Melanoma. Agrīnas diagnostikas ietekme uz slimības prognozi

Melanoma sastāda tikai 4% no visiem ādas vēžiem [1], bet, salīdzinot ar citiem ļaundabīgajiem ādas audzējiem, ir visbiežākais nāves cēlonis visā pasaulē. Tas ir iemesls 90% ar ādas audzējiem saistītu nāves gadījumu. Pēc vispasaules datiem 2002. gadā ir reģistrēti 160 000 jauni melanomas gadījumi un 41 000 no tiem sastāda melanomas izraisītie nāves gadījumi. Šīs slimības biežums visā pasaulē turpina pieaugt daudz straujāk nekā citu ādas audzēju biežums. Latvijā saslimstība ar melanomu 2002. gadā bija 4,5 gadījumi uz 100 000 vīriešu un 8,7 – uz 100 000 sieviešu. Katru gadu Latvijā tiek reģistrēti apmēram 170 jauni gadījumi, un saslimstībai ar melanomu joprojām ir vērojama tendence pieaugt.

Melanomas attīstība

Melanoma attīstās no pigmentu producējošām šūnām melanocītiem, kas pārsvarā lokalizējas ādā, bet ir atrodami arī acīs, ausīs, kuņģa-zarnu traktā, centrālajā nervu sistēmā, kā arī mutes un dzimumorgānu gļotādās.

Process, kura laikā normāls melanocīts transformējas melanomas šūnā (melanomaģenēze), nav līdz galam izprasts. Iespējams, tas ir daudzpakāpju progresējošu ģenētisku izmaiņu process, kas izmaina šūnu proliferāciju, diferenciāciju un nāvi un ietekmē jutību pret ultravioleto staru kancerogēnajiem efektiem. [2]

Pēdējie pētījumi vedina uz domām par vairākiem melanomas patoģenēzes ceļiem. Melanoma var attīstīties saulei nepakļautajās ādas vietās (ķermenis) asociācijā ar multiplām dzimumzīmēm un retām sauļošanās epizodēm, kā arī saulei pakļautajās zonās ar mazu dzimumzīmju skaitu un hronisku saules ietekmi. [3; 4] Primāra ādas melanoma var attīstīties no dzimumzīmes-priekšteča (t. i., parastais, iedzimtais, atipiskais jeb displastiskais dzimumzīmes tips), bet apmēram 60% gadījumu melanoma attīstās de novo - bez iepriekš eksistējošas dzimumzīmes klātbūtnes.

Melanomas attīstību ietekmē daudzi riska faktori, tādi kā I-II ādas tips, pārmērīga atrašanās saulē bērnībā, stipri saules apdegumi līdz 14 gadu vecumam, liels parasto un displastisko dzimumzīmju skaits, dzimumzīmes izskata izmaiņas, jaunu dzimumzīmju rašanās, melanoma ģimenes anamnēzē, vecums. No ārējiem vides faktoriem vislielākā nozīme melanomas ģenēzē ir ultravioletajiem saules stariem. Viens no riska faktoriem ir arī ķīmiskie kancerogēni (polihlorētie bifenili un arsēns). [4; 5] Strīdīgi ir dati par orālās kontracepcijas ietekmi uz melanomas attīstību, kā arī par iespējamo melanomas attīstības risku telekomunikācijā un elektroindustrijā strādājošajiem un jonizējošam starojumam pakļautajiem cilvēkiem. [6-11] Ir pierādīta traumatizācijas ietekme uz audzēja attīstību. [12]

Pēc pasaules datiem, melanoma sievietēm attīstās nedaudz biežāk nekā vīriešiem, bet mirstības rādītāji vīriešiem ir augstāki (vīrieši:sievietes - 1,2:1).

Ģenētika

Ir zināms, ka apmēram 10% gadījumu melanoma tiek ģenētiski pārmantota no paaudzes uz paaudzi. Pētījumos, kuros iesaistītas ģimenes ar vairākiem melanomas saslimšanas gadījumiem, ir izdevies atrast gēnus, kuru izmaiņas jeb mutācijas ir saistītas ar slimības iedzimšanu. Šie gēni ir ciklīnatkarīgās kināzes inhibitors 2A (CDKN2A) un ciklīnatkarīgā kināze 4 (CDK4). Mutācijas CDKN2A gēnā ir sastopamas apmēram 20-57% tā dēvēto melanomas ģimeņu. [13] Vēl nelielā skaitā ģimeņu ir atrastas mutācijas CDK4 gēnā, bet pārējās ģimenēs par melanomas attīstību atbildīgais gēns joprojām tiek meklēts.

Klasiski melanomu uzskata par iedzimtu, ja ar to ir slimojuši vismaz trīs vai vairāk asinsradinieki. Taču valstīs ar salīdzinoši nelielu melanomas sastopamību, pie kādām pieder arī Latvija, pamats aizdomām par iedzimtu slimību ir arī gadījumos, ja melanomu atrod diviem pirmās pakāpes radiniekiem, piemēram, mātei un bērnam vai divām māsām. Pamats aizdomām par iedzimtību pieaug, ja kādam no ģimenes locekļiem ir attīstījušās vairākas primāras melanomas.

Dažās valstīs (piemēram, ASV, Nīderlandē, Zviedrijā) tiek piedāvāti komerciāli melanomas ģenētiskie testi, citās (t. sk. Latvijā) melanomas pacientu ģenētiskā testēšana notiek zinātnisku projektu ietvaros. Būtībā ģenētiskā testa jēga ir atklāt riska personas, kurām slimība vēl nav attīstījusies un ir iespējams veikt preventīvus pasākumus riska samazināšanai. Proti, mutācijas atrašana vēl nebūt nenozīmē, ka slimība noteikti izpaudīsies. Mutācija nevis noteikti izraisa saslimšanu, bet rada lielāku iespējamību saslimt. Noslieci uz saslimšanu kontrolē gēnu pāris jeb viena gēna divas allēles (viena no tēva, otra no mātes). Ja vienā allēlē ir mutācija, to kompensē veselā allēle un slimība neizpaužas. Tā tas ir līdz brīdim, kad kaut kādu iemeslu dēļ mutācija notiek arī otrajā allēlē. Personai, kurai genomā ir mutācija vienā allēlē, risks dzīves laikā iegūt mutāciju otrā un saslimt ar melanomu, protams, ir lielāks nekā vidēji populācijā, bet šo risku var samazināt, izvēloties atbilstošu uzvedības modeli. Turklāt mutāciju nesējiem Eiropā aprēķinātais risks saslimt ar melanomu sasniedz 60% tikai 80 gadu vecumā. [14]

Melanomu veidi un klīniskās izpausmes

Primāra ādas melanoma tiek iedalīta četrās galvenajās apakšgrupās: lentigo maligna melanoma (LMM), virspusēji augoša melanoma (VAM), akrāla melanoma (AM), nodulāra melanoma (NM). Trijām no tām, izņemot NM, ir raksturīga atrašanās in situ fāzē, kas nozīmē, ka veidojumam pietrūkst bioloģiskā potenciāla, lai veidotu metastāzes, un var paiet mēneši vai pat gadi, līdz tiek skarta derma. In situ melanomām raksturīga radiāla augšana, respektīvi, veidojums plešas radiālā virzienā, tā rādiuss pakāpeniski palielinās, veidojot nevienmērīgu apli.

Lentigo maligna melanoma

LMM parādās kā pigmentēts ādas plankums, kas pakāpeniski palielinās. Šī sākotnējā lēnā horizontālās augšanas fāze tiek saukta par lentigo maligna. Veidojuma krāsas variē no gaiši brūnas līdz tumši brūnai vai melnai, dažkārt tā virsmā parādās sarkani, zili pelēki vai balti plankumi. Veidojuma malas ir neregulāras un var būt robotas. Apkārt veidojumam parasti ir redzamas hronisku saules izraisītu bojājumu pazīmes. Veidojumam iespiežoties dermā cauri bazālajai membrānai, tā daļa kļūst biezāka vai pat nodulāra. Šāds veidojums tiek saukts par LMM. Veidojums lokalizējas uz sejas (parasti vaigiem, deguna, deniņiem vai pieres), bet dažkārt tas tiek konstatēts arī uz kakla vai vecākiem cilvēkiem uz ausīm.

Virspusēji augoša melanoma

VAM parādās kā plakans plankums, kas var kļūt tikai nedaudz sataustāms. Tas izplešas laterāli un horizontāli, tam ir neregulāras malas, bieži robotas. Sākumā tā vir­smā ir redzamas ādas rievas, kas pakāpeniski izzūd. Veidojumam ir dažādi brūnas krāsas toņi, kas parasti, bet ne vienmēr, kombinējas ar melnas, sarkanas vai zilas krāsas laukumiem. Prognoze ir ļoti laba horizontālās augšanas fāzes laikā, bet pasliktinās, veidojumam kļūstot biezākam vai nodulāram. Visbiežāk VAM sastopamas sievietēm uz kājām un vīriešiem uz ķermeņa, bet var lokalizēties arī jebkurā citā ķermeņa vietā. VAM vairāk novēro jauniem un vidēja vecuma cilvēkiem, biežāk sievietēm. Šis melanomas tips biežāk attīstās asociācijā ar ­ati­piskām un citām dzimumzīmēm.

Akrāla melanoma

AM ir visbiežākais ļaundabīgais ādas audzējs tumšādainajiem cilvēkiem. Morfoloģiski sākotnēji tā līdzinās lentigo maligna un virspusēji augošai ļaundabīgai melanomai, bet invāzija, mezglu veidošanās un metastazēšanās ir ļoti agrīna. Veidojums lokalizējas uz plaukstām un pēdām, kur bieži netiek pamanīts, tāpēc to diagnosticē vēlu, kad jau izveidojies asiņojošs mezgls.

Nodulāra melanoma

NM sastāda 15-20% no visiem melanomas gadījumiem. Tā veidojas ļoti ātri un ir viens no agresīvākajiem melanomas tipiem. Veidojums attīstās kā papula, kas pakāpeniski pārveidojas par mezglu, kas var asiņot, izčūlot un metastazēt. Veidojuma robežas ir diezgan vienmērīgas, apkārt var būt neliela halo zona. Dominējošā krāsa ir melna, bet veidojums var būt arī amelanotisks, sarkanbrūns, ar nelielu pigmentāciju. Bieži savas regulārās formas, tekstūras un sārtās nokrāsas dēļ tie kļūdaini tiek diagnosticēti kā asinsvadu veidojumi. NM var parādīties jebkur, bet īpaši uz ekstremitātēm (sievietēm) un ķermeņa (vīriešiem).

Šai melanomai nav radiālās augšanas fāzes, invāzija notiek vertikāli ab initio. Audzējam piemīt trīs dimensiju augšana, tas plešas visos virzienos kā balons. Pleomorfās audzēja šūnas infiltrē epidermu, kas bieži var būt izčūlojusi, un iespiežas dermā dažādā dziļumā. Tradicionāli audzējs tiek klasificēts kā epiteloīdo vai vārpstveida šūnu audzējs.

Prognoze

Patologs Aleksandrs Breslovs (Alexander Breslow) norādīja uz sakarību starp melanomas biezumu un dzīvildzi - jo operācijas brīdī audzējs ir virspusējāks, jo labāka prognoze. Jo biezāks audzējs - jo lielāks metastazēšanās potenciāls un sliktāka prognoze. [15] Atbilstoši Breslova kritērijiem, audzēja biezums tiek mērīts milimetros no epidermas granulārā slāņa līdz audzēja visdziļāk lokalizētajām šūnām dermā. Konstatēja tuvu 100% piecu gadu dzīvildzi, ja melanomas biezums nepārsniedz 0,76 mm, bet 50%, ja biezums ir virs 3,5 mm (1. tabula).

Piecu gadu dzīvildze melanomas pacientiem atkarībā no audzēja biezuma (pēc Breslova) [16]

Līdzīgi melanomas klasifikācijā pēc Klarka (Clark 2. tabula), 1. un 2. audzēja infiltrācijas līmenis dermā uzrāda labu prognozi, bet 3.-5. līmenis - strauju prognozes pasliktināšanos.

Melanomas klasifikācija pēc audzēja infiltrācijas pakāpes dermā [16]

1983. gadā American Joint Committee on Cancer (AJCC) un International Union Against Cancer (IUCC) piedāvāja klasificēt melanomu četrās stadijās, iekļaujot audzēja biezumu un anatomisku invāzijas līmeni I un II stadijām (lokalizēta ādas saslimšana), bet vēlāk rekomendēja balstīties uz Breslova audzēja biezumu un Klarka līmeni. III stadija iekļāva reģionālos limfmezglus, bet IV - attālu ādu, zemādas, viscerālas, skeleta vai CNS metastāzes. 2002. gadā šī klasifikācija tika modificēta, pievienojot histoloģisku ulcerāciju un limfmezglu skaitu ar mērķi precīzāk attēlot metastazēšanās risku un pacientu prognozi (3. tabula).Melanomas ādas formas stadijas un piecu gadu dzīvildze,  balstoties uz AJCC pasaules datiem [17]

Klīnikā tiek izmantota melanomas ādas formas TNM klasifikācija, kas balstās uz primārā audzēja pazīmju, limfmezglu un metastāžu izvērtēšanu.

Kopumā augstāki izdzīvošanas rādītāji pacientiem ar ādas melanomu ir attīstītajās valstīs (ASV - 91% - US Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) dati, Eiropā - 81%), salīdzinot ar mazattīstītajām valstīm (apmēram 40%). Augstāks izglītotības līmenis ir agrākas diagnostikas, ārstēšanas un iespējamas izārstēšanās pamats.

Melanomas diagnostika

Klīniskā diagnostika. Brīdinošās pazīmes

Jo savlaicīgāk melanoma tiek diagnosticēta, jo lielāka pacienta iespēja būt izārstētam pilnībā. Tādēļ ir izdalītas pirmās brīdinošās pazīmes, kas varētu liecināt par melanomas attīstību. Tie ir ABCD kritēriji: A (Asymmetry - asimetrija), B (Border - robeža), C (Color - krāsa), D (Diameter - diametrs). Daži zinātnieki iesaka pievienot E (Evolving - attīstība) kritēriju, kas īpaši nozīmīgs ir nodulāras un amelanotiskas melanomas gadījumā, kurām attīstoties, četri iepriekšminētie kritēriji var izpalikt.

Attēlā fotouzņēmumos redzami daži apstiprinātu melanomas gadījumu piemēri.

Pavisam nesen ir ieviesta vēl viena brīdinājuma pazīme - ugly duckling jeb neglītā pīlēna pazīme. Izmeklējot pacientu, uzmanība tiek fokusēta uz kādu konkrētu pigmentētu vai klīniski amelanotisku ādas veidojumu, kas pilnībā atšķiras no pārējiem. Šī metode ir nozīmīga to veidojumu atklāšanā, kuriem klasiskie ABCD kritēriji nav tik efektīgi. [12; 18]

Abas iepriekš aprakstītās klīniskās diagnostikas metodes diemžēl neder melanomas agrīnai diagnostikai vai atipisko molu sindroma gadījumā.

Izmeklējumi

Dermatoskopija (epiluminiscentā mikroskopija) ir in vivo metode, kas ļauj agrīni diagnosticēt melanomu un veikt dzimumzīmju diferenciāldiagnostiku. Izmeklējums tiek veikts, balstoties uz algoritmiem, daži no kuriem ir vienkāršoti un piemēroti ārstiem iesācējiem dermatoskopijas jomā.

Latvijā pieejama progresīva metode pigmentveidojumu diagnostikā ir konfokālā lāzerskenējošā mikroskopija, kas ļauj in vivo iegūt natīvas ādas attēlu un konstatēt ādas izmaiņas šūnu līmenī. Līdzīgi kā veicot tomogrāfiju, tiek izdalīti atsevišķi horizontāli slāņi dažādos ādas līmeņos (griezumi ir horizontāli, atšķirībā no histoloģijas, kad tiek iegūti vertikāli griezumi).

Kā veicināt melanomas agrīnu diagnostiku?

Ņemot vērā to, ka audzēja attīstību ietekmēt nevaram, būtu jāveicina pacienta un ārsta sadarbība agrīnai melanomas diagnostikai.

Izglītot un mainīt visas populācijas uzvedību un attieksmi ir ļoti grūti, un tas prasīs ļoti daudz laika, tāpēc vislielākā atbildība par melanomas agrīnu diagnostiku un melanomas izraisītu nāves gadījumu skaita samazināšanu gulstas uz ārstu pleciem.Atšķirīgi melanomas veidi un attīstības stadijas makroskopiski

Cik bieži tiek veikta visa ķermeņa apskate, kad pacients ir ieradies pie ārsta ar kādu citu sūdzību, piemēram, roku dermatītu? Atbilde ir - diezgan reti.

Statistika liecina, ka gandrīz visi melanomas pacienti ir apmeklējuši ārstu vismaz vienu reizi gada laikā pirms melanomas diagnozes uzstādīšanas, un tikai 20% no tiem ir veikti mērķtiecīgi izmeklējumi, domājot par ādas audzēju.

Literatūra

  1. Jemal A. et al. CA Cancer J Clin 2006; 56: 106-30.
  2. Demierre M. F., Nathanson L. Chemoprevention of melanoma: an unexplored strategy//J Clin Oncol 2003 Jan 1; 21(1).
  3. Whiteman D. C. et al. Melanocytic nevi,solar keratoses, and divergent pathways to cutaneous melanoma//J Nati Cancer Inst 2003 Jun 4; 959110: 806-12.
  4. Maldonado J. L. et al. Determinants of BRAF mutations in primary melanomas//J Nati Cancer Inst 2003 Dec 17; 95(24): 1878-90.
  5. Clough P. Incidence of malignant melanoma of the skin in England and Wales//Br Med J 1980; 1: 112.
  6. Hannaford P. C. et al. Oral contraceptives and melanoma//Br J Cancer 1991; 63: 430-3.
  7. Holly E. A. et al. Cutaneous melanoma in women. III. Reproductive factors and oral contraceptive use//Am J Epidemiol 1995; 141: 943-50.
  8. Vagero E. D. et al. Cancer morbidity among workers in the telecommunications industry//Br J Ind Med 1985; 42: 191-5.
  9. De-Guire L. et al. Increased incidence of malignant melanoma of the skin in workers in a telecommunications industry//Br J Ind Med 1988; 45: 824-8.
  10. Nelemans P.J. et al. Melanoma and occupation: results of a case-control study in the Netherlands//Br J Ind Med 1993; 50: 642-6.
  11. Kendall G. M. et al. Mortality and occupational exposure to radiation: first analysis of the National Registry of Radiation Workers//Br Med J 1992; 304: 220-5.
  12. Gachon J. et al. First prospective study of the recognition process of melanoma in dermatological practice//Arch dermatol 2005 Apr; 141(4): 434-8.
  13. Goldstein A. M. et al. Features associated with germline CDKN2A mutations: a GenoMEL study of melanoma-prone families from three continents//J Med Genet. 2007 Feb; 44(2): 99-106.
  14. Bishop D. T. et al. Melanoma Genetics Consortium. Geographical variation in the penetrance of CDKN2A mutations for melanoma//J Natl Cancer Inst. 2002 Jun 19; 94(12): 894-903.
  15. Clark W. H. et al. Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression//J Nati cancer Inst 1989 Dec 20; 81(24): 1893-904.
  16. Anthony du Vivier Atlas of clinical dermatology 2002, Ch. Livingstone.
  17. Balch C. M. et al. Final version of of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma//J Clin Oncol 2001 Aug 15; 19(16): 3635-48.
  18. Grob J. J., Bonerandi J. J. The „ugly duckling" sign: identification of the common characteristics of nevi in an individual as a basis for melanoma screening//Arch Dermatol 1998 Jan; 134(1): 103-4.

 

Uz augšu ↑
Chain

Saistītie raksti