Vai visas reimatoloģiskas slimības var ārstēt ar pieciem medikamentiem?

Kā jebkurā disciplīnā, arī reimatoloģijā būtiski noteikt precīzu diagnozi un tikai tad sākt slimības ārstēšanu. Atverot kompensējamo zāļu grāmatu reimatoloģijas sadaļā, dažādām diagnozēm var atrast vienus un tos pašus medikamentus, protams, ar dažām niansēm. Vai pietiek ar vispārējām zināšanām par katru medikamentu, lai ārstētu visas reimatoloģiskās saslimšanas? Vai tomēr ir nianses katras reimatoloģiskas slimības terapijā? Šoreiz par to, kā darbojas slimību modificējošie antireimatiskie līdzekļi dažādu reimatoloģisku slimību gadījumos un kas jāņem vērā to lietošanā.

Definīcijas

Pēc klasiskās definīcijas SMARL [2] (slimību modificējoši antireimatiski līdzekļi) veido reimatoīdā artrīta (RA) farmakoloģiskās ārstēšanas pamatu. [1] Visi RA pacienti ir kandidāti šai terapijai.

Reimatoīdā artrīta radioloģiskās izpausmes - erozijas, locītavas spraugas sašaurinājums - uzskatāmas par slimības beigu stadiju. Termins SMARL saistīts ar šo medikamentu spēju ietekmēt radioloģiskās izmaiņas, lai tās netiktu novērotas pēc slimības norises.

SMARL aptver heterogēnu, ar dažādām bioķīmiskām un farmakoloģiskām īpašībām apveltītu medikamentu grupu. Katrs no šīs grupas medikamentiem dažādos patoģenētiskos posmos ietekmē mērķa šūnas reimatoīdā artrīta norises procesā.

Tradicionāli SMARL lietošana reimatoloģijā tika atklāta empīriski, pretēji nesenajai terapijas grupai - bioloģiskajiem medikamentiem, kas tika atklāti pēc ilgstošiem patoģenētisko procesu pētījumiem. Biežāk lietotie SMARL:

  • metotreksāts (MTX),
  • sulfasalazīns (SSZ),
  • leflunomīds (LEF),
  • hidroksihlorohīns - plaquenil.

Retāk lietoti SMARL: azatioprīns (AZA), zelta sāļi, minociklīns, ciklosporīns, D-penicilamīns.

SMARL labvēlīgā ietekme uz RA ir locītavu sāpju un pietūkuma mazināšanās, funkcionālā stāvokļa uzlabošanās, dzīves kvalitātes uzlabošanās, eroziju veidošanās aizkavēšana. SMARL lietošanu nedrīkst novilcināt neārstētam pacientam ar persistējošu sinovītu un locītavu bojājumu. Mūsdienu agrīna reimatoīdā artrīta terapijas stratēģija ir sa­sniegt remisiju iespējami ātri.

Ja tiek sākta SMARL terapija, tā jāmonitorē, jāpārskata un jākombinē ik pēc trim mēnešiem, saistot ar slimības aktivitātes noteikšanu un vienu reizi gadā - ar radioloģiskā bojājuma noteikšanu.

Metotreksāts (MTX)

MTX uzskatāms par enkuru RA terapijā, jo tas, salīdzinot ar citiem SMARL, ir efektīvs ilgstoši un ar labu panesamību.

MTX bija viens no pirmajiem SMARL, kam tika pierādīta radioloģisko izmaiņu mazināšanās RA gadījumā. MTX līdzinās folijskābei, konkurējošs folātu atkarīgā enzīma kā dihidrofolāta reduktāzes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda ribonukleotīds, timidīna sintetāzes un glicīnamīda ribonukleotīda transformilāzes darbībā. Šie enzīmi iesaistīti DNS pirimidīna sintēzē un jaunu DNS un RNS purīnu sintēzē. Dihidrofolāta reduktāze ir zināmākais enzīms, tā bloķēšana ar MTX veido to tetrahidrofolātu mazināšanos, kas ir nozīmīgi DNS, RNS un proteīnu sintēzē.

MTX kombinācijas

MTX iedarbības mehānisms ir komplicēts. Agrīna RA gadījumā MTX ir tikpat efektīvs kā SSZ un gandrīz tikpat efektīvs kā TNF (tumor nekrosis factor - audzēju nekrotizējošā faktora) alfa inhibitoru monoterapija. MTX var kombinēt ar bioloģiskajiem medikamentiem, citiem SMARL vai prednizolonu, un tas nozīmē klīniskā efekta pieaugumu un blakusparādību mazināšanos.

MTX un TNF alfa inhibitoru kombinācija vai augstu devu steroīdi un MTX - tā ir kombinācija ar vislielāko zināmo terapeitisko efektu.

MTZ + SSZ kombinācija nav efektīvāka par katra atsevišķā medikamenta monoterapiju. [2]

Lietošanas veids un devas

MTX var lietot perorāli vai parenterāli (s/c vai i/m). Lai gan lielākā daļa ārstu un pacientu izvēlas perorālo lietošanu, tomēr daļā gadījumu priekšroka dodama parenterālai ievadei - lai palielinātu klīnisko efektivitāti, ja ir aizdomas par absorbcijas problēmām.

Parenterāli (s/c vai i/m) MTX seruma koncentrācija palielinās par 30%. Ja 20 mg perorāli bez efekta - jāpāriet uz parenterālo, jo perorāli lielāka deva neuzsūksies. [3]

Terapiju parasti sāk ar 7,5-15 mg, lieto vienu dienu vienu reizi nedēļā. Devu kāpina pakāpeniski pa 2,5-5 mg viena līdz trīs mēnešu laikā, ja slimības aktivitāte nemazinās, līdz 25 mg (reti līdz 30 mg).

MTX jākombinē ar folijskābi, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, kā arī gļotādas un hematoloģiskos blakusefektus un samazinātu ALAT, ASAT līmeņa paaugstināšanās biežumu. MTX un folijskābi lieto dažādās nedēļas dienās. Lietojot folijskābi, plaušas un aknas netiek bojātas. Folijskābe nedaudz mazina MTX efektivitāti. Folijskābes devas: 1 mg/dn, maksimāli līdz 5 mg/dn, maksimālā nedēļas deva -    15-25 mg/nedēļā. Ja folijskābi lieto vienu reizi nedēļā, tā palīdz novērst mutes čūliņu rašanos.

 Blaknes

Blaknes parādās pusei MTX pacientu, bet tās ir nelielas un iespējams mazināt bez medikamenta pārtraukšanas. Blakņu predisponējošie faktori ir augsta medikamenta deva, ilgstoša lietošana, pacienta vecums, nieru mazspēja, citu antifolātu lietošana. Biežākās MTX blaknes: gļotādas čūliņas, fotosensibilitāte, dispepsija, migrēnas tipa galvassāpes, hepatotoksicitāte, pēnijas, megaloblastiska anēmija, ko novērš folskābe. Pneimonīts, limfomas, kas saistītas ar EBV, pēc terapijas atcelšanas var izzust.

RA un MTX monitorēšana

Pirms MTX terapijas:

  • pilna asinsaina (leikopēnijas, trombocitopēnijas gadījumā terapiju nedrīkst sākt);
  • hepatītu B un C seroloģiskā diagnostika;
  • jānosaka ALAT, ASAT, kreatinīns, sārmainā fosfotāze, albumīns; [3]
  • rentgenogramma thoracis - MTX terapijas gadījumā tā jāveic vienu reizi gadā.

Pēc divām nedēļām kontrolē asinsainu un ALAT, ASAT rādītājus: ja tie ir normas robežās, terapiju turpina. Katru reizi palielinot MTX devu pēc divām nedēļām, jākontrolē asinsaina un ALAT, ASAT rādītāji.

MTX ietekme uz RA simptomiem parādīsies tikai sešas līdz astoņas nedēļas pēc terapijas sākšanas. Svarīgi pacientam paskaidrot, kad gaidāms efekts no rekomendētās terapijas ar MTX, jo tas ir būtiski artrīta simptomu mazināšanā.

Rekomendācijās teikts, ka turpmāk asinsaina, ALAT, ASAT, albumīns, kreatinīns jākontrolē ik četras līdz astoņas nedēļas [3], tomēr reālajā dzīvē šo kontroli būtiski ir veikt terapijas sākumā. Ja MTX deva ir stabila un pacientam sūdzību par veselību nav, tad šī kontrole jāveic retāk.

Preparāts kontrindicēts grūtniecības laikā, jo tas ir teratogēns, tā lietošana jāpārtrauc trīs mēnešus pirms plānotas grūtniecības gan vīrietim, gan sievietei.

Biežākās blaknes ir gastrointestinālā trakta sūdzības un neliela aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās. MTX inducēta aknu fibroze sastopama reti, ja terapijas laikā regulāri tiek monitorēti ALAT, ASAT, tāpēc aknu biopsija parasti nav nepieciešama.

ACR (Amerikas Reimatologu kolēģijas) rekomendācijās teikts, ka aknu biopsija jāveic, ja ALAT, ASAT līmeņa paaugstinājums saglabājas terapijas laikā vai arī pēc terapijas pārtraukšanas.

Hipersensitīvu pneimonītu sastop reti, tomēr tas ir dzīvībai bīstams MTX blakusefekts un nav saistīts ar kumulatīvo devu, vecumu terapijas sākumā un lietošanas veidu. Plaušu slimība, vecums, cukura diabēts ir riska faktori hipersensitīva pulmonīta attīstībai, bet smēķēšana - nav. Diferenciāldiagnoze šajā gadījumā ir pneimocistis jerovici pneimonija. Fatāls iznākums no hipersensitīva pulmonīta aprakstīts 17% pacientu, tā izpausme parādās agrīni - 50% pacientu 32 terapijas nedēļu laikā.

Hematoloģiska toksicitāte - leikocitopēnija, trombocitopēnija, megaloblastiska anēmija. Pancitopēnija parādās 3% pacientu, kas ārstēti ar MTX. Ādas toksisks bojājums un palielināts infekciju risks sastopams reti. RA zemādas mezgliņi var pieaugt, MTX terapijas laikā var pieaugt reimatoīdo mezgliņu skaits, tomēr autori neuzskata, ka tas ir iemesls terapijas maiņai. [1]

MTX un ankilozējošais spondiloartrīts (AS)

Lai gan par MTX efektivitāti pieejami daudzi labi pētījumu, tomēr pārsteidzoši maz to ir par AS. Pēc sistēmiskas literatūras apskata datiem autori [4] secina, ka MTX lietošana pie AS nav pierādījumos balstīta terapija iekaisuma sāpju mazināšanā, tāpat nepārliecinoši ir pierādījumi par tā efektivitāti perifēra artrīta ārstēšanā. Nesens 16 nedēļu pētījums ar MTX s/c [4] neparādīja nekādu ietekmi uz AS aksiālajiem simptomiem, tas parādīja tikai nelielu perifērā artrīta simptomu uzlabošanos. Tāpēc MTX nerekomendē aksiālas AS formas pacientiem. Atsevišķos gadījumos to var rekomendēt perifēra AS gadījumos.

MTX un jaukta sistēmas saistaudu slimība

Jauktas sistēmas saistaudu slimības - ja ir refrektārs gadījums un erozīvs artrīts: terapiju sāk ar MTX un ārstē līdzīgi kā RA. Ja MTX kontrindicēts, lieto leflunomīdu un citus SMARL. [5]

Jāteic, ka šos datus var attiecināt uz visām sistēmas saistaudu slimībām, vaskulītiem, kuru gadījumā kā slimības izpausme ir artrīts. Tad MTX lieto kā steroīdus mazinošu lī­dzek­­­li - ­ja ilgstoši jālieto steroīdu terapija, lai to āt­­r­āk varētu atcelt vai lietot mazāku steroīdu devu, sāk terapiju ar MTX vai kādu citu SMARL (atkarībā no simptomiem); MTX lieto kā artrīta simptomu mazinātāju, īpaši uz NPL (nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem) vai glikokortikoīdiem refraktāra artrīta gadījumā.

MTX un sistēmas sarkanā vilkēde [6]

Sistēmas sarkanās vilkēdes ārstēšanā pieejami nelieli mazu grupu pētījumi - MTX lietošanas deva ir 15-20 mg/nedēļā locītavu simptomu gadījumā, ja artrīts nepadodas terapijai ar steroīdiem un plaquenil.

MTX lieto arī ādas bojājuma, serozīta un vidēji smagi noritošas sistēmas sarkanās vilk­ēdes gadījumā. Pēc pieejamiem publicēto pētījumu datiem MTX mazina ādās bojājumu: bullas, tauriņveida izsitumus, subakūtus ādas bojājumus, diskoīdo lupus, mutes gļotādas bojājumus 75-80% gadījumu.

Sistēmas skleroze un MTX

Nelielu devu MTX pierādījis labvēlīgu ietekmi uz ādas bojājumu sistēmas sklerozes pacientiem, bet ne uz orgānu disfunkciju. [7]

Kopsavilkums par MTX

  • Pirms terapijas sākšanas jāmonitorē asinsaina, aknu un nieru rādītāji.
  • Terapijas efekts artrīta simptomu mazināšanā parādās pēc sešām līdz astoņām nedēļām.
  • Teratogēns.
  • Terapijas laikā jāmonitorē asinsaina, aknu, nieru rādītāji un vienu reizi gadā jāveic rentgenogramma thoracis.
  • Preparāts jāatceļ gan vīrietim, gan sievietei trīs mēnešus pirms plānotas grūtniecības.

Leflunomīds (LEF) [2]

Leflunomīds ir isoksazola derivāts un aktīvā metabolīta malononitrilamīda A 44 126 pro-medikaments. Tas inhibē pirimidīna sintēzi, kas izraisa antiproliferācijas un tādus pretiekaisuma efektus kā TNF inducētas šūnu reakcijas, matrices metalloproteināžu un ostoeklastu nomākšanu. Tā pusizvades laiks ir 15 dienas. LEF un tā aktīvie metabolīti ir proteīnsaistoši un tāpēc iesaistās dažādos mehānismos pirms ekskrēcijas. Terpijas efektivitāte un darbība sākas sešas līdz astoņas nedēļas pēc terapijas sākšanas. LEF ir līdzīga efektivitāte kā MTX - gan agrīna, gan esoša RA gadījumā. LEF tāpat kā MTX mazina radioloģisko artrīta progresiju.

LEF nelieto grūtniecības un zīdīšanas laikā. Lai to izvadītu no organisma, lieto holestir­amīnu 8,0 trīs reizes dienā 11 dienas. Ja nelieto holestiramīnu, tad LEF izvade no organisma var ilgt divus gadus.

Citas kontrindikācijas: obstruktīva biliāra patoloģija, aknu slimības, vīrusu hepatīti, nopietns imūndeficīts un terapija ar rifampicīnu.

Biežākās blaknes ir caureja, matu izkrišana, izsitumi, leikopēnija, neliela aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

Pirms terapijas sākšanas jāmonitorē asins­aina, B un C hepatītu seroloģiskā diagnostika, aknu un nieru funkciju rādītāji. Terapijas laikā jāmonitorē asinsaina, aknu un nieru funkciju rādītāji.

LEF un AS

Ir bijuši divi pētījumi AS pacientiem, un to rezultāti bija negatīvi, tomēr pētījumu subanalīzē ir dati par iespējamu LEF efektivitāti perifēra artrīta pacientu grupai. [4]

Var kombinēt ar MTX un bioloģiskiem medikamentiem. Lieto 10-20 mg/dienā p/o.

LEF un psoriātisks artrīts [8]

Iespējams, psoriātisks artrīts atrodas kaut kur pa vidu starp RA un AS, ja runājam par tā ārstēšanu ar SMARL. Pētījumi par SMARL lietošanu psoriātiska artīta ārstēšanā:

  • sulfasalazīns,
  • leflunomīds,
  • metotreksāts,
  • ciklosporīns,
  • azatioprīns.

Šī terapija mazina psoriātiska artrīta simptomus. Tikai par leflunomīdu ir dubultakli randomizēti pētījumi, kur tiek salīdzināti SMARL-MTX un LEF. Par pārējiem SMARL salīdzinošu pētījumu nav.

LEF un sistēmas sarkanā vilkēde, sistēmas skleroze, vaskulīti [6]

Ir pieejami jauni dati par LEF lietošanu sistēmas sarkanās vilkēdes, vaskulītu, sistēmas sklerozes un pieaugušo atopiska dermatīta ārstēšanā. Pie sistēmas sarkanās vilkēdes LEF mazina SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index - sistēmas sarkanās vilkēdes slimības aktivitātes indekss), un tam ir laba panesamība. Ir aprakstīti klīniski gadījumi ar pozitīvu efektu, lupus artrīta gadījumā lietojot LEF.

Kopsavilkums par LEF

  • Pirms terapijas sākšanas jāmonitorē asinsainas, aknu un nieru funkciju rādītāji, monitorēšana jāturpina arī terapijas laikā.
  • Vienu reizi gadā jāveic rentgenogramma plaušām.
  • Ja nelieto holestiramīna terapiju, organismā var saglabāties divus gadus.

Sulfasalazīns (SSZ)

Sulfasalazīns jeb 5-aminosalicilskābes derivāts, kas metabolizējas tievo zarnu mikroflorā par sulfapiridīnu un 5-aminosalicilskābi un pēc absorbcijas metabolizējas tālāk. Sulfasalazīnam ir ļoti laba riska/ieguvuma attiecība. Klīniskajos pētījumos sulfasalazīns mazina slimības aktivitāti: sāpīgo un pietūkušo locītavu skaitu, Riči (Ritchie) indeksu un EGĀ. [1] Daudzsološi rezultāti ir par sulfasalazīna efektivitāti kombinācijā ar MTX un plaquenil agrīna artrīta gadījumā. Tomēr ir publikācijas [Haagsma, van Riel et al. 1997; Dougados, Combe et al. 1999; Goekoop-Ruiterman, 2005], kas neatspoguļo šo kombināciju nozīmi reimatoīdā artrīta gadījumā, salīdzinot ar sulfasalazīna monoterapiju.

Terapijas pārtraukšanas biežākie iemesli:

  • kuņģa-zarnu trakta blaknes,
  • centrālās nervu sistēmas traucējumi (galvassāpes, reibonis),
  • izsitumi.

 Lielākā daļa blakņu parādās terapijas pirmo mēnešu laikā. Mielosupresija var parādīties jebkurā brīdi, tāpēc jāmonitorē asinsaina, kā arī aknu un nieru funkcija.

Nedrīkst lietot, ja iepriekš bijusi alerģija uz sulfa grupu.

Sulfasalazīna lietošanas laikā var parādīties oligospermija un neauglība vīriešiem. Pārtraucot medikamenta lietošanu, divu trīs mēnešu laikā novērojams atgriezenisks efekts.

Var iekrāsot urīnu oranžīgā krāsā (par to jābrīdina pacients).

Sākot terapiju

Sākumā un ik pēc divām nedēļām pirmos trīs ārstēšanas mēnešos jāpārbauda asinsaina (arī diferenciālā leikocītu formula) un aknu darbība. Nākamajos trīs mēnešos periodiskas pārbaudes jāveic ik pēc četrām nedēļām. Pēc tam asinsaina un aknu darbība jāpārbauda ik pēc trim mēnešiem. Sākumā un ar regulāriem starplaikiem ārstēšanas laikā jāveic nieru darbības pārbaude.

Terapijā lieto 2,0-3,0/dn, sadalot devu divās daļās. Devu titrē pa 500 mg/nedēļā, lai mazinātu blakņu risku. Tas ir relatīvi drošs grūtniecības laikā, bet neiesaka lietot krūts barošanas laikā. Vīriešiem var izraisīt reversiblu oligospermiju. Terapijas efektu RA gadījumā izvērtē pēc četru nedēļu terapijas.

SSZ un AS [4]

Sulfasalazīns ir vislabāk izpētītais SMARL AS terapijā. Atšķirība starp grupām bija EGĀ un rīta stīvuma mazināšanās ziņā - salīdzinot ar placebo, bet ne citos parametros. Tikai vienā pētījumā ar relatīvi īsu slimības ilgumu (seši gadi) tika atspoguļota uzlabošanās rīta stīvuma, muguras sāpju, mugurkaula kustīguma un pacienta pašsajūtas ziņā. Tomēr vairākums pētījumu atspoguļo sulfasalazīna pozitīvo ietekmi uz perifēro artrītu.

Ir maz pētījumu par nediferencētu aksiālu AS un agrīnu AS, kas atspoguļo nelielu uzlabošanos mugurkaula simptomu ziņā. Tomēr sulfasalazīnu nerekomendē lietot aksiālas AS manifestācijas ārstēšanā, bet gan perifērā artrīta ārstēšanā AS pacientiem. Terapijā parasti lieto 2000 mg/dienā, ko var palielināt līdz 1000 mg trīs reizes dienā. Tā efektivitātes izvērtēšanā nepieciešami četri mēneši - atšķirībā no agrīna RA, kur efektivitāti izvērtē pēc četrām līdz sešām nedēļām.

Kopsavilkums par SSZ

  • Pirms terapijas sākšanas jānosaka asinsaina, nieru un aknu funkciju rādītāji; terapijas laikā šie rādītāji jāmonitorē.
  • Efekts RA gadījumā jāizvērtē pēc viena mēneša, AS gadījumā pēc četriem mēnešiem.

Zelta sāļi [1]

Visvecākā SMARL grupa pie RA. Ietekmē makrofāgu un B limfocītu funkciju un var ietekmēt metalloproteināžu produkciju un antivielu veidošanos.

Daži zelta preparāti - zelta nātrija tiomalāts un zelta nātrija tioglukoze - ievadāmi i/m. Terapiju sāk ar 10 mg/nedēļā un pakāpeniski paaugstina devu līdz 50 mg/nedēļā.

Klīniski nozīmīgs efekts parādās pēc četriem līdz sešiem terapijas mēnešiem. Ja nenovēro atbildes reakciju pēc viena grama kumulatīvas devas sasniegšanas, terapija jāpārtrauc. Perorāli lieto auronofin 6 mg/dn, ko dala divās devās un titrē devu līdz 9 mg/dn trīs mēnešu laikā. Parenterālie zelta preparāti ir efektīvāki nekā perorālie, īpaši ietekmes ziņā uz locītavu bojājumu.

Biežākās blaknes: izsitumi, stomatīts vai proteīnūrija un nopietna aplāzija.

Lieto monoterapijā vai kombinācijā ar MTX vai prednizolonu, ja ir neefektīva kombinācija ar MTX, SSZ un plaquenil.

Pretmalārijas līdzekļi [1]

Plaquenil aktīvā viela ir hidroksihlorohīna sulfāts (Hydroxychloroquini sulfas). Diagnosticēta acs makulopātija ir kontrindikācija. Pirms ilgstošas terapijas sākšanas rūpīgi oftalmoskopiski jāpārbauda abu acu redzes asums, centrālais redzes lauks un krāsu redze, kā arī jāveic fundus oculi pārbaude. Pēc tam pārbaude jāveic vismaz reizi gadā.

Toksiskā ietekme uz tīkleni lielā mērā atkarīga no devas. Ja dienas deva ir līdz 6,5 mg/kg ķermeņa masas, tīklenes bojājuma risks ir neliels. Pārsniedzot ieteikto dienas devu, krasi palielinās toksiskas ietekmes risks uz tīkleni.

Iespējama retinopātija ar pigmentācijas pārmaiņām un redzes lauka defektiem, taču tā rodas reti. Pārtraucot hidroksihlorohīna lietošanu, agrīnā stadijā tā ir atgriezeniska. Ļaujot retinopātijai attīstīties, tā var progresēt arī pēc terapijas pārtraukšanas.

Plaquenil un RA

Plaquenil lieto agrīna RA (ar vieglu un vidēju gaitu) terapijā vai seronegatīvas slimības gadījumā. Plaši lieto ASV.

Deva: 200-400 mg/dn (= 6,5 mg/kg pie N ĶMI).

Blaknes: slikta dūša, vemšana, CNS efekti - galvas reibonis, miopātija (pie lielām devām vai nieru mazspējas), hemolīze, izsitumi, ādas hiperpigmentācija, matu izbalēšana, tīklenes toksicitāte.

Latvijā plaquenil ir pieejams. Tas ir 4-aminohinolona derivāts. Viegli absorbējas no kuņģa-zarnu trakta, tā depo efekts izpaužas divu līdz četru mēnešu laikā pēc terapijas sākšanas. Plaquenil koncentrējas citoplazmas vezīkulās, tādējādi mainot pH un iedarbojoties uz autoantigēniem peptīdiem. Plaquenil var nomākt makrofāgu funkciju un antigēnu klātbūtnes funkciju.

Tam ir vidējs SMARL efekts, tas neietekmē radioloģisko artrīta progresiju un, salīdzinot ar citiem SMARL, iedarbojas lēnām.

Plaquenil parasti kombinē ar MTX, tas palielina MTX ārstniecisko efektivitāti.

Tīklenes toksicitāte palielinās, ja:

  • d/n deva ir > 6,5 mg/kg/dn;
  • lieto ilgstoši (> 10 gadiem, ja ir: nieru mazspēja, aknu funkcijas traucējumi, vecums > 60 gadiem, aptaukošanās, macula deģenerācija vai arī iepriekš anamnēzē lietoti antimalārijas līdzekļi).

Pirms terapijas sākšanas obligāta fundus oculi izmeklēšana, pēc tam - ik gadu augsta riska pacientiem. Pacients jāinformē, ka jādodas pie ārsta jebkuru redzes izmaiņu gadījumā, īpaši, ja redze sāk zust.

Izsitumi, vēdergraizes, caureja reizēm ir iemesls terapijas pārtraukšanai. Nav nepieciešama laboratorā rutīnas izmeklēšana.

Plaquenil un jaukta saistaudu sistēmas slimība

Jaukta sistēmas saistaudu slimība - nopietnos artrīta gadījumos, ja tas nemazinās uz nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošanas fona, tad terapijā sāk lietot nelielu devu kortikosteroīdus kopā ar plaquenil.

Plaquenil lieto arī nopietnu ādas-gļotādu bojājumu gadījumā, ja lokālā terapija nav bijusi efektīva.

Plaquenil un sistēmas sarkanā vilkēde [6]

To plaši lieto sistēmas sarkanās vilkēdes terapijā; deva: 200-400 mg/dn. Labi rezultāti ādas bojājuma mazināšanā, kombinējot dažādus pretmalārijas līdzekļus. Arī ādas-gļotādu bojājuma un artrīta ārstēšanā plaquenil ir izvēles medikaments.

Dažādi pētījumi rāda datus par plaquenil atcelšanas un slimības uzliesmojumu saistību gan īsā, gan ilgā laika periodā. Plaquenil SSV pacientiem kontrolē slimības aktivitāti. Plaquenil stimulē slāpekļa oksīda rašanos, kā arī pazemina kopējā holesterīna un ZBL daudzumu arī tiem pacientiem, kas lieto kortiko­steroīdus, tādējādi ietekmējot agrīnās atero­sklerozes mazināšanās risku, kas ir paaugstināts SSV pacientiem.

In vitro pētījumi pierāda preparāta spēju mazināt antikardiolipīnu veidošanos un pretojas trombocītu aktivācijai, samazinot antifosfolipīdu antivielas. Ņemot vērā šos datus, plaquenil lietošana, iespējams, ir efektīva pat remisijas periodā - 200 mg/dienā, lai nenotiktu slimības klīniska manifestācija.

Glikokortikoīdi

Prednizolons, deksametazons ir īpaša medikamentu klase RA aspektā. To lieto hroniska iekaisuma terapijā pie RA, jo tiem ir ātra un efektīva iedarbība, ir labi zināmas imūnsupresīvas un pretiekaisuma īpašības, kā arī ilgstoša lietošanas vēsture medicīnā.

Visbiežāk lieto prednizolonu perorāli. Tas ir inaktīvs un aknās pārvēršas par prednizolonu, kas ir aktīvais komponents. Ja nieru funkcija ir normāla, tas ātri eliminējas. To var lietot grūtniecības un krūts barošanas laikā vismazākajā efektīvajā devā.

Kortikosteroīdi un AS [4]

Pretēji reimatoīdajam artrītam, sistēmas sarkanai vilkēdei kortikosteroīdu terapija nav nozīmīga AS ārstēšanā, jo nav pētījumu par efektivitāti, to lietošana balstās tikai pieredzē. Tā kā perifērs arterīts uzlabojas ar prednizolona terapiju 20-30 mg/dn, tad aksiālā uzlabošanās notiek lēnām, ja vispār notiek, pat ja prednizolons tiek dots devā 50 mg/dn.

Ir daži nekontrolēti pētījumi par labvēlīgu īslaicīgu metilprednizolona 1000 mg i/v trīs dienu terapiju, bet plašu pētījumu par to nav.

Kortikosteroīdi un RA [1]

Zemu devu terapija (10 mg/dienā prednizolons vai tā ekvivalenti) palēnina locītavu bojājuma pakāpi, un locītavas bojājums var pieaugt, pārtraucot terapiju ar glikokortikoīdiem.

Prednizolons vidējā devā (pēc dažādu pētījumu datiem 6,3 mg (7-15,9 mg)) tika pievienots SMARL, un tas par 50% samazināja radioloģisko progresiju RA pacientiem, uzskatot glikokortikoīdus par SMARL agrīna RA pacientiem.

Tomēr jāpiemin glikokortikoīdu nopietnās blaknes: osteoporoze, hiperglikēmija, hipertensija, ādas bojājums, peptiska čūla, agrīna ateroskleroze, katarakta, miopātija, osteonekroze, infekcijas (arī latentas tuberkulozes aktivācija), depresija, miega traucējumi, svara pieaugums.

Glikokortikoīdus lieto vidējās devās (10-30 mg/dn kā "tilta terapiju") un lielās devās 30-60 mg/dn, lai inducētu remisiju, kombinācijā ar SMARL pievienošanu. Piemēram, MTX, kam seko ātra glikokortikoīdu devas mazināšana līdz nelielām devām 5-10 mg/dienā, ko saglabā, kamēr slimībai ir zema aktivitāte, un to kombinē ar citu SMARL.

Zinātniskais pamatojums zemu devu prednizolona lietošanai balstās pētījumos, ka šādās devās prednizolona blaknes pielīdzināmas placebo. Tomēr jāatceras par ilgstoša riska iespējamību agrīnas aterosklerozes attīstībā.

Ciklosporīns [1]

Ciklosporīns ir kalcineirīna inhibitors, kas selektīvi un atgriezeniski inhibē T-limfocītu vadītas reakcijas organismā. Tas ir efektīvs SMARL, īpaši kombinācijā ar MTX, bet tā toksiskums (hipertrihoze, trīce, smaganu hiperplāzija, hipertensija, devas atkarīgs nieru funkciju bojājums), kas tomēr vairākumā gadījumu ir atgriezenisks, neievieto to plaši lietojamo SMARL sarakstā.

Sāk ar devu 2,5 mg/kg/dienā, ko dala divreiz dienā un palielina līdz 0,5-0,75 mg/kg/dienā, atbildes efektivitāti gaidot ap astoto nedēļu. Papildu devas palielinājumu var veikt atkal pēc 12 nedēļām līdz maksimālajai devai 4 mg/kg/dienā. Terapijas efektivitāti izvērtē pēc 15 terapijas nedēļām.

NPL un koritkosteroīdu lietošanu var turpināt, regulāri monitorējot nieru rādītājus un arteriālo asinsspiedienu. Uzmanīgi jāseko medikamentu savstarpējai mijiedarbībai, ņemot vērā nieru toksicitāti.

Cikolosporīnu mūsdienās lieto refrektāra RA pacientiem un kā vienu no alternatīvas ārstēšanas iespējām.

Sistēmas sarkanās vilkēdes terapijā to lieto 2-4 mg/kg/dn, par to ir veikti pētījumi ar nelielu pacientu skaitu, un šo terapiju izvēlas pleirīta, hematoloģisku slimības manifestāciju, vispārēji aktīvas slimības gadījumos. [6]

Mazāk efektīvs ciklosporīns A ir artrīta ārstēšanā sistēmas sarkanās vilkēdes gadījumā. Tas ir efektīvs, ārstējot trombocitopēniju, kā arī tiek lietots kā steroīdus mazinošs līdzeklis. Lupus nefrīta gadījumā terapija saistīta ar proteīnūrijas mazināšanos, un daži dati norāda uz histoloģiska bojājuma mazināšanos.

CsA panesamība ir laba. Biežākās blaknes: nefrotoksicitāte, hiperensija, hipertrihoze, smaganu hipetrofija.

Citi SMARL

D-penicilamīns

Dubultaklos randomizētos klīniskos pētījumos ar D-penicilamīnu netika konstatēts klīniski nozīmīgs efekts sistēmas sklerozes ārstēšanā. [7]

D-penicilamīnu un tetraciklīnu derivātus (minociklīnu, doksiciklīnu) reizēm lieto RA terapijā. Tetraciklīnu derivāti nomāc metalloproteināzes aktivitāti, kas iesaistīta locītavu destrukcijas procesos. Dažreiz lieto kā papildu terapiju agrīnas slimības gadījumā. Ņemot vērā daudz efektīvākas terapijas (bioloģiskie medikamenti) attīstību RA ārstēšanā, paredzams, ka šo medikamentu lietošana mazināsies. [1]

Azatioprīns (AZA) un RA [1]

Devas: 50-200 mg vienu reizi perorāli (1-2,5 mg/kg/dn). Sāk ar 50 mg x 1 un titrē pa 25 mg vienu reizi nedēļā.

Blaknes: pēnijas, dispepsija, izsitumi, limfomas pieaug divas līdz piecas reizes, hepatotoksicitāte, infekcijas (herpes zoster), pankreatīts.

Monitorēšana: pilna asinsaina, aknu rādītāji ik divas nedēļas, ja maina devu, un pēc tam pilna asinsaina ik mēnesi pirmos trīs terapijas mēnešus un pēc tam reizi mēnesī vai reizi trijos mēnešos.

Nelietot kopā ar allopurinolu, AKE inhibitoriem, jo kombinācija izraisa pēnijas. Arī kopā ar SS - pēnijas. Var izraisīt varfarīna rezistenci.

Devas pieaugušajiem citu slimību ārstēšanai:

  • parasti sākumdeva ir 1-3 mg/kg ķermeņa svara dienā, tā jāpiemēro šajās robežās atkarībā no terapeitiskā efekta (kas var neparādīties nedēļām vai mēnešiem ilgi) un hematoloģiskās atbildes.
  • ja ir izteikts terapeitiskais efekts, jāapsver iespēja balstdevu samazināt līdz viszemākajam līmenim, kāds nepieciešams terapeitiskā efekta saglabāšanai. Ja trīs mēnešu laikā pacienta stāvoklis neuzlabojas, jāapsver AZA terapijas pārtraukšana.

Novērošana

AZA lietošana saistīta ar potenciālu risku. Preparātu drīkst nozīmēt tikai tad, ja visu terapijas laiku ir iespējams veikt adekvātu toksiskās iedarbības kontroli.

Ja preparātu lieto lielās devās un ir smagi nieru un/vai aknu darbības traucējumi, pirmo astoņu terapijas nedēļu laikā ieteicams reizi nedēļā vai pat biežāk veikt pilnu asinsainas analīzi, ieskaitot trombocītus. Vēlāk asins analīzes var veikt arī retāk, tomēr ieteicams pilnu asinsainu kontrolēt reizi mēnesī vai vismaz reizi trijos mēnešos.

Precīzs darbības mehānisms vēl nav pilnībā noskaidrots, ir izteikti pieņēmumi par šādiem darbības mehānismiem: atbrīvojas 6-MP (merkaptopurīns), kas darbojas kā purīna antimetabolīts; iespējama -SH grupu bloķēšana ar alkilēšanas palīdzību; nukleīnskābju biosintēzes vairāku posmu inhibēšana, tādējādi kavējot to šūnu vairošanos, kas nosaka un pastiprina imūnās reakcijas; DNS bojājumi, ko izraisa purīna tioanalogu inkorporācija. Šo darbības mehānismu dēļ AZA terapeitiskais efekts var izpausties tikai pēc vairāku nedēļu vai mēnešu ilgas terapijas.

AZA plaši lieto sistēmas sarkanās vilkēdes ārstēšanā: ādas, serozītu, hematoloģiskās sistēmas sarkanās vilkēdes ārstēšanā un arī kā steroīdus mazinošu preparātu - īpaši pēc ārstēšanas ar ciklofosfamīdu. AZA lietošana balstās nelielā pieredzē, atsevišķu gadījumu aprakstā - lielākie pētījumi ir par lupus nefrīta ārstēšanu. [6]

SMARL rezistence

Terapijas efektivitātes meta-analīze un novērojumi par terapijas efektivitāti, tās ilgumu un blaknēm RA pacientiem rāda dažādas atbildes reakcijas individuāliem pacientiem un SMARL kombinācijām. Desmit gadu apsekošanas pētījumā 25% pacientu pārtrauca lietot SMARL neefektivitātes dēļ, 20% - blakņu dēļ.

Pacientu skaits, kas pārtrauca SMARL monoterapiju: zelta preparāti - 37%, sulfasalazīns - 36%, plaquenil - 25% un MTX - 9%. SMARL rezistenci var skaidrot ar dažādu medikamentu pārnesējproteīnu piederību multirezistentiem transportieriem. [6]

Ciklofosfamīds [6]

Lieto pie sistēmas sarkanās vilkēdes nopietnu orgānu bojājumu gadījumā, lai gan galvenie pētījumi ir par lupus nefrītu un terapiju. To var lietot intarvenozi vai arī perorāli. Debates par visoptimālāko terapijas protokolu jo­projām turpinās.

Sākotnējie terapijas pētījumi par lupus nefrīta ārstēšanu ar ciklofosfamīdu ir kopš 1970. gadiem, tie parāda, ka ir atšķirība lupus nefrīta gaitai, ja lieto ciklofosfamīdu un tikai prednizolonu. Pašreizējais pieņēmums - ciklofosf­amīds ir efektīvāks par prednizolona monoterapiju lupus nefrīta gadījumā un uzlabo nieru funkciju 76% pacientu, salīdzinājumam -prednizolona grupā nieru funkcija pie lupus nefrīta uzlabojās 37% pacientu.

1992. gadā Boumpas ar kolēģiem publicēja datus par ciklofosfamīda pulsa terapijas pārākumu pār metilprednizolona pulsa terapiju lupus nefrīta ārstēšanā.

1996. gadā Gourley ar kolēģiem apstiprināja ciklofosfamīda pulsa terapijas pārākumu pār metilprednizolona pulsa terapiju lupus nefrīta ārstēšanā, un nekāda priekšrocība ciklofosfamīda pulsa terapijas laikā, ik mēnesi lietojot arī metilprednizolona pulsu, netika konstatēta.

 Kā imūnsupresors ciklofosfamīds tiek lietots refraktāru autoimūno slimību terapijā. Daļējs ciklofosfamīda efekts novērojams CNS iesaistes gadījumā pie sistēmas sarkanās vilkēdes. Nav pieejami plaši kontrolēti dubultakli pētījumi par citu orgānu bojājumu terapijas ar ciklofosfamīdu pie sistēmas sarkanās vilkēdes, taču smagas slimī bas izpausmes gadījumā šo terapiju izvēlas pacientiem ar miokardītu, sistēmisku un gastrointestinālu vaskulītu, nopietnu ādas bojājumu.

Tiek lietota arī ciklofosfamīda perorāla terapija 1-2 mg/kg sešus līdz 12 mēnešus. Ir pieejami daži dati par to, ka ciklofosfamīds perorāli ir efektīvāks remisijas sasniegšanā nekā ciklofosfamīda pulsa terapija - īpaši attiecībā uz olnīcu toksicitāti.

Īslaicīgas blaknes: infekciju risks, slikta dūša un vemšana, hemorāģisks cistīts, leikopēnija, aknu bojājums. Hemorāģiskā cistīta risku mazina MESNA (2-merkatoetāna nātrija sulfonāts) lietošana.

Ilgstošas blaknes: gonādu toksicitāte un vēža riska palielināšanās. Optimālākā ciklofosfamīda kumulatīvā deva ir 6-9 grami, kam varētu sekot terapija ar kādu citu imūnsupresīvu medikamentu sistēmas sarkanās vilk­ēdes vai citas autoimūnas slimības ārstēšanā, kuras gadījumā ir indicēta ciklofosfamīda terapija.

Sākot terapiju

Pacienti jāskrīnē uz tuberkulozi, cito­megalovīrusu infekciju, B un C hepatītu infekcijām.

Ciklofosfamīds un sistēmas skleroze [7]

 Ciklofosfamīds parāda labus rezultātus ādas sabiezējuma mazināšanā, stabilizē pulmonāro funkciju un pagarina dzīvildzi - šie dati pierādīti nerandnomizētos pētījumos. Ciklofosfamīds pulsa i/v un p/o terapijā pētīts dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā, pierādīta tā efektivitāte uz plaušu funkciju - uzlabojās dispnojas indekss, HAQ nespējas indekss, vitālā funkcija, SF-36. Tas ir vienīgais pierādītais medikaments difūzas plaušu slimības ārstēšanā.

SMARL kombinācija reimatoīdā artrīta gadījumā

Klīniski ir būtiski uzsvērt ārstēšanas mērķus, kas saistīti ar slimības aktivitātes mazināšanu pēc iespējas vairāk un pēc iespējas īsākā laikā. SMARL terapijas pamatmērķis ir sasniegt remisiju.

Klīnisko pētījumu dati atspoguļo faktus, ka remisijas stāvoklis tiek sasniegts, kombinējot SMARL, proti, MTX + vēl kāds SMARL un kortikosteroīdi (sistēmiski vai lokāli) vai bioloģiskie medikamenti.

COBRA pētījums bija pirmais, kas pierādīja, ka kombinācija MTX + SSZ + augstas steroīdu devas (60 mg/dn, ko pakāpeniski mazināja) uzrāda ilgstošu labvēlīgu ietekmi uz radioloģisko progresiju, ja salīdzināja ar SSZ monoterapijas grupu agrīna reimatoīdā artrīta pacientiem. [1; 6]

Somijas pētījumā ar četru medikamentu kombināciju MTX + SSZ + plaquenil + prednizolons 5 mg/dn pēc 18 terapijas mēnešiem lielākajai daļai pacientu tika sasniegta remisija, tāpat šai pacientu grupai novēroja mazāku radioloģisko progresiju vai darba nespēju piecu gadu periodā, salīdzinot ar SSZ monoterapijas grupu. [5; 9]

Meta-analīzes pētījumiem par SMARL kombinācijas toksicitāti RA pacientiem, kas pārtrauca terapiju blakņu dēļ, pamatslēdziens: kombinētā terapija ir efektīvāka par monoterapiju. To pamato dati par neefektivitātes riska attālināšanos, ja salīdzina monoterapijas neefektivitāti "solis-augšup", paralēli un "solis-lejup" pētījumos. Lielāku blakņu risku konstatēja SMARL kombinācijās. Šie secinājumi attiecināmi gan uz agrīnu, gan manifestējušos RA. Kombinācijās MTX + SSZ un/vai plaquenil un MTX un TNF alfa inhibitori parāda, ka ieguvums no terapijas pārsniedz risku no medikamentu blakusparādībām.

Tomēr lielākais sistēmiskais 23 klīnisko pētījumu pārskats rāda, ka lielākā daļa RA pacientu saņem monoterapiju un kombinācija tiek sākta tikai tad, ja monoterapija izrādījusies neefektīva. [3]

 Tā kā pilna RA remisija nozīmē to, ka nav iekaisuma sāpju locītavās, sinovīta, rīta stīvuma locītavās, nespēka un akūtās fāzes laboratoro rādītāju reakcijas un ka šāds stāvoklis ir samērā iluzorisks - īpaši ilgstoši noritoša RA gadījumā -, tad mērķis ir tiekties pēc iespējas tuvāk šai remisijai, ārstējot RA.

Literatūra

  1. Boers M., Verhoeven A. C., Markusse H. M., van de Laar M. A., Westhovens R., van Denderen J. C. et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997 Aug 2; 350(9074): 309-318.
  2. Distler J. H. W. et al. Undiferentiated connective tissue diseases, overlap syndromes and mixed connective tissue disease. Eular On-line Course on Rheumatic Diseases - module nr 16 , pp. 34.
  3. van der Heijden J. W., Dijkmans B. A. C., Scheper R. J., Jansen G. Drug-insight: resistance to methotrexate and other disease-modifying antirheumatic drugs - from bench to bedside. Nature Clin Pract Rheumatol 2007; 3: 26-34.
  4. mcInnes L. B. et al. Treatment of rheumatoid arthritis. Eular On-line Course on Rheumatic Diseases - module nr 6, pp. 27.
  5. Korpela M., Laasonen L., Hannonen P., Kautiainen H., Leirisalo-Repo M., Hakala M. et al. Retardationof joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease modifying antirheumatic drugs: five-year experience from the FIN-RACo study. Arthritis and rheumatism 2004 Jul; 50(7): 2072-2081.
  6. Landewe R. B., Boers M., Verhoeven A. C., Westhovens R., van de Laar M. A., Markusse H. M. et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis and rheumatism 2002 Feb; 46(2): 347-356.
  7. Matucci-Cerinic M. et al. Systemic sclerosis. Eular On-line Course on Rheumatic Diseases - module nr 20, pp. 23.
  8. Mosca M. et al. Systemic lupus erythematosus: treatment. Eular On-line Course on Rheumatic Diseases - module nr 18, pp. 38.
  9. Mottonen T., Hannonen P., Leirisalo-Repo M., Nissila M., Kautiainen H., Korpela M. et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACotrial group. Lancet 1999 May 8; 353(9164): 1568-1573.
  10. Quinn M. A. et al. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with sustained benefit after infliximab withdrawal: results from a twelve-month randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 27-35.
  11. Sieper J. et al. Management of spondyloarthritides. Eular On-line Course on Rheumatic Diseases - module nr 8, pp. 39.
  12. Smolen J. S. et al. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 702-710.
  13. West S. G. Rheumatology Secrets, 2nd ed, Philadelphia, Hanley and Belfus, Inc., 2002. pp. 695.

 

 

Uz augšu ↑
Chain

Saistītie raksti