Pārmantoti audzēji

Mūsdienās zināms, ka apmēram 20% no visiem ļaundabīgajiem audzējiem ir pārmantoti. Tas nozīmē, ka audzēja attīstību nosaka noteikti gēnu defekti jeb mutācijas, kas tiek pārmantoti no paaudzes paaudzē. Katram pārmantoto audzēju veidam ir savi raksturīgie gēnu defekti, tomēr kopumā gēnu izmaiņu gadījumā risks dzīves laikā saslimt ar ļaundabīgu audzēju ir no divām līdz 20 reizēm augstāks nekā vidēji populācijā. Klīniski nozīmīgākie un biežākie pārmantotā vēža sindromi ir pārmantotais krūts-olnīcu vēzis un pārmantotais kolorektālais vēzis. Tomēr gandrīz jebkuras lokalizācijas audzējiem novēro saistību ar pārmantotību. Tā, piemēram, pārmantotu priekšdziedzera vēzi konstatē aptuveni 10% gadījumu, pārmantota melanoma sastopama 5-10% gadījumu, pārmantots kuņģa vēzis – 1% gadījumu. [1;2]

Pārliecība par to, ka daļa ļaundabīgo audzēju tiek pārmantoti no paaudzes uz paaudzi, cilvēkiem ir bijusi jau diezgan sen. Viena no pazīstamākajām vēstures liecībām ir amerikāņu ģimenes ārsta un patologa A. Vartina (A. Warthin) ziņojums 19. gadsimta beigās par ģimeni, kurā liela daļa ģimenes locekļu, būdami gados jauni, saslima un nomira no kāda ļaundabīga audzēja. Ārsts pavaicājis savai šuvējai, kāds ir iemesls viņas pastāvīgajai depresijai. Kundze paskaidrojusi, ka ir ļoti noraizējusies, jo daudzi viņas ģimenes locekļi spēka gados saslimst un mirst no kāda ļaundabīga audzēja un viņu noteikti piemeklēšot tāds pats liktenis. Diemžēl teiktais piepildījās - viņa nomira apmēram 35 gadu vecumā no dzemdes vēža. Tas mudināja ārstu rūpīgi izpētīt ģimenes ciltskoku, un viņš secināja, ka šajā ģimenē vēzis pārmantojas no paaudzes uz paaudzi. [3;4]Audzēju klasifikācija

Tomēr tikai 20. gadsimta sešdesmitajos gados jautājums par pārmantotiem audzējiem kļuva aktuāls praktizējošiem ār­stiem. Tika izstrādāti kritēriji, kas raksturīgi pacientiem un ģimenēm ar pārmantotiem ļaundabīgiem audzējiem, un tika uzsākta šo pacientu un ģimeņu konsultēšana, veselajiem ģimenes locekļiem piedāvājot regulāri veikt profilaktiskus izmeklējumus, lai ļaundabīgo audzēju konstatētu agrīnā stadijā, kad ārstēšanas rezultāti ir labi.

Būtisks pavērsiens pārmantoto audzēju jomā bija vērojams deviņdesmito gadu sākumā. Pateicoties straujai ģenētikas attīstībai, tika atklāti vairāki gēnu defekti jeb mutācijas, kuras pārmantojas no paaudzes uz paaudzi un nosaka pārmantotu krūts, olnīcu, resnās zarnas un citu ļaundabīgu audzēju attīstību. Tas ļāva ārstiem precīzāk uzzināt pārmantoto audzēju pazīmes un īpatnības un tādējādi efektīvāk palīdzēt pacientiem ar pārmantotiem audzējiem. Līdz ar to pārmantoto audzēju atklāšana un profilaktisko pasākumu veikšana riska grupā esošajām personām tiek uzskatīta par vienu no ļoti perspektīviem onkoloģisko slimību izplatības ierobežošanas un ārstēšanas virzieniem.

Problēmas aktualitāte

Ik gadu Latvijā tiek konstatēti vairāk nekā 9 000 jaunu ļaundabīgo audzēju gadījumu. Agrīni atklāta un ārstēta vēža gadījumā iespējas nodzīvot piecus un vairāk gadus ir vismaz 75% pacientu. Tomēr liela daļa audzēju Latvijā tiek diagnosticēti III un IV stadijā, kad ārstēšanas rezultāti vairs nav apmierinoši. Kā piemēru var minēt krūts vēzi, kas ir visbiežāk sastopamais ļaundabīgais audzējs sievietēm. Pēc pasaules datiem, katru gadu ar krūts vēzi saslimst vairāk nekā 1 151 300 un nomirst 410 700 sievietes. Saskaņā ar Latvijas vēža slimnieku reģistra datiem 2005. gadā tika konstatēts 981 jauns krūts vēža gadījums. Tikai 65,5% no visiem krūts vēžiem tiek atklāti pirmajā vai otrajā stadijā. Atlikušie 34,5% tiek diagnosticēti jau trešajā un ceturtajā stadijā, kad ārstēšana ir komplicētāka un efektivitāte - zemāka. Piecu gadu dzīvildze pacientiem ar krūts vēzi, pēc Latvijas vēža reģistra datiem 2004. gadā, I stadijai bija 94%, II stadijai - 78,9%, III - 45,4%, IV - 6,1%. Kopējā piecu gadu dzīvildze visu stadiju pacientiem bija 63,2%. Neskatoties uz straujo medicīnas attīstību pēdējās desmitgadēs, tuvākajos gados, izmantojot pašreizējās onkoloģiskās ārstēšanas pamatmetodes - ķirurģiju, ķīmijterapiju un staru terapiju -, nav paredzama būtiska ļaundabīgo audzēju ārstēšanas rezultātu uzlabošanās. [5;6]

Viens no risinājumiem, kā uzlabot onkoloģiskās palīdzības rezultātus, ir apzināt personas ar paaugstinātu risku. Viena no šādām riska grupām ir ģimenes, kurās audzēji ir pārmantoti, novērojami vairākiem ģimenes locekļiem (1. tabula). Varbūtība, ka bērni pārmantos slimību no saviem vecākiem, ir 50%. Pārmantoto audzēju diagnostikā ļoti svarīga loma ir rūpīgai ģimenes onkoloģiskās anamnēzes iegūšanai. Personas ģimenes onkoloģiskās anamnēzes protokols, kas satur datus par personas pirmās un otrās pakāpes radinieku onkoloģisko anamnēzi,  jau vairākus gadus tiek sekmīgi izmantots Latvijā, lai identificētu ģimenes ar paaugstinātu risku.Biežākie pārmantotie audzēji

Pārmantots krūts-olnīcu vēzis

Vissekmīgāk pasaulē ir attīstījusies pārmantotā krūts-olnīcu vēža molekulārā diagnostika. Pārmantotam krūts-olnīcu vēzim mutācijas tiek atklātas BRCA1 un BRCA2 gēnos. Mutācijas pārmantojas autosomāli dominantā ceļā, un šajos divos gēnos tiek atklātas 20-30% gadījumu. Pārējos gadījumos slimību izraisošie gēni vēl nav atklāti. Pārmantotais krūts-olnīcu vēzis sastāda aptuveni 15% no visiem krūts un olnīcu vēža gadījumiem.

Klīniski diagnostiskie kritēriji (pozitīva ģimenes onkoloģiskā anamnēze)

Sindroma diagnoze ir apstiprināta, ja ģimenes ciltskoks atbilst sekojošiem kritērijiem (2. attēls):Pārmantotā krūts vēža  ciltskoka piemērs

  • vismaz trīs krūts vai olnīcu audzēji vienā ģimenē jebkurā vecumā;
  • viena no pacientēm ir pirmās pakāpes asinsradiniece pārējām divām vai otrās pakāpes asinsradiniece pa vīrieša līniju.

Aizdomas par sindromu rodas, ja ģimenes ciltskoks atbilst vismaz vienam no sekojošiem kritērijiem:

  • divi krūts vai divi olnīcu vēža gadījumi pirmās pakāpes asinsradiniecēm (vai otrās pakāpes asinsradiniecēm pa vīrieša līniju);
  • viens krūts vēža gadījums līdz 50 gadu vecumam un viens olnīcas vēzis diagnosticēts jebkurā vecumā pirmās pakāpes asinsradiniecēm (vai otrās pakāpes asinsradiniecēm pa vīrieša līniju);
  • krūts un olnīcu vēzis vienam indivīdam jebkurā vecumā;
  • krūts vēzis diagnosticēts līdz 40 gadu vecumam;
  • medulārs vai atipisks medulārs krūts vēzis;
  • krūts vēzis vīrietim;
  • bilaterāls krūts vēzis (viens no audzējiem diagnosticēts līdz 50 gadu vecumam).

Pārmantots krūts-olnīcu vēzis parasti attīstās gados jauniem cilvēkiem, paaugstināts ir abpusēja krūts vēža risks. [1;2;7]

Augstākminētās gēnu mutācijas ievērojami paaugstina risku dzīves laikā saslimt ne tikai ar krūts-olnīcu vēzi, bet nedaudz paaugstina arī risku saslimt ar citu lokalizāciju audzējiem, piemēram, priekšdziedzera, kolorektālo u. c. BRCA1 mutāciju nēsātājām risks dzīves laikā saslimt ar krūts vēzi ir 45-85% un risks saslimt ar olnīcu vēzi - 15-45%. [7;8] Tādējādi pārmantotā krūts-olnīcu vēža ģimenēs ir paaugstināts onkoloģiskais risks, un ir ļoti būtiska šo ģimeņu apzināšana un profilaktisko pasākumu veikšana gan slimajiem, gan veselajiem ģimenes locekļiem.

Profilaktiskie pasākumi

Sievietēm ar paaugstinātu pārmantotā krūts-olnīcu vēža risku tiek rekomendēts nelietot orālās kontracepcijas līdzekļus un hormonus aizvietojošo terapiju (HAT). Tiek ieteikts turpināt krūts barošanu pēc iespējas ilgāk. Jāveic regulāra krūšu pašizmeklēšana, kā arī krūšu izmeklēšana pie speciālista reizi gadā. Šobrīd modernākais un diagnostiski precīzākais izmeklējums ir kodolmagnētiskā rezonanse (MRI) krūtīm no 25 gadu vecuma. Šī izmeklējuma sensitivitāte ir daudzreiz lielāka nekā mamogrāfijai, kura jāveic ik gadu no 35 gadu vecuma, kā arī krūšu ultrasonoskopijai, kuru veic reizi gadā no 25 gadu vecuma. MRI sensitivitāte sasniedz 90%, bet krūšu ultrasonoskopijai un mamogrāfijai agrīno vēža formu diagnostikā tā ir aptuveni 20%. [9] Kombinējot MRI ar kontrastvielu un mamogrāfiju reizi gadā, iespējams atklāt visvairāk vēža gadījumu. Nedrīkst aizmirst regulāras ginekologa apskates vismaz reizi gadā, kā arī obligātu transvaginālu ultrasonoskopiju reizi gadā, sākot no 35 gadu vecuma. [2]

Papildu rekomendācijas ir nepieciešamas, ja apstiprināta BRCA1 gēna mutācija vai ir ļoti spilgta ģimenes onkoloģiskā anamnēze. Šādā gadījumā sievietei no 35 gadu vecuma tiek rekomendēts apsvērt profilaktisku adneksektomiju ievērojami paaugstināta olnīcu audzēja attīstības riska dēļ, kā arī lai samazinātu krūts audzēja attīstības risku par 50%. [10;11] No 25 gadu vecuma tiek rekomendēts apsvērt arī profilaktisku abpusēju subkutānu mastektomiju ar rekonstrukciju. Izvēloties augstākminētās starptautiskos multicentru pētījumos pierādītās pārmantotā krūts un olnīcu vēža profilakses metodes, paaugstināta riska personām var novērst ļaundabīgo audzēju attīstību vai būtiski uzlabot to ārstēšanas rezultātus. [2;12]

Pārmantots kolorektālais vēzis

Otrs biežāk sastopamais pārmatoto audzēju veids. Biežākie pārmantotā kolorektālā vēža sindromi ir hereditārais nepolipo­zais kolorektālais vēzis, ģimenes kolorektālais vēzis, ģimenes adenomatozā polipoze un ar MYH gēnu saistītā polipoze.

Hereditārais nepolipozais kolorektālais vēzis (HNPCC)

HNPCC attīstība ir saistīta ar mutācijām DNS labotājgēnos (MLH1, MSH2, MSH6, reti PMS1, PMS2), ko atklāj 30-50% gadījumu, kas atbilst HNPCC diagnostiskajiem kritērijiem. 1-3% no visiem kolorektālā vēža gadījumiem ir saistīti ar mutācijām minētajos gēnos. HNPCC diagnozes apstiprināšanai veic MLH1, MSH2 un MSH6 gēnu mutāciju noteikšanu venozo asiņu paraugā.

Klīniski diagnostiskie kritēriji (pozitīva ģimenes onkoloģiskā anamnēze)

Sindroma diagnoze ir apstiprināta, ja ģimenes ciltskoks atbilst visiem minētajiem kritērijiem, ko sauc par Amsterdamas II kritērijiem (3. attēls):

Pārmantotā kolorektālā vēža ciltskoka piemērs

  • vismaz trīs asinsradiniekiem ar HNPCC sindromu saistīts vēzis (kolorektāls, endometrija, tievo zarnu, nieru bļodiņas, uretras); vismaz vienam ir jābūt pirmās pakāpes radiniekam pārējiem diviem;
  • vēzis vismaz divās sekojošās paaudzēs;
  • vismaz viens vēža gadījums diagnosticēts pirms 50 gadu vecuma;
  • jāizslēdz ģimenes adenomatozā polipoze (FAP);
  • vēža diagnozei jābūt histoloģiski apstiprinātai.

Aizdomas par sindromu rodas, ja:

  • vismaz diviem pirmās pakāpes radiniekiem ir ar HNPCC sindromu saistīts vēzis (kolorektāls, endometrija, tievo zarnu, nieru bļodiņas, uretras);
  • vismaz vienā gadījumā vēzis diagnosticēts pirms 50 gadu vecuma.

Kā klīnisku īpatnību var pieminēt to, ka vēzis attīstās gados jauniem cilvēkiem (vidējais vecums diagnozes brīdī 45 gadi). Gēnu mutāciju nesējam risks dzīves laikā saslimt ar kolorektālo vēzi ir 60-90%, bet ar endometrija vēzi - 30-40%. Tomēr pacientiem, kuriem ir attīstījies pārmantots kolorektālais vēzis, ir labāka prognoze nekā pacientiem ar sporādiskiem audzējiem.

Profilaktiskie pasākumi

 Visiem radiniekiem ar paaugstinātu risku būtu jāveic fibrokolonoskopija reizi gadā vai divos gados no 25 gadu vecuma. Sievietēm ar paaugstinātu risku no 30-35 gadu vecuma jāveic ginekologa apskate, transvagināla ultrasonoskopija un onkomarķiera CA-125 noteikšana reizi gadā. Regulāra profilaktiska kolonoskopija riska grupas indivīdiem vairāk nekā uz pusi samazina kolorektālā vēža attīstības risku un samazina kopējo mirstību par 65% (4. attēls). [13-15]Pārmantotā kolorektālā vēža profilakse

Ģimenes adenomatozā polipoze (FAP)

FAP sindroms ir saistīts ar mutācijām APC gēnā, ko atklāj 70% gadījumu. Ģimenes adenomatozā polipoze sastāda 0,1% no visiem kolorektālajiem vēžiem. Aizdomu gadījumā, sākot no 10-12 gadu vecuma, ir iespējama APC gēna mutāciju noteikšana venozo asiņu paraugā. Kā diagnostiskais kritērijs kalpo izteikta polipoze - vairāk nekā simts adenomatozi polipi resnajā un taisnajā zarnā. Polipi parasti attīstās 10-30 gadu vecumā. Ja netiek veikta profilaktiska operācija, tad līdz 45 gadu vecumam, malignizējoties kādam no polipiem, ir prognozējama 100% kolorektālā vēža attīstība. Slimībai var būt izpausmes arī ārpus resnās zarnas: polipi kuņģī un divpa­dsmitpirkstu zarnā, osteomas, tīklenes pigmentācija, epidermoīdas cistas, desmoīdi audzēji.

Profilaktiskie pasākumi

Apstiprināta FAP sindroma diagnozes gadījumā tiek rekomendēta profilaktiska proktokolektomija ar ileoanālu anastomozi vai ileostomu 15-25 gadu vecumā atkarībā no polipu skaita, izmēriem un displāzijas pakāpes. Indivīdiem, kuri pieskaitāmi paaugstināta riska grupai, no 10-12 gadu vecuma jāveic fibrokolonoskopija reizi divos gados.

Ģimenes kolorektālais vēzis (FCC)

Šī tipa pārmantotajam vēzim predisponējošie gēnu defekti pašreiz nav zināmi, turklāt tas sastāda 10-15% no visiem kolorektālajiem vēžiem. Diagnostiskais kritērijs - kolorektālais vēzis vismaz diviem pirmās vai otrās pakāpes asinsradiniekiem, kas neatbilst HNPCC un FAP sindroma kritērijiem. Kolorektālā vēža riska noteikšana asinsradiniekiem atkarībā no ģimenes onkoloģiskās anamnēzes parādīta 2. tabulā. Profilaktiskie pasākumi ietver fibrokolonoskopiju reizi piecos gados, sākot no 45-50 gadu vecuma, vai piecus gadus pirms jaunākā kolorektālā vēža gadījuma ģimenē.Kolorektālā vēža riska noteikšana asinsradiniekiem  atkarībā no ģimenes onkoloģiskās anamnēzes

Ar MYH gēnu saistītā polipoze (MAP)

MAP sindroms sastāda 100) polipi resnajā un taisnajā zarnā. Šī tipa kolorektālais vēzis galvenokārt attīstās pēc 35 gadu vecuma. Profilakses nolūkos visiem paaugstināta riska grupas indivīdiem jāveic fibrokolonoskopija reizi divos gados, sākot no 25-30 gadu vecuma.

RSU Pārmantotā vēža institūta līdzšinējie pētījumi Latvijas populācijā

Pārmatotā krūts-olnīcu vēža pētījums

Pētījumā laikā tika ievāktas 808 ģimenes onkoloģiskās anamnēzes, kā arī 748 asins paraugi pacientēm, kuras ir slimojušas ar krūts vai olnīcu vēzi. Izanalizējot anamnēzes, aizdomas par pārmantotu krūts-olnīcu vēzi ģimenē tika konstatētas 170 (21%) gadījumos, bet 23 (3%) gadījumos pārmantots krūts-olnīcu vēzis ģimenē tika klīniski pierādīts. BRCA1 gēna mutācijas tika atklātas 27 (5%) gadījumos (5. attēls).Krūts vēža klīniskās īpatnības (n=808)

RSU Pārmatotā vēža institūtā ar Multiplex PCR metodi līdz šim ir veikti vairāk nekā 1 400 DNS izmeklējumi uz Austrumeiropā un Latvijā trijām biežāk sastopamajām BRCA1 gēna mutācijām (ex20 (5382insC), ex5 (300T/G), ex11.17 (4153delA)). [16]

Ir atklātas 70 personas ar BRCA1 mutācijām. Molekulārie izmeklējumi tiek veikti gan ar vēzi saslimušām, gan veselām paaugstināta riska grupas sievietēm. Visas personas ar BRCA1 gēnu mutāciju tiek uzaicinātas uz P. Stradiņa KUS Pārmantotā vēža konsultatīvo kabinetu, kur saņem rakstiskas profilaktiskas rekomendācijas. Vairākas BRCA1 gēnu mutāciju nēsātājas ir veikušas profilaktiskas olvadu un olnīcu izņemšanas operācijas. Līdzšinējie rezultāti liecina, ka apmēram vienai piektdaļai no BRCA1 mutāciju nēsātājiem ir negatīva ģimenes onkoloģiskā anamnēze. Tas norāda, ka molekulāro izmeklējumu būtu nepieciešams piedāvāt jebkurai sievietei, kurai ģimenē ir vismaz viens krūts vai olnīcu vēža gadījums.

Kolorektālā vēža pētījums

Tika analizēti 702 secīgi hospitalizēti kolorektālā vēža gadījumi. Asiņu paraugi tika ievākti tiem pacientiem, kuriem bija aizdomas par pārmantotu kolorektālu vēzi. Klīniski aizdomas par pārmantotu kolorektālu vēzi konstatēja 3,6% (25/702) gadījumu, bet mutācijas MLH1 un MSH2 gēnos tika konstatēts 1% (7/702) gadījumu. Definitīvo kritēriju nozīme pārmantotā kolorektālā vēža diagnostikā Latvijā ir ļoti ierobežota, jo ģimenes, kas atbilst šiem kritērijiem, ir reti sastopamas.

Pārmantotā vēža skrīnings Valkas rajonā

Veicot pārmantotā vēža populācijas skrīningu Valkas rajonā, līdz šim iegūti 16 610 ģimeņu onkoloģiskās anamnēzes dati, no kuriem aizdomas par pārmantotu krūts-olnīcu vēzi bija 198 (1,2%) gadījumos, bet klīniski pierādīts krūts-olnīcu vēzis 12 (0,1%) gadījumos. Aizdomas par pārmantotu kolorektālu vēzi tika konstatētas 34 (0,2%) gadījumos, bet klīniski pierādīts - 21 gadījumā (0,13%). Ņemot vērā 16 610 ģimenes onkoloģisko anamnēžu datus kopumā, aizdomas par pārmantotu vēzi konstatētas 678 (4,0%) gadījumos, bet pierādīts klīniski pārmantots vēzis bija 33 (0,2%) gadījumos. BRCA1 mutācijas tika konstatētas 2,7% no visiem (334) izmeklētajiem gadījumiem.

Klīniskais gadījums

Kā piemēru veiksmīgai pārmantotā vēža diagnosticēšanai ģimenē varam minēt klīnisko gadījumu.

Vesela sieviete 40 gadu vecumā, kurai ģimenē trīs paaudzēs bijuši pieci saslimšanas gadījumi ar krūts un olnīcu vēzi, griezās pēc palīdzības Pārmantotā vēža konsultatīvajā kabinetā. Konsultācijas laikā, ievācot ģimenes onkoloģisko anamnēzi, tika noteikta klīniskā diagnoze: pārmantots krūts un olnīcu vēzis ģimenē. Ņemot vērā ģimenes onkoloģisko anamnēzi, pacientei piedāvāts nodot asins paraugus tālākai molekulārai izpētei uz BRCA1 gēnu mutāciju. Pēc analīžu veikšanas sievietei tika konstatēta BRCA1 gēna mutācija, līdz ar to risks turpmākās dzīves laikā saslimt ar krūts un olnīcu vēzi ir ļoti augsts. Pēc saņemtās konsultācijas un molekulāro izmeklējumu veikšanas pacientei tika rekomendēts veikt profilaktisku adneksektomiju, lai praktiski izslēgtu olnīcu vēža un samazinātu krūts vēža attīstības risku uz pusi. Sievietei tika rekomendēts veikt mamogrāfiju, krūšu ultrasonoskopiju un MRI reizi gadā. Kopš profilaktiskās operācijas ir pagājuši jau trīs gadi, sieviete ir vesela, regulāri veic rekomendētos profilaktiskos pasākums.

 Secinājumi un rekomendācijas

Pārmantota krūts un olnīcu vēža gadījumā, kā arī pārmantota resnās un taisnās zarnas vēža gadījumā ir iespējama pašreiz zināmo audzēju ierosinošo gēnu defektu noteikšana. Nodrošināt pārmantotā audzēja riska grupu identifikāciju ir perspektīvs vēža agrīnas diagnostikas un novēršanas virziens, kas ir klīniski vienkārši veicams un ekonomiski efektīvs. Veicinot profilaksi pārmantotā vēža riska grupās, ir iespējama agrīna diagnostika un līdz ar to arī pacientu dzīvildzes pagarināšana un dzīves kvalitātes uzlabošana.

Personām, kurām ģimenē ir aizdomas par pārmantotu onkoloģisku patoloģiju, indicēta speciālista konsultācija Pārmantotā vēža konsultatīvajā kabinetā (P. Stradiņa KUS, tālrunis 7069974). Personām ar ģimenes ārsta nosūtījumu vai medicīniski pamatotu kritēriju gadījumā izmeklējumi un konsultācija ir pieejami bez maksas (pārējiem maksa par konsultāciju 10 lati).

Literatūra

  1. Jacobi C. E. et al. Prevalence of family histories of breast cancer in the general population and the incidence of related seeking of health care//Journal of Medical Genetics 2003; 40: e83.
  2. Erfelijke tumoren. Richtlijnen voor ­diagnostiek en preventie. Stichting opsporing erfelijke tumoren& vereniging klinische genetica nederland werkgroep klinische oncogenetica, 2001: 7-13
  3. Warthin A. Heredity with reference to carcinoma as shown by the study of the cases examined in the pathological laboratory of the University of Michigan, 1895-1913. Arch Intern Med, 1913(12): 546-555.
  4. Warthin A. The further study of a cancer family//J Cancer Res, 1925(9): 279-286.
  5. Latvijas vēža pacientu reģistra dati.
  6. International Agency for Research on Cancer. Globocan.
  7. Ford D. et al. Genetic heterogenity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families//Am J Hum Genet 1998; 62: 676-689.
  8. Antoniou A. et al. Avarage risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies//Am J Hum Genet. 2003; 72(5): 1117-30.
  9. Kriege M. et al. Factors affecting sensitivity and specificity of screening mammography and MRI in women with an inherited risk for breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2006 Nov; 100(1): 109-19. Epub 2006 Jun 22. PMID: 16791481 [PubMed - in process]
  10. Leach M. O. et al Screening with MRI and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS)//Lancet, 2005 May 21-27; 365(9473):1769-78.
  11. Eisen A. et al. Breast cancer risk following bilateral oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an international case-control study// J Clin Oncol, 2005 Oct 20;23(30):7491-6.
  12. Levine D. A. Gemignani M. L. Prophylactic Surgery in Hereditary Breast/Ovarian cancer syndrome//Oncology 2003;17 (7): 932-952.
  13. Jarvinen H. J., Mecklin J. P., Sistonen P. Screening reduces colorectal cancer rate in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer//Gastroenterology, 1995. 108(5): 1405-11.
  14. Jarvinen H. J. et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in famielies with hereditary nonpolyposis colorectal cancer//Gastroenerology, 2000. 118(5): 829-34.
  15. Rebbeck T. R. J Clin Oncol. 2005 Nov 1; 23(31): 7804-10.
  16. Csokay B., Tihomirova L., Stengrevics A., Sinicka O., Olah E. Strong founder effects in BRCA1 mutation carrier breast cancer patients from Latvia. Mutation in brief no 258, Hum Mutat 1999, 14 (1): 92.
  17. McPherson K. et al. Breast cancer - epidemiology, risk factors, and genetics//BMJ, 2000; 321: 624-628.
  18. Watson P. et al. Colorectal carcinoma survival among hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma family members//Cancer, 1998; 83(2): 259-66.

 

Uz augšu ↑