Kortikosteroīdi lokālai terapijai. Pamatprincips: primum non nocere!*

Kortikosteroīdi ir medicīnā plaši lietojami līdzekļi dažādu iekaisuma un imunoloģisku slimību ārstēšanai. Lokāli kortikosteroīdi tiek plaši lietoti dermatoloģiskajā praksē. Ir labi zināma gan to efektivitāte, gan iespējamās blaknes. Ārstu attieksme pret lokālo steroīdu lietošanu ikdienas praksē mēdz būt ļoti atšķirīga – no pārāk piesardzīgas līdz pārlieku aizrautīgai, ignorējot blakusparādību attīstības iespēju. Šā raksta mērķis ir pārskatīt lokālo kortikosteroīdu darbības mehānismus, to indikācijas, kontrindikācijas un apkopot Latvijā pieejamos lokālos kortikosteroīdu preparātus.

Kortikosteroīdi (sinonīmi: glikokortikosteroīdi, glikokortikoīdi jeb vienkārši - steroīdi) ir medicīnā plaši lietojami līdzekļi pie dažādām iekaisuma un imunoloģiskām slimībām.

1950. gadā Nobela prēmija medicīnā un fizioloģijā tika piešķirta Kendalam (Kendall) un Reinšteinam (Reinchstein), kuri neatkarīgi viens no otra izolēja un sintezēja kortizolu un vēlāk adrenokortikotropo hormonu (AKTH), kā arī Filipam Henham (Philip Hench), Maijo klīnikas reimatologam, kas aprakstīja AKTH izcilu efektivitāti pacientiem ar reimatoīdo artrītu. Tikai sešus mēnešus pēc Henha atklājuma ārsts Brodlijs (Broadley) ar kolēģiem pierādīja arī izteiktu AKTH efek­tivitāti astmas pacientiem. 1972. gadā Brauns (Brown) ar līdzautoriem atklāja inhalējamos kortikosteroīdus ar topisko aktivitāti. Lokāli kortikosteroīdi tiek plaši lietoti dermatoloģiskajā praksē kopš 1952. gada. Ir labi zināma gan to efektivitāte, gan iespējamās blaknes.

Lokālās terapijas pamatprincipi

Āda nav tikai cilvēka "dabīgais apģērbs", bet arī liels orgāns ar daudzām un dažādām funkcijām. Tai ir termoregulācijas, absorbcijas un ekskrēcijas, kā arī imunoloģiskas funkcijas. Izvēloties lokālo terapiju, jāņem vērā, ka ādas laukums var būt pat 1,5-2 m2 liels un tāpēc perkutāna absorbcija var radīt arī toksisku efektu.

Izvēloties lokālo terapiju, jāatceras daži principi.Hidrokortizona perkutānās absorbcijas reģionālās variācijas

  • Primum non nocere! Ja ir skarti lieli ādas laukumi (vairāk nekā 20% no kopējā ādas virsmas laukuma), gan ētisku, gan finansiālu, gan praktisku apsvērumu dēļ pareizāk jāizvēlas sistēmiskā terapija.
  • Zāļu formu izvēle atkarīga no:
    • iekaisuma stadijas (mitrojošām vir­smām aplicēt mitros apliekamos, savukārt sausu, zvīņojošu ādu nepieciešams ietaukot),
    • procesa lokalizācijas (ādas matainajās daļās nelietot pastas, bet zāļu formas, ko iespējams viegli nomazgāt; krokās nelietot kairinošus līdzekļus, to skaitā augstas potences kortikosteroīdus),
    • procesa izplatības,
    • pacienta vecuma (noteikti atšķirsies zāļu formas un medikamenta potences izvēle pacientam zīdaiņa, pusaudža un/vai pieaugušo vecumā).
  • Strutainu ādas slimību gadījumā jāierobežo ūdens procedūras.
  • Lokāli līdzekļi uz ādas jāklāj plānā kārtā, jo ārstē tikai medikamenta slānis, kas kontaktē ar virsmu.

Faktori, kas ietekmē absorbciju

Lokālo līdzekļu terapeitiskā efektivitāte ir atkarīga gan no preparātam raksturīgās potences, gan no tā spējas penetrēt ādā. Daudzi potentie līdzekļi, piemēram, fluocinolona acetonīds, no ādas tiek absorbēti samērā slikti. Un pretēji - daudziem labi absorbējamiem līdzekļiem ar zemu potenci ir zems terapeitisks efekts. Perkutānā absorbcija nozīmē preparāta spēju iziet cauri ādas raga slānim, epidermai, papillārai dermai un nokļūt asinsritē.

Lokālo steroīdu absorbciju nosaka veseliem brīvprātīgajiem. Atopiskā dermatīta gadījumā epidermas barjerfunkcija ir traucēta un lokālo steroīdu penetrācija ir divas līdz desmit reizes augstāka nekā caur veselu ādu.

Tāpēc jārēķinās, ka jutīgās zonas, kā plakstiņu āda, ir vairāk pakļautas atrofijai no jebkura vieglas potences lokāla steroīda. Šis fenomens palīdz saprast, kāpēc, ordinējot vieglas potences lokālos steroīdus uz plakstiņiem, var iegūt nopietnu blak­-ni - glaukomu.

Pretstatā perorālai preparātu lietošanai, lokāli lietojamiem līdzekļiem kopumā ir samērā slikta sistēmiskā absorbcija, kaut gan tas nenozīmē, ka līdzekļiem ir zema efektivitāte. Savukārt tas rada relatīvu drošību lokālo līdzekļu lietošanai. Taču jāatceras: ja lokālo līdzekli lieto plašiem ādas laukumiem un ilgi, var veidoties arī izteikts sistēmiskais efekts.

Absorbciju ietekmējošie faktori:Kortikosteroīdu iedalījums pēc to  vazokonstrikcijas efekta

  • Ādas raga slānis jeb stratum corneum. Tas sastāv no keramīdiem, brīvām taukskābēm un holesterola (attiecīgi 50% : 15% : 35%). Ja ir bojāta šī lipīdu barjera, preparātu absorbcija ir lielāka. Jāatceras, ka preparāta atšķirīga absorbcija ir atkarīga no ādas reģiona raga slāņa biezuma un lipīdu sastāva. Tā, piemēram, preparāta absorbcija uz apakšdelma ir zema - 1%, skalpa daļā - 4%, sēklinieku maisiņa daļā - 35%. Arī kakla, augšžokļa, sejas un cirkšņu rajonos lokālo steroīdu absorbcija ir augsta, šajos rajonos ir lielāks steroīdu blakņu risks. Penetrācija plakstiņu ādā atšķiras no plantārās daļas ādā 300 reižu. (Skat. attēlu.)
  • Ādas oklūzija pastiprina preparāta absorbciju. Okluzīvo efektu rada gan ciešs pārsējs, gan arī līdzekļa taukainā bāze. Tas palielina ādas hidratāciju un paaugstina lokālo temperatūru, aizkavē preparāta nomazgāšanos un līdz ar to palielina to penetrāciju ādā. Šīs īpašības izmantojums var uzlabot preparāta efektivitāti, taču pastāv arī risks ātrākai blakusparādību attīstībai.
  • Aplikāciju biežums. Parasti efekta sasniegšanai pietiek ar vienu vai divām aplikācijas reizēm, jo nav pierādīts, ka biežāka preparāta aplicēšana uzlabotu un paātrinātu tā iedarbību, kaut gan blakusparādību attīstības risks var pieaugt.
  • Aplicējamā preparāta daudzums. Kopējo absorbciju tas ietekmē maz, tomēr pārāk liels uzklātā preparāta daudzums var būt neestētisks un traucējošs, savukārt pārāk mazs daudzums var samazināt preparāta iedarbīgumu (piemēram, saules aizsargkrēma efektivitātei jāaplicē 2 mL/cm2 jeb aptuveni 28 ml uz visu ķermeni vienā reizē).
  • Preparāta aplikācijas tehnika. Ja nav īpašas norādes lietošanai, preparāts uz ādas jāuzklāj vieglām kustībām, neierīvējot. Intensīva berzēšana uzlabo gan asinsriti, gan rada eksfoliatīvo efektu un līdz ar to palielina preparāta absorbciju.
  • Preparāta daļiņu lielums. Jo mazāka daļiņa, jo tā spēj penetrēt dziļāk. Jaunas nanotehnoloģijas iespējas (samazinot aktīvo vielu daļiņas, samazinās vielu daudzuma nepieciešamība) ļauj sasniegt labu medikamenta efektu. Taču jāņem vērā, ka ļoti sīkas daļiņas var kļūt par alergēnu.

Lokālie kortikosteroīdi

Kortikosteroīdiem raksturīga specifiska un nespecifiska darbība, kas atkarīga no dažādiem mehānismiem. Tiem ir pret­iekaisuma, imūnsupresīva, antiproliferatīva, antimitotiska darbība, pretiekaisuma, pretniezes darbība, kā arī vazokonstrikcijas efekts.

Lielākā daļa kortikosteroīdu izraisītu efektu rodas, pateicoties to saistībai ar receptoriem šūnu citosolā. Tālāk notiek medikamenta-receptora kompleksa translokācija uz DNS, kur tas spēj stimulēt vai inhibēt saistīta gēna transkripciju, tādējādi regulējot iekaisuma procesu. Galvenais kortikosteroīdu efekts ir multiplo iekaisuma gēnu "izslēgšana" (tie kodē citokīnus, hemokīnus, adhēzijas molekulas, iekaisuma enzīmus, receptorus un proteīnus), kas tiek aktivēti hroniska iekaisuma procesā.

Augstā koncentrācijā tiem raksturīgs arī pretiekaisuma proteīnu sintēzi stimulējošs efekts, kā arī postgenomisks efekts. Turklāt hormoni nomāc visas trīs iekaisuma fāzes (alterāciju, eksudāciju, proliferāciju), rezultātā samazinās hiperēmija, infiltrācija, tūska, nieze. Terapeitiskās devās lietotiem lokāliem nehalogēniem steroīdiem praktiski nenovēro sistēmiskas un lokālas blaknes

Kortikosteroīdu pretiekaisuma efekta pamatā ir fosfolipāzes A2 izdales nomākšana. Tas ir enzīms, kas atbild par prostoglandīnu, leikotriēnu un citu arahidonskābes derivātu veidošanos.

Kortikosteroīdi inhibē arī tādus transkripcijas faktorus kā aktivatoru proteīns 1 un kodola faktors kB (NFkB), kuri iesaistīti proinflammatoro gēnu aktivācijā. Zināmi gēni, ko regulē kortikosteroīdi, proti, lipokortīns un p11/kalpaktīinu saistošais proteīns.Lokālo steroīdu klasifikācija pēc krusteniskām reaktivitātēm  (cross-reactivity)*

Lipokortīns I inhibē fosfolipāzi A2, samazinot arahidonskābes izdalīšanos no fosfolipīdiem. Kortikosteroīdi mazina arī proinflammatorā citokīna interleikīna 1a (IL-1a) izdalīšanos no keratinocītiem. Citi kortikosteroīdu pretiekaisuma efekta iespējamie mehānismi ir fagocitozes inhibēšana un fagocitāro šūnu lizosomālas membrānas stabilizācija.

Kortikosteroīdu efektivitāti daļēji nodrošina arī to izraisītais imūnsupresīvais efekts. Tie nomāc vairāku humorālo faktoru produkciju un darbības efektivitāti, tostarp leikocītu migrāciju, kā arī kavē endoteliālo šūnu, granulocītu, tuklo šūnu un fibroblastu funkcijas un samazina Langerhansa šūnu daudzumu ādā.

Lokālie steroīdi mazina asinīs cirkulējošo T limfocītu skaitu, mazinot T helperu ietekmi uz B limfocītiem un imūnglobulīnu produkciju. Pētījumos noskaidrots, ka kortikosteroīdi inhibē daudzus iekaisuma citokīnus, tostarp IL-1, IL-2, IL-6, IFN-g un TNF-a. Kortikosteroīdi stimulē arī tādu pretiekaisuma citokīnu ekspresiju gēnos kā TGF-b un IL-10. Regulējot citokīnu produkciju, iespējams, kortikosteroīdiem ir nozīme Th attiecību regulācijā no T-h šūnu 1. tipa (TH1) uz TH 2 limfocītu līmeni ādas bojājumos. Par pretiekaisuma efektu liecina tas, ka kortikosteroīdi nomāc kapilāru dilatāciju un dermas tūsku, vājina endoteliālās šūnas un limfocītu funkcijas.

Iespējams, kortikosteroīdu antiproliferatīvais efekts saistīts ar citokīnu ekspresijas blokādi un citokīnu efektu supresiju, DNS sintēzes un mitozes inhibēšanu. Tie inhibē arī fibroblastu aktivitāti un kolagēna sintēzi.

Savukārt kortikosteroīdu vazokonstrikcijas efekta mehānisms līdz galam nav skaidrs. Domā, ka tas var būt saistīts ar dabīgo vazodilatatoru (histamīns, bradikinīns un prostaglandīns) inhibēšanu. Kortikosteroīdi izraisa dermas virspusējo kapilāru konstrikciju, traucējot limfocītu migrāciju ādas bojājumos. Šo vazokonstrikcijas efektu izmanto kortikosteroīdu klasifikācijā pēc to potences (skat. 1. tabulu).

Kortikosteroīdu klasifikācija pēc to potences mēdz būt atšķirīga. Literatūrā var atrast klasifikāciju, kur tos iedala septiņas grupās, taču praksē ērtāk lietot četru vai piecu grupu klasifikāciju.

Indikācijas

Parasti lokālos kortikosteroīdus izvēlas pie dažādām iekaisīgām ādas slimībām to izteiktas pretiekaisuma darbības dēļ, tāpat kortiko­steroīdus lieto gadījumos, kad nepieciešams mazināt šūnu mitotisko aktivitāti un mazināt saistaudu komponentu sintēzi.

Biežāka indikācija īslaicīgai lokālo kortikosteroīdu lietošanai ir dažādu faktoru izraisīti alerģiskie un kontaktdermatīti, kā arī ekzēmas. Mitotiskās aktivitātes mazināšanai tos izvēlas psoriāzes, atopiska dermatīta, lichen ruber planus slimniekiem. Vienlaikus ar etioloģisko terapiju kortikosteroīdus lieto ātrākai mikotisko infekciju un piodermiju ārstēšanai, kad izvēlas kombinētos kortikosteroīdus ar antibakteriāliem un antimikrobiem medikamentiem. Kortikosteroīdus lieto arī pie tādām slimībām kā granuloma annulare, necrobiosis lipoidica diabeticorum, lupus erythematosus, alopecia areata.

Lietošana

      Kortikosteroīdu potentās grupas izvēle ir atkarīga no vairākiem faktoriem. Izvēloties kortikosteroīdus bērniem, jāņem vērā bērnu ādas strukturālās īpatnības. Bērnu un īpaši jaundzimušo āda ir plānāka, ādas virsmas laukums attiecībā pret ķermeņa svaru ir lielāks, ādas pH ir sārmaināks, līdz ar to kortikosteroīdu iedarbība būs stiprāka un blaknes var attīstīties ātrāk.

Līdzīgi, izvēloties steroīdus geriatriskiem pacientiem, jāatceras, ka arī viņiem āda ir plāna sekundārās novecošanas atrofijas dēļ, tāpēc preparāta absorbcija un arī blaknes var būt izteiktākas. Grūtniecēm un zīdīšanas laikā kortikosteroīdus drīkst izmantot tikai nepieciešamības gadījumā, bet ar piesardzību, jo nav drošu datu par to kaitīgumu vai nekaitīgumu.

Preparāta izvēle atkarīga arī no ķermeņa reģiona, kādam kortikosteroīds tiek nozīmēts. Jāatceras, ka vislielākā caurlaidība ir ādai uz sejas, salieču virsmās, sēklinieku maisiņa un dzimumorgānu apvidū, tāpēc šajās vietās kortikosteroīdi ātri rada blaknes. Vismazākā caurlaidība ir plaukstu un pēdu ādai, kā arī vietās, kur ir biezas zvīņas.

Akūta iekaisuma gadījumā sejas un kroku daļās lieto zemas vai vidējas potences steroīdus, jo ir liela virsmas caurlaidība.

Atopiska dermatīta, ekzēmas vai psoriāzes subakūtajā fāzē ieteicami steroīdi ar vidēju potenci. Toties augsti potentos steroīdus biežāk ordinē hroniskiem, hiperkeratotiskiem vai lihenificētiem plaukstu un pēdu bojājumiem.

Steroīdi šķīduma veidā uzsūcas mazāk, jo to darbība ir vairāk virspusēja. Kortiko­steroīdus šķidruma formā parasti lieto galvas matainajai daļai. Linimentu un krēmu sastāvā kortikosteroīdu darbība arī ir samērā virspusēja, tāpēc tos drīkst ordinēt akūtu un subakūtu iekaisumu laikā. Ziedes iedarbojas dziļi, tās lieto hroniska infiltratīva procesa un hiperkeratozes gadījumā.

Parasti kortikosteroīdus lieto vienreiz vai divreiz dienā. Bojājumiem, kas ir uz plaukstām vai pēdām, nepieciešama biezāka steroīdu aplikācija, jo ikdienas aktivitāšu laikā (staigājot, mazgājot rokas) preparāts ātri "pazūd" un penetrācija caur biezo raga slāni ir vāja. Dažu hronisku slimību gadījumā labu efektu dod lokālo steroīdu lietošana pārdienās vai divreiz nedēļā.

Zīdaiņiem un maziem bērniem iesaka lietot zemas potences vielas, jo jāņem vērā augsta ādas virsmas un svara attiecība, kā arī ādas trauslums.

Kontrindikācijas

Kortikosteroīdi kontrindicēti neskaidru ādas slimību, kā arī piodermiju un mikožu ārstēšanai bez atbilstīgas antibakteriālas vai antimikotiskas terapijas. Kortikosteroīdi ir kontrindicēti cilvēkiem ar samazinātu imunitāti, t. sk. HIV/AIDS pacientiem.

Kontakta sensibilizācija uz lokāliem steroīdiem

Iespējams, kontakta hipersensitivitātes uz lokāliem steroīdiem iemesls ir ādas slimības persistence vai pasliktināšanās. Kontaktalerģija uz lokāliem steroīdiem ir reti sastopama, tās risks pieaug ar ekspozīcijas ilgumu un noteiktu preparātu izvēli.

Novērots, ka nehalogēniem kortikosteroīdiem (piemēram, hidrokortizonam, hidrokortizona 17-butirātam, budezonīdam) ir augstāka kortikosteroīdu kontaktalerģiju prevalence, salīdzinot ar halogēno sastāvu.

Kā priekšnoteikums alerģiskām reakcijām uz kortikosteroīdiem ir to saistība ar aminoskābi arginīnu. Kontaksensitizācijas uz lokāliem kortikosteroīdiem rodas no ievērojamas hipersensitivitātes pret citām vielām, piemēram, lanolīnu, prezervatīviem, parabēniem un antibiotiķiem.

Krusteniskā reaktivitāte, steroīdu klasifikācijas shēma pamatota to molekulu strukturālajās līdzībās. 1989. gādā Kūpmens (Coopman) visus lokālos kortikosteroīdus iedalīja četrās grupās (A, B, C, D, kur A ir visvājākās potences grupa). Shēmu lieto klīniskiem testiem kontaktalerģijas noteikšanai uz steroīdiem (skat. 2. tabulu).

Lokālo kortikosteroīdu blaknes

Ordinējot nepamatoti stiprus vai ārstējamam rajonam neatbilstīgus kortikosteroīdus vai arī lietojot tos pārāk ilgu laiku, var veidoties daudzas neatgriezeniskas vai arī samērā grūti koriģējamas blaknes. Visbiežāk novēro epidermas atrofiju, krokās un salieču virsmās var izveidoties striae distensae, retāk novēro hemorāģiskas mākulas. Ilgstoši lietojot kortikosteroīdus, uz sejas var veidoties periorāls dermatīts vai arī rozācijveida pārmaiņas. Ir iespējama arī ādas infekcijas pievienošanās vai tās diseminācija. Kā sistēmiskas kortikosteroīdu blaknes var minēt hirsutismu un Kušinga sindromu.

Diskusija

Kortikostreoīdi ir vieni no visplašāk lietojamiem līdzekļiem kā dermatoloģijā, tā arī citās specialitātēs. Tiem ir pretiekaisuma, antiproliferatīva, imūnsupresīva darbība un vazokonstrikcijas efekts. Izvēloties lokālo terapiju ar kortikosteroīdiem, jāatceras gan lokālās terapijas pamatprincipi, gan kortikosteroīdu iespējamās blaknes, jo tie nav mīkstinoši krēmi, bet gan nopietns terapeitisks līdzeklis.

Nav liela māksla "pumpas" apziest ar kortikosteroīdu krēmu. Pacientam ir jāzina, kādu līdzekli lokālai lietošanai ārsts izrakstījis un cik ilgam laikam, kādā režīmā tas jālieto. Ir ļoti nepatīkami redzēt pacientu ar lokālo steroīdu izraisītām blaknēm, jo viņam iepaticies "labais preparāts", ko pirms kāda laika izrakstījis ārsts, tāpēc izmanto to jau gadiem kā "brīnišķīgu" ādas kopšanas līdzekli. Hormonu radīta blakne - ādas atrofija - ir neatgriezenisks process.

Svarīgi ir slimību atpazīt, diagnosticēt un tikai tad ķerties pie receptes izrakstīšanas, lai nebūtu jābaidās no krēma tūbiņas, uz kuras norādīts kāda kortikosteroīda nosaukums. Verificētām ādas slimībām tā būs vispareizākā izvēle.

* Vispirms nekaitēt!

Literatūra

  1. Barnes P. J. How corticosteroids control inflammation: quintiles prize lecture 2005. Brit J of Pharmacology 2006; 1146: 245-254.
  2. Gottlieb A. B. Therapeutic options in the treatment of psoriasis and atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005; 53 (1): 3-16.
  3. Hengge U. R. et al. Adverse effects of topical glucocorticosteroids. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 1-15.
  4. Herkenne C. In Vivo Methods for the Assessment of Topical Drug Bioavailability. Pharmaceutical Research 2008, Vol. 25, No. 1, 87-103.
  5. Lebwohl M. A clinicians paradigm in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2005; 53(2): 59-70.
  6. Mason J. et al. Topical preparations for the treatment of psoriasis: a systematic review. Br J     Dermatol 2002 Mar; 146(3): 351-364.
  7. Norris D. A. Mechanisms of action of topical therapies and the rationale for combination therapy. J Am Acad Dermatol 2005; 53(1): 17-25.
  8. Pariser D. Topical corticosteroids and topical calcineurin inhibitors in the treatment of atopic dermatitis: focus on percutaneous absorption. Am J Ther 2009 May-Jun; 16(3): 264-273.
  9. Rubins A. u. c. Ādas slimības un to terapija. Rīga, 2002; 11-35.
  10. Venugopal J. et al. Continuous nanostructures for the controlled release of drugs. Curr Pharm Des 2009; 15(15): 1799-1808.
  11. Wolff et al. Fitzpatrick's dermatology in general medicine, 7th edition, 2008; 2091-2106.

 

 

Uz augšu ↑