H1-antihistamīnu ietekme uz histamīna izraisīto papulas un eritēmas reakciju un asins perfūzijas pieaugumu ād. Lāzerdoplerogrāfijas metode

Pacientiem ar alerģijas simptomiem klīniskajā praksē bieži nepieciešams izvēlēties kādu no antihistamīnu grupas medikamentiem. Bet visi antihistamīni nedarobjas vienādi. Katram pacientam raksturīgās īpatnības nosaka individuālu reakciju un dažādu H1 antihistamīnu efektivitāti, ārstējot alerģijas simptomus. Klīniskie pētījumi liecina, ka nozīme ir ne tikai pacientu individuālām atšķirībām, bet arī pašu histamīna efektu bloķējošo vielu spējai piesaistītities histamīna receptoriem.

Problēmas pārskats

Histamīna metabolisms un funkcijas

1911. gadā atklātais histamīns, mazmolekulāra bioloģiski aktīva viela, sintezējas no L-histidīna ar histidīna dekarboksilāzes palīdzību.

Histamīna galvenais avots organismā ir augstas afinitātes IgE receptoru (FceRI) pozitīvās šūnas, t. i., tuklās šūnas un bazofilie leikocīti.

Histamīna iedarbība organismā notiek ar četru tipu histamīna receptoru palīdzību. Alerģiskas reakcijas gadījumā lielākā daļa histamīna fizioloģisko efektu realizējas ar H1 receptoru starpniecību. Apsārtuma jeb eritēmas veidošanās uz ādas saistīta ne tikai ar histamīna ietekmi uz H1, bet arī uz H2­ receptoriem, kas lielā daudzumā atrodami asinsvadu gludajos muskuļos. [1] Arī ādas niezes patoģenēzē līdztekus H1 receptoriem iesaistīti H3 receptori, kuri pārsvarā atrodami tikai histamīnerģiskos neironos. [2]

H1 antihistamīnu darbības mehānisms

Pirmā substance ar antihistamīnu aktivitāti tika atklāta 1937. gadā. Laikā no 1942. līdz 1981. gadam vairāk nekā 40 savienojumu - tā saukto pirmās paaudzes antihistamīnu - tika izmantots alerģiju ārstēšanai. Pēdējo gadu pētījumu rezultāti par antihistamīnu darbības mehānismiem liecina, ka tie ir netiešas darbības H1 receptoru agonisti, kas piesaistās pie receptora neaktīvās formas un veicina receptora aktīvās formas pastiprinātu disociāciju neaktīvā. Vēlāk atklātajiem otrās paaudzes antihistamīniem bez H1 receptoru agonistu īpašībām piemīt arī citas aktivitātes, kas dod savu ieguldījumu antialerģiskā efekta veidošanā.

H1 antihistamīnu pretalerģiskā darbība balstās uz Ca2+ jonu kanālu bloķēšanu un mediatoru izdalīšanās kavēšanu no tuklajām šūnām un bazofilajiem leikocītiem.

Ārstēšana ar H1 antihistamīniem nomāc ātro alerģisko reakciju konjunktīvā, deguna gļotādā, bronhos un ādā, samazinot iekaisumu un plazmas eksudāciju. Pretiekaisuma efektu un ietekmi uz vēlīno alerģisko reakciju nosaka intracelulāro un vaskulāro adhēzijas molekulu (ICAM-1, VCAM-1) ekspresijas un eozinofilo leikocītu hemotakses samazināšanās, pazeminot transkripcijas faktora NF-kB aktivitāti un iekaisuma olbaltumu sintēzi.

H1 antihistamīnu klasifikācija un efektivitāte

H1 antihistamīnus iedala pēc ķīmiskās klases, bet praktiskāks ir sadalījums pēc piederības pirmajai vai otrajai paaudzei atkarībā no sedatīvā efekta.

Pirmās paaudzes H1 antihistamīniem augstās lipofilitātes dēļ raksturīga spēja bloķēt histamīna darbību centrālajā nervu sistēmā un izraisīt izteiktu sedatīvu efektu. Otrās paaudzes H1 antihistamīni ir salīdzinoši lipofobi un hematoencefalisko barjeru šķērso vāji. P-glikoproteīnu sūkņi atpazīst otrās paaudzes antihistamīnu molekulas un nepieļauj to iekļūšanu centrālajā nervu sistēmā.

Lai gan pirmās paaudzes antihistamīni klīniskā praksē plaši tiek lietoti jau daudzus desmitus gadu, paradoksāla ir situācija, ka tie nav pietiekami labi izpētīti, jo ar šiem medikamentiem veiktie pētījumi neatbilst pašlaik pieņemtajiem standartiem. Turpretī otrās paaudzes antihistamīnu efektivitāte alerģiska rinīta un hroniskas nātrenes ārstēšanā ir labi pierādīta ar nejaušinātiem, dubultakliem, placebo kontrolētiem pētījumiem.

H1 antihistamīnu darbības efektivitāti parasti novērtē, nosakot spēju nomākt histamīna vai alergēnu izraisītās papulas un eritēmas reakciju. [3;4] Kopš astoņdesmito gadu beigām, ņemot vērā histamīna spēju izteikti palielināt asins perfūziju ādā, dažādu medikamentu ietekmes novērtēšanai uz papulas un eritēmas reakciju, tiek izmantota ādas asins perfūzijas mērīšana ar lāzerdoplerogrāfijas palīdzību. [5;6]

Lāzerdoplerogrāfijas princips

Lāzerdoplerogrāfijas metodes pamatā ir monohromatiskas gaismas frekvences pārmaiņas, atstarojoties no kustībā esošām daļiņām (asins ķermenīšiem). Saskaņā ar Doplera principu, jo lielāks asins ķermenīšu skaits un kustības ātrums, jo lielāka ir frekvences pārmaiņa (1. attēls). Atstarotā gaisma aparāta fotodetektorā tiek uztverta un pārvērsta atbilstošā elektriskā signālā. Rezultātā tiek iegūti vairāki parametri, kas atspoguļo gan kustībā esošo šūnu daudzumu, gan vidējo šūnu kustības ātrumu. Šo divu parametru reizinājums atspoguļo audu perfūzijas intensitāti. Audu perfūziju izsaka nosacītās perfūzijas vienībās - PU.Lāzera Doplera darbības princips

Lāzerdoplerogrāfiju var izmantot dažādu zāļu līdzekļu, tajā skaitā H1 antihistamīnu, salīdzinošās efektivitātes novērtēšanai. [7-10]

Mērķi

Jau iepriekš pieminētais atbilstoša dizaina pētījumu trūkums ar pirmās paaudzes H1 antihistamīniem pilnībā attiecināms arī uz kvifenadīnu. Izveidojusies paradoksāla situācija, kad klīniskā praksē plaši pielietotam medikamentam nav veikti dubultakli, placebo kontrolēti pētījumi, kas pierādītu tā efektivitāti un drošību.

Tādējādi mūsu pētījuma uzdevums bija salīdzināt 50 mg kvifenadīna, 50 mg sekvifenadīna, 5 mg levocetirizīna, 5 mg desloratadīna, 1 mg klemastīna un placebo ietekmi uz papulas un eritēmas reakciju un perfūzijas pārmaiņām pēc ādas dūriena testa ar histamīnu. Tika salīdzināta arī antihistamīnu sedatīvā iedarbība.

Metodes

Tika veikts prospektīvs dubultakls, placebo kontrolēts, nejaušināts, krustota dizaina, līdzsvarots pētījums. Pētījumā tika iekļauti 30 veseli brīvprātīgie vecumā no 18 līdz 60 gadiem, 17 sievietes un 13 vīrieši.

Pētījuma dalībniekiem divas stundas pēc placebo vai aktīvās substances iedzeršanas divas minūtes uz apakšdelma palmārās virsmas tika reģistrēti sākotnējie ādas asins perfūzijas rādītāji. Pēc tam tika veikts ādas dūriena tests ar standartizētu 10 mg/ml histamīna HCl šķīdumu (Stallergens, Francija).

Pēc dūriena testa izdarīšanas asins plūsmas pārmaiņas ar lāzera doplerogrāfiju tika pierakstītas 15 minūtes ilgi, novietojot plūsmas detektoru 5 mm attālumā no dūriena testa centra. Mērījumiem tika izmantots Periflux System 4000 lāzera doplerogrāfs (Perimed A. B., Zviedrija).

Pētījuma laikā pacientiem tika aizliegta ci­tu H1 antihistamīnu, sedatīvu un citu vazoaktīvu medikamentu lietošana, kas varētu ietekmēt ādas asins perfūzijas mērījumu rezultātus.

 Papulas laukuma noteikšana

Pēc 15 minūtēm pārtraucot doplerogrāfijas pierakstu, tika novērtēta ādas reakcija, nosakot papulas un eritēmas izmērus milimetros, kā arī aprēķinot papulas laukumu kvadrātmilimetros.

Vienam pētījuma dalībniekam nejaušinātā kārtībā tika izsniegti visi pētījuma medikamenti vai placebo. Minimālais intervāls starp atkārtotiem mērījumiem, lai nodrošinātu medikamenta pilnīgu izdalīšanos no organisma, bija divas nedēļas.

Sedācijas novērtēšana

Katras vizītes laikā 2,5-3 stundas pēc pētījuma medikamenta iedzeršanas tika veikti sedatīvā efekta novērtēšanas testi.

H1 antihistamīnu sedatīvais efekts tika novērtēts, izmantojot testus no dažādām psihomotorās aktivitātes testēšanas grupām, iekļaujot katrā vienu vai divus biežāk lietotos testus, kas izmantoti pētījumos ar antihistamīniem:

  • sensori motorās koordinācijas ātruma novērtēšana - tiešās un izvēles reakcijas laika noteikšanas testi;
  • sensoro iemaņu novērtēšana - uzmanības koncentrēšanas tests;
  • subjektīvā sedācijas novērtēšana - miegainības vizuālās analoģijas skala (VAS) un Stenfordas miegainības skala;
  • informācijas apstrādes ātruma novērtēšana CNS - ciparu simbolu aizstāšanas (kodēšanas) uzdevums.

Statistiskā apstrāde

Datu statistiskā apstrāde veikta, izmantojot datorprogrammu Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., ASV).

Rezultāti

Galvenie rezultāti apkopoti tabulā.

Rezultāti

Ārstēšana ar visiem H1 antihistamīniem nodrošināja būtisku papulas laukuma samazināšanos, salīdzinot ar placebo. Levocetirizīns nodrošināja ticami izteiktāku papulas laukuma samazināšanos, salīdzinot ar pārējiem antihistamīniem (2. attēls). Kvifenadīna ietekme uz papulas laukumu būtiski neatšķīrās no desloratadīna, klemastīna un sekvifenadīna.Papulas laukums (mm2) pēc dūriena testa ar histamīnu

Statistiskā analīze liecina par būtisku pētījuma subjektu ietekmi uz ādas perfūzijas pārmaiņām. Statistiski ticamu asins perfūzijas procentuālā pieauguma un laukuma zem līknes (AUCmax) samazināšanos pret placebo un citiem H1 antihistamīniem novēroja, ārstējot ar levocetirizīnu (3. un 4. attēls 40. lpp.). Desloratadīns nodrošināja būtiski zemāku asins perfūzijas procentuālo palielināšanos, salīdzinot ar placebo (3. attēls).Perfūzijas pārmaiņas procentos pēc ādas dūriena testa ar histamīnu

Veicot sākotnējo datu analīzi, būtiskas atšķirības attiecībā uz antihistamīnu sedatīvo efektu izdevās atklāt tikai ar vizuālās analoģijas skalas palīdzību, kur klemastīnam novēroja izteiktāku sedāciju, salīdzinot ar kvifenadīnu un sekvifenadīnu (5. attēls). Sekvifenadīna sedatīvā iedarbība bija zemāka nekā levocetirizīnam. Citos sedācijas testos mēs nenovērojām būtisku atšķirību starp placebo un aktīvo terapiju. Viens brīvprātīgais pēc levocetirizīna lietošanas izteiktas sedācijas dēļ no pētījuma izstājās.Plūsmas AUCmax U*s pārmaiņas pēc ādas dūriena testa ar histamīnu

Diskusija

Pētījuma laikā ārstēšana ar H1 antihistamīniem nodrošināja papulas un eritēmas reakcijas samazināšanos. Ietekme uz asins perfūzijas pārmaiņām histamīna ietekmē nebija tik viennozīmīga.Sedācijas novērtējums pēc VAS (mm), ārstējot ar dažādiem  H1-antihistamīniem un placebo

Histamīns ir viens no galveniem mediatoriem, kas nodrošina vazodilatāciju un asinsvadu caurlaidības palielināšanos alerģiskas reakcijas laikā. Uz paplašināto mikrocirkulācijas asinsvadu un caurlaidības palielināšanās fona papula veidojas, norobežotā apvidū attīstoties lokālai tūskai.

Vispārējās tendences mūsu pētījumā, salīdzinot papulas un eritēmas reakciju ar asins perfūzijas doplerogrāfiju, ir līdzīgas. Antihistamīni izraisa reakcijas intensitātes samazināšanos, tomēr pārliecinošas atšķirības novēro, tikai pielietojot papulas laukuma novērtēšanu. Cēloņi, kapēc ar lāzera doplerogrāfiju neizdodas pierādīt atšķirības medikamentu efektivitātes ziņā, varētu būt sekojošie:

  • liela mērījumu rezultātu ­izkliede, pielietojot perfūzijas mērīšanu ar lāzerdoplerogrāfiju;
  • izteiktas antihistamīnu efektivitātes atšķirības starp dažādiem indivīdiem;
  • asins perfūzijas pārmaiņas nosaka ne tikai ar H1 receptoriem saistītās reakcijas, bet arī histamīna iedarbība uz H2 receptoriem arteriolu sieniņās;
  • citu mediatoru, piemēram, leikotriēnu, prostaglandīnu, bradikinīnu, izdalīšanās histamīna ietekmē;
  • jušanas nervgaļu kairinājums un substances P izdalīšanās un neirogēnā iekaisuma attīstība;
  • asins perfūzijas novērtēšana ar lāzera doplerogrāfiju un papulas un eritēmas reakcija atspoguļo atšķirīgas lokālās reakcijas izpausmes.

Efektivitātes atšķirības galvenokārt var izskaidrot ar izteiktām antihistamīnu efekta atšķirībām starp pētījumā iekļautajiem indivīdiem, kas bieži apstiprinās arī klīniskā praksē, ārstējot alerģiskas reakcijas simptomus.

Salīdzinot desloratadīnu ar levocetirizīnu, desloratadīna salīdzinoši vājāko efektivitāti varētu izskaidrot arī ar vēlāku iedarbības sākumu - divas stundas pēc medikamenta iedzeršanas, salīdzinot ar cetirizīna optisko izomēru, kam terapeitiskā iedarbība attīstās jau stundas laikā. [11]

H1-antihistamīnu spēja tieši bloķēt papulas un eritēmas reakciju, kā arī asins perfūzijas pārmaiņas ādā histamīna dūriena testa laikā nav tieši attiecināmas uz to klīnisko efektivitāti, ārstējot alerģiska rinīta vai hroniskas nātrenes simptomus, jo patoģenēzes mehānismi šo reakciju laikā ir saistīti arī ar citu iekaisuma mediatoru izdalīšanos, vēlīnas iekaisuma reakcijas attīstību un anatomiskās uzbūves īpatnību atšķirībām, piemēram, ādā un deguna gļotādā. Tomēr šāda veida testēšana ļauj iegūt zināmu informāciju par agrīnās alerģiskās reakcijas norisi, kuras dominējošais mediators ir histamīns.

Ticama sedācijas efekta izvērtēšana pētījumos ir apgrūtināta, jo nav standartizēta veida, kā novērtēt tieši sedatīvo efektu. Pašlaik šāda tipa pētījumos biežāk lietotā metode - vispārēja psihomotorās aktivitātes izvērtēšana - nav specifiska sedācijai, tā ir subjektīva un ar vāju korelāciju starp reālo sedāciju un testu rezultātiem. Būtisku atšķirību trūkums visticamāk izskaidrojams ar testēšanas metožu nepilnībām. Nozīmīga varētu būt sedācijas testēšana ilgākā laika periodā, piemēram, divdesmit četru stundu laikā pēc medikamenta lietošanas.

Lai gan, izmantojot lāzera doplerogrāfijas metodi, neizdevās iegūt pārliecinošus datus par sakarībām medikamentu efektivitātes atšķirībās, jāatzīmē, ka lāzera doplerogrāfija ir jutīga un precīza metode asins perfūzijas pārmaiņu novērtēšanai gan ādā, gan gļotādās. Ar lāzera doplerogrāfijas metodi ir iespējams fiksēt histamīna un citu bioloģiski aktīvu vielu, kas piedalās alerģiskās reakcijas patoģenēzē, izsauktās mikrocirkulācijas plūsmas pārmaiņas un tās novērtēt katram pacientam, ņemot vērā arī citas, individuālas alerģiskās reakcijas izpausmes.

Literatūra

  1. Spitaler M. M. et al. Functional analysis of histamine receptor subtypes involved in endotheliummediated relaxation of the human uterine artery//Clin Exp Pharmacol Physiol, 2002; 29: 711-6.
  2. Sugimoto Y. et al. Pruritus-associated response mediated by cutaneous H3 receptors//Clin Exp Allergy, 2004; 34: 456-9.
  3. van Steekelenburg J. et al. Comparison of five new antihistamines (H1-receptor antagonists) in patients with allergic rhinitis using nasal provocation studies and skin tests//Allergy, 2002; 57: 346-50.
  4. Hindmarch I. et al. The acute and subchronic effects of levocetirizine, cetirizine, loratadine, promethazine and placebo on cognitive function, psychomotor performance, and weal and flare//Curr Med Res Opin 2001; 17: 241-55.
  5. Serup J., Staberg B. Quantification of weal reactions with laser Doppler flowmetry. Comparative blood flow measurements of the oedematous centre and the perilesional flare of skin-prick histamine weals//Allergy, 1985; 40(4): 233-237.
  6. Olsson P. et al. Weal-and-flare reactions induced by allergen and histamine: evaluation of blood flow with laser Doppler flowmetry//J Allergy Clin Immunol, 1988; 82(2): 291-296.
  7. Hammarlund A. et al. Blood flow in histamine- and allergen-induced weal and flare responses, effects of an H1-antagonist, a-adrenoreceptor agonist and a topical glucocorticoid//Allergy 1990; 45: 64-70.
  8. Leroy T. et al. Comparison of the effects of cetirizine and ebastine on the skin response to histamine iontophoresis monitored with laser Doppler flowmetry//Dermatology, 1998; 197(2): 146-151.
  9. Rihoux J. P., Van Neste D. J. Quantitative time course study of the skin response to histamine and the effect of H1 blockers. A 3-week crossover double-blind comparative trial of cetirizine and terfenadine//Dermatology, 1989; 179(3): 129-134.
  10. Clough G. F. et al. Comparison of the effects of levocetirizine and loratadine on histamine-induced wheal, flare, and itch in human skin//Allergy, 2001; 56(10): 985-988.
  11. Simons F. E. R. Advances in H1-antihistamines//NEJM, 2004; 351: 2203-17.

 

Uz augšu ↑
Chain

Saistītie raksti

  • H1-antihistamīni: aizmirsta vēsture un jaunākās tendences klīniskajā praksē

    Pirmo substanci ar antihistamīnu aktivitāti atklāja Buvē un Stoubs 1937. gadā. Klīniskajā praksē pirmos H1-antihistamīnus - fenbenzamīnu, pirilamīnu, tripelēnamīnu un difenhidramīnu - ieviesa pagājušā gadsimta 40. gados. Pirmās paaudzes H1-antihistamīni nav pietiekami labi izpētīti pacientiem ar alerģiskām slimībām. Iepriekšējie pētījumi neatbilst mūsdienu standartiem. Toties otrās paaudzes antihistamīnu efektivitāte alerģiska rinīta un hroniskas nātrenes ārstēšanā ir labi pierādīta. Lasīt visu