Gaviles par šūnu negantajām sōmām

HLA molekulas, APF-1, MHC-1, MHC-2, ubikvitīns, lizo-, ribo- protea- somas un citas sōmas... burti un nosaukumi, kas pārpludina mūsdienu zinātnisko literatūru. Bet cik daudz mēs zinām par šo lietu bioloģisko jēgu? Šajā rakstā lasītājs atradīs atbildi uz šo un vienu otru citu patiešām intriģējošu jautājumu (piemēram – vai eksistē arheji?) par mūsu pasaules apbrīnojami viedo iekārtojumu.

Uz zemeslodes mīt baktēriju valsts, arheju valsts un eikarotu valsts

Savādi, bet vēl šodien nereti dzīvo dabu iedala divās daļās - augu un dzīvnieku valstī - florā un faunā. Šāds iedalījums neatbilst mūsdienu zinātnes priekšstatiem, kaut vai tāpēc, ka tajā nav ierādīta vieta baktērijām. Nedrīkst baktērijas atstāt novārtā tāpēc, ka ar neapbruņotu aci tās nav saskatāmas. Ja nosvērtu visas uz zemeslodes mītošās baktērijas, izrādītos, ka tās sastāda 80% no bioloģiskās masas kopējā svara! Jocīgi, bet vaļi, ziloņi, cilvēki, citi kustoņi un augi sver krietni mazāk nekā baktērijas.

Revolucionārs pavērsiens dzīvo radību klasificēšanā notika 20. gadsimta sešdesmitajos gados, un šīs revolūcijas iniciators nešaubīgi bija toreiz maz pazīstamais Ilinoi­sas universitātes pasniedzējs Karls Vēze. Var tikai brīnīties par to, kā zinātnieks saprata (varbūt nojauta?), ka dzīvo būtņu klasificēšanai pilnīgi neder un nav izmantojamas tādas acīm redzamas pazīmes kā aste vai deguns, ķepas vai zemē ieaugušas saknes, lapas vai skujas, smadzeņu lielums vai krokojums... Vēze nojauta, ka baktērijas, kuras tolaik daudzi pieskaitīja augu valsts pārstāvjiem, īstenībā no augiem atšķiras lielākā mērā nekā no augiem atšķiras cilvēks. Iedalījuma pamatā viņš drosmīgi lika pavisam maznozīmīgu lietu, proti, ribosomās esošo ribonukleīnskābju molekulu uzbūves īpatnības.

Pirmajā acumirklī var šķist, ka izmantot ribosomu ribonukleīnskābi (rRNS), lai pēc tās uzbūves īpatnībām klasificētu visas dzīvās radības, ir, maigi izsakoties, vieglprātīga rīcība. Taču Vēzem izrādījās taisnība. Šīs ribonukleīnskābes ir izšķirošs dzīvības pastāvēšanas nosacījums, un tās ir jebkurai dzīvai radībai. Daži piemēri, kas runā par šo molekulu fundamentālo lomu dzīvajā dabā.

  • Mediķi labi zina, ka daudzas antibiotikas (hloramfenikols, eritromicīns, streptomicīns) sagrauj baktēriju rRNS un iznīdē baktērijas, vienlaikus atstājot neskartas cilvēka rRNS. Tas tāpēc, ka baktēriju ribosomas satur citādāk būvētas RNS nekā cilvēku ribosomas. Šo medikamentu lietošanas laikā baktērijas mirst kā mušas, bet makroorganisma šūnas dzīvo bez bēdām.
  • Viena no bīstamākajām augu valsts indēm (pietiek ar 0,2 miligramiem, lai izraisītu cilvēka nāvi) ir ricīns - auga Ricinus Communis pupiņu sastāvā ietilpstoša olbaltumviela. Ricīns ir divas reizes toksiskāks par kobras indi. Nāve iestājas pēc astoņu pupiņu apēšanas. No šī auga izgatavo arī ricīneļļu - mediķiem labi zināmo caurejas līdzekli. Ricīns (bet ne ricīneļļa!) sastāv no divām (A un B) proteīna ķēdēm. Ricīns A specifiski norauj adenīna bāzi no ribosomu RNS, sakropļo šo molekulu un līdz ar to nobloķē olbaltumu sintēzi. Ricīnam B ir cits uzdevums, proti, tas nogādā ricīnu A šūnā. Tāpēc ricīns ir indīgs tikai tad, ja tajā ietilpst abas molekulas. (Ricīnu A satur mieži, bet tā kā tajos nav ricīna B, tad miežus var lietot bez bažām, jo piekļūt pie ribosomām inde nespēj). Ricīnu lieto ļaundabīgu audzēju ārstēšanai. Ja šo indi savieno ar monoklonām, pret audzēja šūnām vērstām antivielām, tad izdodas panākt, ka antivielas rekrutē ricīnu vēža šūnās un pēc Ērliha zelta lodes principa inde mērķtiecīgi trāpa ļaunajām šūnām, gandrīz nemaz neskardama veselās. [1]

Vēze padarīja vai traku zinātnes pasauli (par ko godājamais zinātnieks dabūja pamatīgi ciest) pavēstīdams, ka uz mūsu zemītes ir nevis augu un dzīvnieku valstis, bet trīs citas valstis, proti, baktēriju valsts, arheju valsts un eikariotu valsts. [2] Cilvēku viņš ietilpināja eikariotu valstī (1. attēls).Filoģenētiskais dzīvības koks

Tātad, ribosomu ribonukleīnskābe ir visām dzīvām radībām, bez šīs vielas nav iedomājama olbaltumu sintēze un dzīvības pastāvēšana. Taču filoģenēzes laikā šī molekula tika nepārtraukti mainīta, un, izsekojot šīm pārmaiņām, tik tiešām var noskaidrot, uz kura dzīvības koka zara notupusies attiecīgā radība.

Vēzes konstruēto dzīvo organismu attīstības gaitu (dzīvības koku) var aplūkot 1. attēlā. Protams, nav jācenšas iegaumēt visus attēlā iezīmētos atzarus. Bet ļoti interesanti pavērot, ka cilvēks ir tuvāk arhejiem nekā baktērijām; ka cilvēks vairāk līdzinās sēnei vai augam nekā arheji līdzinās baktērijām. [3]

Ja papēta dzīvības koku, varam secināt, ka pastāvēja miljoniem (miljardiem) gadu ilgs laika posms, kad mēs bijām nākotnes cilvēka un nākotnes arheju hibrīds. Baktērijas savai attīstībai tad jau bija izvēlējušās citu ceļu. Baktērijas nav mūsu senči - visas dzīvās radības cēlušās no viena kopēja senča (tiesa, tas mums nav zināms) un pēc tam dzīvības takas ir sazarojušās trīs pamata virzienos. Tie nav vienas ģimenes dažādu paaudžu (vectēvs, tēvs un dēls) locekļi, bet trijotnei ir kopējs sencis. Varbūt, ka šis sencis bija Noass, savāda šķirsta konstruktors, ko viedais vīrs bija lēmis izmantot kuģa vietā, lai klaiņotu pa bezgalīgiem ūdens plašumiem...

Arheji

Mediķiem arheji ir maz pazīstami. Arheji ir unikālas radības, jo pielāgojušās dzīvei šķietami neiespējamos apstākļos. Tie dzīvo, attīstītās, vairojas un lieliski jūtas vārošos šķidrumos vai vidē ar vēl augstāku temperatūru. Uz zemeslodes tik liels karstums ir geizeros, okeānu dzīlēs, kur ūdeņi pa īpašiem kanāliem satuvojas ar magmu (2. attēls).Arheji mīt hidrotermālo vulkānu peklēs

Tur no pazemes izplūst karstas straumes, gadu gaitā veidojas minerālvielu sanesumi - savdabīgi dūmeņi, no kuriem, baisi šņākdama, kūp ar indīgām vielām (arsēnu, svinu, mangānu) pārsātināta, briesmīgi karsta un līdz bezjēdzībai saspiesta (2 000 atmosfēras!) gāze. Tāpēc šos dūmeņus sauc par melnajiem smēķētājiem (black smokers) un temperatūra tajos sasniedz 350ºC.

Šķiet, ka šī vieta ne ar ko neatšķiras no pekles. Tomēr arheji šais dūmeņos dzīvo uz nebēdu! Starp citu, arheji nav vienīgie šīs valstības iemītnieki. Liels bija zinātnieku pārsteigums, kad viņi netālu no melnajiem smēķētājiem atrada tārpu, ko nosauca par Pompejas alvinellu (Alvinella Pompeijana) (3. attēls).Pompejas alvinella 

Tārpa spalvainais dibena gals ir iemērkts ļoti karstā (80ºC), bet sekstei līdzīgā galva - pavēsā (10ºC) ūdenī. Alvinella barojas ar sīkbūtnēm, kuras neparastā daudzumā un tikpat neparastā vieglprātībā mīt uz tārpa spalvainā ķermeņa. Tātad, alvinellai ēdmaņa tālu nav jāmeklē - atliek tikai pasūkāt savu apspalvojumu. Arī plīts nav vajadzīga - spalvās sarūpētais gardums ir pamatīgi uzkarsēts. Tāpēc alvinella savu ķermeni nemaz negrasās vilkt ārā no karstā ūdens.

Citi arheji mīt urbumos, dziļi jo dziļi iegremdējušies pazemes naftas ezeros. Tos atrod māju dūmeņu sodrējos, kanalizāciju notekūdeņos, purvu dūkstīs. Vieniem arhejiem patīk ļoti zema vides temperatūra, savukārt citi vēlas mist īpašos sālījumos, piemēram, sālsskābes vai sērskābes šķīdumos.

Visbeidzot - arheji īsina sev laiku vēl vienā briesmīgā vietā, proti, cilvēka zarnu traktā! Atšķirībā no alvinellām mēs arhejus neēdam. Bet tomēr neatsakāmies nobaudīt arheju atkritumus, ko labprāt iekļaujam savā ēdienu kartē. Proti, cilvēka resnās zarnas epitēlijšūnas savu enerģētisko vajadzību apmierināšanai izmanto arheju sintezētās īso ķēžu taukskābes. Vismaz līdz 2007. gadam nebija datu, ka šīs radības cilvēkiem izraisītu kādu slimību. [4; 5] Tiesa ir atrasta asociācija starp dažiem metānu mīlošiem arheju paveidiem un periodonta slimībām. [6]

Šūnu fabriku dzīlēs...

Ubikvitīns

Bez rRNS šūnās atrasts vēl viens sencis - no 67 aminoskābēm sastāvošs polipeptīds, ko gandrīz neizmainītu miljoniem gadus ilgajā filoģenēzes laikā viena dzīva būtne nodevusi otrai. Šis polipeptīds ir iekļuvis Ginesa rekordu grāmatā, jo ieņem pirmo vietu kā visstabilāk iekonservētā molekula. Ar šo proteīnu šūnas ir pārbagātas, tā ir tik daudz, ka to sauc par visuresošo (angļu val. - ubiquitin). Latviskots šī proteīna nosaukums ir - ubikvitīns. Ilgu laiku nebija skaidrs, ko šis proteīns dara un kāpēc šūnām ir tik liela vajadzība pēc tā. To, ka šūnām vajadzīgi milzīgi ubikvitīna krājumi, spilgti parāda kaut vai tas, ka kodolā mīt šo proteīnu iekodējošs gēnu tandēms - proti, vajadzības gadījumā informāciju par šīs vielas ražošanu var ņemt nevis no viena, bet vienlaikus no diviem gēniem.

Tikai nesen noskaidroja, ka ubikvitīnam daba uzticējusi ļoti neparastu un atbildīgu uzdevumu (tik atbildīgu, ka tā atklājēji, trīs zinātnieki - Ārons Ciehanovers, Ābrams Heršls un Irvins Rouzs - 2004. gadā kļuva par Nobela prēmijas laureātiem ķīmijā). Šis uzdevums atklāsies, lasot tālākminēto.

Proteasomas

Proteasomas ir lieli olbaltumvielu kompleksi. Par spīti tam, ka nosaukums satur vārda daļu „-soma", tās krasi atšķiras no citām šūnas organellām - lizosomām, pericitsomām u. c. Proteasomas nav ievīstītas membrānā un nav strikti nodalītas no pārējām šūnas daļām. Tās ir visām eikariotu šūnām (t. i., šūnām ar labi attīstītu kodolu, tostarp, cilvēka iekšējo orgānu šūnām). Evolucionāri proteasomas saglabājušās no sirmas, miljoniem gadu ilgas senatnes. Šie olbaltumvielu kompleksi ir dažām baktērijām un visiem arhejiem.

Proteasomu bioloģiskā jēga

Šūnā bez mitas rodas kļūmīgi sintezēti vai aplami salocīti proteīni (olbaltumvielu sintēze noris tik aktīvi, ka izvairīties no brāķa nemaz nav iespējams). Šūnas nav pasargātas arī no svešu olbaltumvielu ielaušanās. Tāpēc nav pārsteigums, ka ikkatrai šūnai bez mitas jānoņemas ar molekulu noārdīšanu. To veikt tik tiešām ir svarīgi, jo ar aplamām olbaltumvielām pārpārēm pildītas šūnas lemtas neglābjamai bojāejai. Ilgu laiku valdīja uzskats, ka šūnas attīrīšana no nepareizi sintezētiem proteīniem notiek tikai lizosomās. Lizosomas, protams, nav pazudušas arī mūsdienās, un tās patiešām veic šūnas attīrīšanu, jo lizosomās ir ļoti skāba vide un liels proteāžu sakopojums. Taču zinātniekus pārsteidza atradums, ka ļoti aktīva proteīnu degradēšana notiek arī retikulocītos, proti, jaunajos eritrocītos, kam lizosomu nemaz nav. Kas tad nodrošina proteīnu degradēšanu šajā gadījumā?

Kādu laiku domāja, ka te iejaukts proteīns (tā izskats nebija zināms), ko nosauca par ATF atkarīgo I proteolīzes faktoru (ATP-dependent proteolysis factor 1 - APF-1). Un tikai vēlāk atklājās, ka arī šī darba īstās veicējas ir proteasomas. Eikariotiem (tostarp cilvēkiem) un visiem arhejiem proteasomas ir gan šūnu kodolā, gan citosolā.

Tātad - proteasomu pamata uzdevums ir nevajadzīgu, nepareizi veidotu un organismam svešu olbaltumvielu sašķelšana sīkos (no 7-8 aminoskābēm sastāvošos) fragmentos.

Proteasomas ir lieli, mucām līdzīgi enzīmu kompleksi. To serdi veido četri gredzeni, katrs gredzens sastāv no septiņām olbaltumvielas molekulām. Divi iekšējie gredzeni sastāv no septiņām b apakšvienībām, bet divi malējie - no tikpat daudzām a daļiņām. (Vai septiņi nav maģisks cipars?) Iekšējiem, no b daļiņām veidotiem gredzeniem ir sešas aktīvas vietas, proti, seši enzīmi, kas tad arī ir īstie olbaltumvielu skaldītāji. Šie enzīmi novietoti proteasomas riņķu iekšējā (pret centra asi pavērstajā) virsmā, tāpēc, lai varētu notikt olbaltumvielu sašķelšana, tās jāiedabū proteasomas iekšienē (4. attēls).Proteasomas uzbūve

Kā proteasomas trakajā olbaltumvielu jūklī atpazīst nepareizās molekulas? Ilgu laiku atbildes uz šo jautājumu nebija. Tad sekoja jau pieminētie Ciehanovers, ­Heršls un Rouzs, kas noskaidroja, ka proteasomas uzbrūk tikai īpaši iezīmētām olbaltumvielām. Proti, aizdomīgajām molekulām tiek piekārta zīmīte, un šī zīmīte nav nekas cits kā nupat pieminētais APF-1. Drīz vien sekoja kuriozs atradums - atklājās, ka APF-1 nav nekāds īpašs proteīns, bet vecais labais ubikvitīns. [7]

Ubikvitīna zīmīti izvēlētajiem upuriem piestiprina īpaši enzīmi. Daba ir nodrošinājusies pret nejaušībām, un, lai bīstamās zīmītes netiktu izdāļātas pa labi un pa kreisi, šo procedūru veic trīs enzīmi, darbodamies konsilija veidā. Viens konsilija loceklis ir ubikvitīnu aktivējošais enzīms (E1), kas piesaista ubikvitīnam fosforskābi; otrs - aktivēto ubikvitīnu saistošais enzīms (E2), kas nogādā to trešajam loceklim, proti, ubikvitīna ligāzei (E3). Pēdējais ubikvitīnu svinīgi piesprauž substrātam pie krūtīm. [8; 9] Ja proteīns ir saņēmis vienu ubikvinīna medaļu, tas piesaista citu ubikvitīna ligāžu uzmanību, un tās cita pakaļ citai karina klāt jaunas šādas medaļas. Rezultātā proteīna krūtis ir glīti noblietētas ar medaļām. Angļu valodā šī ubikvitīna komplekta nosaukums ir polyubiquitin chain. Ar to olbaltumvielas liktenis ir izlemts - tā tiks iztaisnota, iesūkta proteasomā un sašķelta nelielos gabalos.

Proteasomas serdei abos galos ir ārējie gredzeni - katrā galā pa vienam. Šie gredzeni veido gaiteni, pa kuru olbaltumvielas iekļūst proteasomas centrā. Ārējiem gredzeniem ir īpaši mānekļi (regulējošie kompleksi - 19S), kas pievilina ar ubikvitīnu iezīmētus proteīnus (dabas likums skan cieti - bez ubikvitīna proteasomā neiekļūt!).

Attīrīšana no kļūdaini sintezētām un svešām olbaltumvielām nav vienīgais proteasomu uzdevums. Šīs sōmas vēl īsti neizprastā veidā ietekmē šūnas pamata funkcijas - mitozi, dzīvildzi, informācijas nolasīšanu no gēniem. Līdzko šūnā notiek proteīnu pārprodukcija, tie tiek iezīmēti un sadedzināti proteasomu kurtuvēs. Tas tiek darīts bez žēlastības, arī tad, ja molekulu uzbūve ir nevainojama un atbilst visām prasībām. Tātad, proteasomu aizsegā šūnas var netraucēti veikt tām atvēlētās funkcijas, nebaidoties par sekām, kas varētu celties olbaltumvielu pārprodukcijas dēļ.

Vai proteasomu īpašības var izmantot medicīnā?

Ziņas par proteasomām sāk gūt pielietojumu praktiskajā medicīnā, jo, bloķējot proteasomas, var pakļaut šūnas iznīcībai, kas ir izdevīgi ļaundabīgu audzēju gadījumos. Ir sintezēta viela bortezomibs (VelcadeTM) - pirmais proteasomu inhibitoru grupas medikaments. Tas ir jaunas paaudzes mielomas ārstēšanai paredzēts ķīmjterapijas līdzeklis. Bortezomiba nosaukums atvasināts no bora - ķīmiskā elementa, kas ir būtiska šī medikamenta sastāvdaļa. Bortezomibs palīdz daudziem slimniekiem, arī tiem, kam citi medikamenti ir neefektīvi. Parādās ziņas, ka tas var izrādīties efektīvs ne vien hematoloģisku, bet arī citu (piemēram, aknu vēža) ļaundabīgu audzēju ārstēšanai. Ļaundabīgo audzēju šūnās notiek apoptozi (šūnas pašnāvību) ierosinošu proteīnu noārdīšana. Šādas šūnas kļūst nemirstīgas. Bortezomibs šīs šūnas ved pie sajēgas, jo aizkavē pašnāvību ierosinošo vielu noārdīšanu proteasomās.

No proteasomu rūpnīcām izsviesto polipeptīdu fragmentu tālākais liktenis

Vai svešie un aplam sintezētie proteīni vienmēr tiek noārdīti un iegūtās aminoskābes tiek nogādātas jaunu molekulu sintēzei? Nebūt nē! Šūnā bez mitas darbojas labi noregulēts mehānisms, kas iznīcināšanai nolemtās molekulas novirza divās plūsmās. Daļa no tām patiešām tiek iznīcinātas, bet daļa molekulu (pēc to sadalīšanas fragmentos) tiek sūtītas, lai ar tām varētu iepazīties imūnā sistēma.

Imūnās sistēmas darbības pamatu pamats ir spēja atšķirt savu no sveša. Imūnsistēmas svarīgākās šūnas - limfocītus - mēs dēvējam par organisma policistiem, šerifiem, mūsu organisma interešu aizstāvjiem. Bet, kā tiek panākts, ka limfocīti sāk darboties pret svešajiem proteīniem?

Izrādās, ka interesi par proteīniem imūnšūnas izrāda tikai tad, ja tos viņām demonstrē Lielā audu harmonijas kompleksa molekulas. Mugurkaulniekiem informācija par šīm molekulām atrodama (iekodēta) neparastos gēnos - Lielā audu harmonijas kompleksa (LHK) gēnos (Major Histocompatibility Complex genes - MHC). Cilvēkiem šīs molekulas vēl sauc par HLA molekulām (Human leukocyte antigen). Eksistē arī audu harmonijas mazie kompleksi, bet tie imūnreakcijas ietekmē relatīvi vāji.

Kā LHK molekulas zina to, ko nenojauš pat limfocīti, proti, kā tās apjēdz, ka ar sastapto molekulu kaut kas nav kārtībā vai ka tā, iespējams, ir rūpīgi maskējusies, no citurienes nākusi teroriste? Paradoksi nebeidzas, jo izrādās, ka arī LHK molekulas svešus vai aplami sintezētus proteīnus nepazīst. Toties LHK molekulas labi atpazīst no proteasomu rūpnīcām izsviestos polipeptīdu fragmentus (un atkal jāuzsver, ka sākuma sākums ir olbaltumvielu iezīmēšana ar ubikvitīnu, kam seko iemešana proteasomu krāsnīs).

LHK sastāv no divām izlocītām molekulām, kas cieši turas kopā un izveido skulpturāli (telpiski) savdabīgus veidojumus. Skulptūru būtiskākā vieta ir platforma (grope), ko veido -S-S- saites un uz kuras var nosēsties olbaltumviela (5. attēls).

Lielā audu harmonijas kompleksa  (LKH jeb MHC) molekulu kontūras

LHK gēnus un to iekodētās olbaltumvielas iedala divās klasēs.

  • I klases kompleksus veido smagā ķēde, kurai ir trīs izlocījumi, un vieglā, kas satur vienu izlocījumu. Vieglo ķēdi vēl sauc par ß2-mikroglobulīnu.

  • II klases komplekss nesatur ß2-mikroglobulīnu, toties sastāv no divām (a un ß) ķēdēm ar samērā līdzīgu uzbūvi - viena ķēde ir mazliet izkropļots otras ķēdes spoguļattēls un katrai no tām ir divi izlocījumi (5. attēls).

Par spīti telpiski līdzīgajam kopskatam abu klašu molekulu bioloģiskā nozīme stipri atšķiras.

LHK I tipa molekulu darbības etapi

Dažādas skulptūriņas veido arī vienas un tās pašas klases molekulas - atšķiras gropes lielums un forma. Tātad, ir daudzi gan I, gan II klases molekulu paveidi. Tāpēc konkrēts LHK var piesaistīt tikai dažus sev tīkamus olbaltumvielu fragmentus - aptuveni vienu no 100 000 fragmentiem. Reti kad vienu proteīnu var piesaistīt vairāki LKH molekulu paveidi.

LHK I klases molekulas prezentē tikai šūnā sintezētos (no ribosomu darba galdiem nākušos) proteīnus. Tiesa, šūnu ribosomām sintezēt proteīnus var paģērēt arī šūnā iekļuvušie vīrusi. Tādā gadījumā tiek sintezēti šūnai (organismam) sveši proteīni. Arī šos proteīnus demonstrē ar I klases molekulu palīdzību.

LHK molekulas uz šūnas apvalka nav novietojušās kopš dzimšanas. To dzimšanas vieta ir cita - tos sintezē ribosomas un jaundzimušās molekulas uzreiz tiek iebīdītas endoplazmatiskā tīkla cisternās, kur abas molekulas satuvinās. Turp tiek nosūti arī citi spēles dalībnieki, proti, no protea­vsomām izšļāktie proteīnu fragmenti. Endoplazmātiskā tīkla cisternās šie fragmenti iekļūst pa īpašiem tikai tiem atvēlētiem kāzu vārtiem, kurus veido TAP1 un TAP2 molekulas. Endoplazmātiskajā tīklā, proti, šūnas dziļā iekšienē, tad arī notiek vēsturiskā ceremonija - sapluinīto polipeptīdu savienošana ar LHK molekulām (6. attēls).LHK I tipa molekulu darbības etapi

Endoplazmātiskā tīkla cisternās ir īsts austrumu bazārs - vērojama neiedomājami dzīva molekulu stumdīšanās. Olbaltumvielu fragmenti, skaļi klaigādami, pielāgo sev dažādus LHK un cenšas atrast kompleksu ar sev piemērotu gropīti. Ņemot vērā milzīgo molekulu daudzumu, patiešām var brīnīties, ka meklējumi tomēr ir veiksmīgi. Turpmākie notikumi risinās strauji. Tiklīdz viena pusīte atradusi otru, tās bez kavēšanās tiek savienotas. Tas ir priecīgs notikums, kuru svētī (t. i., sabīda kopā un piemēro pareizo formu) īpašs pavadonis (angļu val. -chaperon), ko sauc par proteīnu 88 vai par kalneksīnu (calnexin). Pēc molekulu savienošanas mācītājs (t. i., kalneksīns) tiek atsvabināts, savukārt ar olbaltumvielu sapildītās LHK molekulas īpašu pūslīšu sastāvā, ar pārsēšanos Goldži cisternās, tiek nogādāta gala punktā - uz šūnas virsmas. Un tikai tagad T limfocīti var iepazīties ar olbaltumvielu paraugiem.

LHK II tipa molekulu darbības etapi

Savādāks pienākums ir LHK II klases molekulām. Šiem kompleksiem jādemonstrē proteīni, kas ielauzušies šūnā no ārienes - baktēriju, vai vīrusu daļiņas. Šoreiz scenārijs ir savādāks. Protams, arī LKH II klases molekulas ražo ribosomas un iepludina endoplazmatiskā tīkla cisternās (7. attēls).LHK II tipa molekulu darbības etapi

Taču tur tās uzreiz bez kavēšanās tiek savienotas ar īpašu molekulu, ko sauc par nemainīgo (invarianto) ķēdi (Ii). Šī ķēde pilda divus svarīgus uzdevumus. Pirmkārt, bloķē LKH un neļauj nerātniekiem pievērst uzmanību pavedinošām skaistulēm (pašmāju olbaltumvielām). Otrkārt, Ii ķēde palīdz HLA II klases molekulām nokļūt to īstajās darba vietās - īpašās organellās, kuras sauc par LHK II klases molekulu nodalījumu (apartamentu) - LIIC (angļu vārdu MHC II compartment abreviatūra). Uz šiem apartamentiem (un tikai uz šejieni!) tiek atvestas šūnā iekļuvušās svešās olbaltumvielas, un tur svešinieces tiek sapārotas ar LHK II klases molekulām.

Tātad, atšķirībā no LHK I klases molekulām, šoreiz sapārošana notiek nevis endoplazmatiskajās cisternās, bet LIIC apartamentos. Īstenībā pirms sapārošanas notiek abu pušu pamatīga šķīstīšana. Kupeju (pūslīšu) saturs ir skābs, te ir daudz agresīvu proteāžu. Tātad ideāla vieta, kur svešais proteīns tiek sasmalcināts un kur tiek sagrauta arī MHC II kompleksam pievienotā invariantā ķēde. Tikai pēc šādām mocībām abas puses (no nemainīgās ķēdes atbrīvotās LHK II klases molekulas un sašķeltie svešās olbaltumvielas fragmenti) sāk meklēt sev atbilstošo pārinieci, ar kuru savienojas. Lūk, kur notiek svešinieces pirmā atpazīšana! Pēc tam jaunais pāris sāk savu kāzu ceļojumu uz šūnas apvalku. MHC II klases molekulas spēj saistīties un nogādāt demonstrēšanai arī paliela izmēra polipeptīdus.

Tātad LHK bioloģiskā jēga ir piesaistīt un uz šūnas virsmas izstādīt neliela izmēra peptīdus T limfocītu apskatei (inspicēšanai). Viss! Šāda izrādīšana notiek apbrīnojami aktīvi. Viena šūna parasti ir apkārusies ar 50 000-100 000 LHK molekulām (salīdziniet - šo molekulu ir tikpat daudz, cik iedzīvotāju Liepājā). Visbiežāk šūnas demonstrē savus proteīnus, un šim nolūkam izmanto LHK I klases molekulas. Šajos gadījumos ar antigēnu iepazīstas T limfocīti-līdzētājšūnas (CD4+ šūnas). Daba gādājusi, ka šādu izstāžu iekārtošana notiek uz visām šūnām. Tukšu (bez antigēna) LHK molekulu uz šūnu virsmas ir maz, jo, būdamas tukšas, tās ātri noārdās. Bet, ja LHK demonstrē antigēnu, tad šis veidojums ir stabils un izstādes pussabrukšanas periods ir 24 stundas.

Krietni mazāk ir to šūnu, kas sintezē un uz savas virsmas uzstāda arī LHK II klases molekulas. Pastāvīgi to veic tikai dažas imūnās sistēmas šūnas, piemēram, limfocīti. Ar šī kompleksa demonstrētajiem antigēniem iepazīstas citotoksiskie T limfocīti (CD8+ šūnas). Šie limfocīti ir agresīvi un mēdz uzbrukt antigēnu demonstrējošajai šūnai. Dažreiz arī citām šūnām (piemēram, zarnu vai žults kapilāru epitēlijšūnām, hepatocītiem) var iepotēt ideju rīkot izstādi ar MHC II tipa šūnu palīdzību. Šajos gadījumos vieglprātīgais hepatocīts, zarnu vai žults epitēlijšūna, saņem iznīcinošu citotoksiskā limfocīta uzbrukumu un iet bojā. (Plātīties ar svešu antigēnu nav prāta darbs - parasti tas notiek autoimūnu slimību gadījumos.)

Pēcvārds

Kolēģi! Mēs paceļojām pa okeānu dzīlēm, zarnu traktu, aplūkojām ribosomas, proteasomas, dzīvu radību ģeneoloģisko koku un Noasa šķirstu. Patiešām caku cakām cakots ceļojums! Tieši tāds šoreiz arī bija mans mērķis - ļaut pabrīnīties, reizēm pat apstulbt, ieraugot dabas sastrādātos brīnumdarbus, papriecāties par neparasto atjautību un neganto izturību, ko radības demonstrē, ja vēlas izdzīvot.

Literatūra

  1. Wedin G. P. et al. Castor bean poisoning. The American journal of emergency medicine 1986; 4: 259-261.
  2. Woese C. R., Kandler O., Wheelis M. L. Towards a natural system of organisms: Proposal for the domains Archaea, Bacteria, and Eucarya. Proceedings of the National Academy of Sciences 1990; 87: 4576-4579.
  3. Woese C. R., Fox G. E. Phylogenetic structure of the prokaryotic domain: the primary kingdoms. Proc Natl Acad Sci USA 1977; 74: 5088-5090.
  4. Eckburg P., Lepp P., Relman D. Archaea and their potential role in human disease//Infect Immun 2003; 71: 591-596.
  5. Cavicchioli R. et al. Pathogenic archaea: do they exist?//Bioessays 2003; 25: 1119-1128.
  6. Lepp P. et al. Methanogenic Archaea and human periodontal disease//Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 6176-6181.
  7. Ciechanover A. Early work on the ubiquitin proteasome system, an interview with Aaron Ciechanover//Cell Death Differ 2000; 12: 1167-1177.
  8. Peters J. M., Franke W. W., Kleinschmidt J. A. Distinct 19S and 20S subcomplexes of the 26S proteasome and their distribution in the nucleus and the cytoplasm//J Biol Chem 1994; 269: 7709-7718.
  9. Kopp F. et al. Size and shape of the multicatalytic proteinase from rat skeletal muscle//Biochim Biophys Acta 1986; 872: 253-260.
  10. Bochtler M. et al. Annu. Rev. Biophys Biomol Struct 1999; 28: 295-317.

 

Uz augšu ↑