Diklofenaks – zelta standarts

Sāpes, iekaisums, paaugstināta ķermeņa temperatūra ir cilvēka un augsti attīstītu dzīvnieku pavadoņi mūža garumā. Šie simptomi ir cieši saistīti. Diklofenaks ir feniletiķskābes atvasinājums, sintezēts 1965. gadā. Vairāk nekā 40 izpētes un lietošanas pieredzes gadi ļauj to objektīvi izvērtēt.

Iekaisuma radīto sāpju un paaugstinātas temperatūras gadījumā iesaistās vairāki endogēnie aģenti, kuru norisē svarīga loma ir COG, kā to 1971. gadā formulēja un 1975. gadā papildināja Nobela prēmijas (1982) laureāts Džons Veins. [1]

Lai mazinātu sāpes, iekaisumu un drudzi, vajadzīgs tāds līdzekli, kas inhibētu COG. 1971. gadā F. Nīdlemans kopā ar līdzstrādniekiem noskaidroja, ka pastāv vismaz divas COG izoformas, kur COG1 nodrošina gļotādu normālu stāvokli, trombocītu funkciju un nieru asinsriti, bet COG2 tiek uzskatīts par to prostaglandīnu veidošanās stimulētāju, kas veicina iekaisumu, sāpes un paaugstināto temperatūru. Šķita, ideāls pretsāpju un pretiekaisuma līdzeklis būtu tāds, kas inhibē tikai COG2, ko vainojam iekaisuma un sāpju attīstības mehānismā. Tādi selektīvi preparāti arī tika sintezēti, taču tiem konstatēja nopietnas blaknes. Parādījās ziņojumi, ka tie izraisa trombemboliskas komplikācijas un ir kontrindicēti sirds mazspējas slimniekiem. Nātrija vai kālija diklofenaka struktūra (a);  TIC* struktūra (b) [9]

Pagaidām ideālā pretsāpju un pretiekaisuma līdzekļa meklējumi turpināmi. Jākonstatē - labākais ir "zelta vidusceļš"  - preparāts, kas inhibētu COG2 un COG1. Šādam nosacījumam atbilst diklofenaks, ko dažu valstu vadošie reimatologi uzskata par nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu "zelta standartu". [2] Ar kādām īpašībām diklofenaks izpelnījies tādu ievērību?

Farmakodinamika

Diklofenaks ir feniletiķskābes atvasinājums, sintezēts 1965. gadā. [3]. Vairāk nekā 40 izpētes un lietošanas pieredzes gadi ļauj to objektīvi izvērtēt.

Diklofenaks inhibē gan COG1, gan COG2, turklāt COG2 nedaudz vairāk COG1/ COG2. Attiecība pēc 50% enzīmu izraisošās preparāta koncentrācijas ir 0,7. Diklofenaks bloķē COG gandrīz neatgriezeniski, jo pretiekaisuma efekts saglabājas pat tad, kad tā vairs nav organismā. Preparātam piemīt izteikta pretiekaisuma, pretsāpju un mērena temperatūru pazeminoša darbība.

Pēc pretiekaisuma un pretsāpju darbības tas pārspēj ibuprofēnu, butadionu un aspirīnu. [1]

Diklofenakam ir ātrāka iedarbība nekā paracetamolam, ibufrofēnam, ketoprofēnam, nimesulīdam.

Preparāta pretsāpju darbība saistīta ar diviem savstarpēji papildinošiem mehānismiem. Perifērā pretsāpju darbība saistīta ar prostaglandīnu sintēzes nomākumu un iekaisuma mazināšanu, bet centrālā darbība - ar prostaglandīnu sintēzes inhibīciju centrālajā un perifērajā nervu sistēmā. Diklofenaks spēj inhibēt fagocītu lizosomālos enzīmus, kā arī, iespējams, neitrālo proteāzi un ketapsīnu B1. [2]

Farmakokinētika

Preparāta vērtību lielā mērā nosaka tā farmakokinētiskās īpašības. Diklofenaks labi uzsūcas no gremošanas trakta. Vienlaikus uzņemtā pārtika var aizkavēt uzsūkšanos. Pēc uzsūkšanās tas labi saistās ar plazmas olbaltumiem, pārsvarā (99,7%) ar albumīniem. Šis parametrs ir nozīmīgs, kombinējot ar citu grupu preparātiem, kas arī piesaistās albumīniem. Šī spēja var neļaut citiem piesaistīties, bet nesaistītā preparāta molekula ir tā aktīvā - var notikt vājāk saistīt spējīgā preparāta pārdozēšana. Diklofenaks savu darbību organismā realizē tad, kad ir atbrīvojies no albumīna, kas to iznēsājis pa visu organismu.

Preparāta koncentrācija asinīs ir lineāri atkarīga no devas. Maksimālā koncentrācija asinīs atkarīga no ievades veida. Ievadot iekšķīgi, Cmax asinīs ir apmēram pēc divām stundām, rektāli - pēc vienas stundas, bet muskulāri - pēc 20 minūtēm. Tas labi nonāk locītavu sinoviālajā šķidrumā, kas ir svarīgi locītavu iekaisumu ārstēšanā. Tā sinoviālajā šķidrumā Cmax ir jau pēc divām līdz četrām stundām, bet pēc 12 stundām tā ir septiņas reizes lielāka nekā asinīs.

Diklofenaka pusizvades periods t1/2 ir viena divas stundas, sinoviālajā šķidrumā tas uzturas ilgāk - t1/2 ir trīs līdz sešas stundas.Absorbcijas spektrs diklofenaks (1); TIC OH- (2); TIC jonu f. (3) [9]

Ja preparātu lieto lokāli, tad Cmax ir se šas līdz deviņas stundas, bet t1/2 ir deviņas stundas. Ievadīšanas veids neietekmē metabolizēšanās raksturu. Diklofenaks pēc ievadīšanas metabolizējas jau 50% pirmajā pasāžā caur aknām. Metabolizācija notiek caur hidroksilāciju un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot vairākus metabolītus. Daži no tiem ir aktīvi, taču to aktivitāte ir maz izteikta.

60% no ievadītā daudzuma metabolītu veidā izdalās caur nierēm, 1% neizmainītā veidā, bet atlikušais daudzums ar žulti un tālāk ar fēcēm. Klīrenss 363 ml/min. Preparāts, ilgstoši lietots, nekumulē, arī slimnieka vecums būtiski neietekmē tā koncentrāciju asinīs. Atsevišķiem veciem pacientiem konstatēts: preparātu ievadot infūziju veidā, pēc 15 minūtēm tā koncentrācija asinīs ir par 50% lielāka nekā jauniem pacientiem.

Lietojot diklofenaku per os,veciem un jauniem pacientiem nav konstatēta koncentrācijas lieluma atšķirība asinīs.

Zāļu formas

Diklofenaka fizikāli ķīmiskās īpašības ļauj izveidot zāļu formas dažādiem ievadīšanas veidiem un paver plašākas tā izmantošanas iespējas.

Lokālās zāļu formas

Lokāli lietojamās zāļu formās diklofenaks labi iet cauri ādai, mazina iekaisumu uz vietas, bet izpaužas arī tā raksturīgie efekti - piemīt sistēmiska darbība. Ja lokālās zāļu formas lieto locītavu rajonā, darbīgā viela labi nonāk locītavas sinoviālajā šķidrumā.

Acu pilieni

Acu pilienos diklofenaku izmanto acu ķirurģijā, jo tas nomāc miozes rašanos, ko izraisa prostaglandīnu ietekme uz musculus sfincter papillae. Pēcoperācijas periodā tas mazina mākulas tūsku, neietekmē intraokulāro spiedienu un radzenes epitēlija atjaunošanos. [4; 5]

Iekšķīgi lietojamās zāļu formas

Kuņģī nešķīstošas apvalkotas tabletes

Tās nešķīst kuņģī, bet tikai tievajās zarnās, kur ir sārmaina vide. Aktīvā viela neatbrīvojas kuņģī, tāpēc nerodas vietējs gļotādas kairinājums, taču ir vāja sākotnējā darbība un tabletes var aizkavēties kuņģī, ja pacientam ir traucēta tā motilitāte.

Ilgstošas darbības apvalkotās tabletes

Priekšrocības šai zāļu formai - preparāta terapeitiskā koncentrācija ir vienmērīga asins plazmā un ilgstoši saglabājas audos. Zāles jālieto retāk - un tas patīk slimniekiem. Trūkumi - tādi paši kā kuņģī nešķīstošajām apvalkotajām tabletēm.

Kuņģī šķīstošas kapsulas ar kuņģī nešķīstošām pelletēm

Kapsulas apvalks ātri sadalās kuņģa skābajā vidē, atbrīvojot lielu tur nešķīstošu pellešu daudzumu, kuras nonāk duodenā. Priekšrocība - nav vietējās darbības, nav uzkrāšanās un aizkavēšanās kuņģī un strauja darbības sākuma, nav jāpieskaņo ēdienreizēm. Trūkums - salīdzinoši īslaicīga darbība.

Kuņģī šķīstošas kapsulas ar kuņģī nešķīstošām ilgstošas darbības pelletēm

Šāda zāļu forma (Dicloberl retard) - ilgstošo darbību nodrošina aktīvās vielas uzklāšana uz neitrālām pelletēm, atbrīvojas no tām neitrālā pH vidē vienmērīgi astoņu stundu laikā. Pelletes sasniedz arī tievās zarnas, kur atbrīvojas aktīvā viela, tādējādi nodrošinot ilgstošu vienmērīgu vielas koncentrāciju asinīs, izvairoties no augstiem koncentrāciju "pīķiem". Tas nodrošina ne tikai ilgstošu darbību, bet arī labu panesamību. Preparāta lietošana nav jāpielāgo ēdienreizēm. Lietošanas drošība ir labāka nekā ilg­stošas darbības apvalkotām tabletēm.

Diklofenaka izteiktā darbība šajā zāļu formā nodrošina Dicloberl retard līderpozīcijas, tas ir visvairāk lietotais preparāts Latvijā starp diklofenakiem pēdējos piecos gados. Pēc IMS datiem, tā patēriņš valstī ir vairāk par 3,6 miljoniem devu gadā. [8]

Bez iepriekš minētajām diklofenaka zāļu formām medicīnas praksē vēl lieto:

  • svecītes,
  • rektālās kapsulas,
  • aerosolus,
  • injekciju šķīdumus.

Mijiedarbība

Sāpes un iekaisums ir daudzu slimību simptomi, vienlaikus ar iekaisīga rakstura saslimšanām pacientiem var būt citas ar to nesaistītas saslimšanas, tāpēc viņiem bieži vien reizē ar diklofenaku jālieto arī citu grupu preparāti, tāpēc svarīgi ievērot to mijiedarbību.pH efekts uz diklofenaka koncentrāciju; 4 x 10-5 mol/L [9]

Diklofenaks ir citohroma P-450 izoformas CYP2C9 substrāts, tādējādi pastāv mijiedarbība ar to grupu preparātiem, kuru metabolismā piedalās šīs izoformas citohroms. Nozīmīgākās mijiedarbības izpausmes ir saistītas ar citu vienlaikus lietoto medikamentu efekta izmaiņām.

Tā diklofenaks, tāpat citi NPL un kortiko­steroīdi paaugstina arteriālo asinsspiedienu un samazina antihipertensīvo līdzekļu efektu.

Lietojot vienlaikus ar kortikosteroīdiem, to skaitā ar dažiem lokāli lietojamiem, kuri labi uzsūcas, - palielinās kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risks. Šis efekts saistīts ar diviem nozīmīgiem faktoriem. Diklofenaks tāpat kā citi NPL samazina trombocītu agregāciju, gan arī nomāc tos prostaglandīnus, kas aizsargā kuņģa-zarnu trakta gļotādu (diklofenaks, kortikosteroīdi).

Trombocītu agregācijas mazināšanās dēļ var sagaidīt asiņošanas riska pastiprināšanos gadījumos, kad diklofenaks tiek lietots vienlaikus ar tiem medikamentiem, kam piemīt ne tikai antiagreganta, bet arī antikoagulanta īpašības, piemēram, varfarīns u. c.

Diklofenaks diurētisko līdzekļu efektu samazina, taču kālija izsargājošo diurētiķu kālija aizturi pastiprina, tādējādi var izraisīt hiperkaliēmiju.

Veseliem cilvēkiem diklofenaks cukura līmeni neietekmē. Tiem pacientiem, kas lieto cukura līmeni pazeminošos līdzekļus, jākontrolē cukura līmenis asinīs, jo iespējama hipoglikēmija.

Lietojot diklofenaku vienlaikus ar morfīnu, var tikt nomākts elpošanas centrs, jo tiek paaugstināta morfīna metabolītu koncentrācija asinīs.

Vienlaikus lietojot ar hinolonu jeb girāzes inhibitoru grupas antibakteriālajiem līdzekļiem, var būt krampji, bet ar ciklosporīnu grupas antibiotikām - pastiprinās nefrotoksiskā darbība. Arī metotreksāta toksiskā darbība pastiprinās.

Diklofenaks palielina digoksīna koncentrāciju asinīs, tas īpaši jāņem vērā, jo sirds mazspējas slimnieki nereti cieš no sāpēm kādu citu saslimšanu dēļ.

Tāpat diklofenaks palielina litija, fentanila koncentrāciju asinīs ar visām no tā izrietošām sekām. [6]

Šajā rakstā uzsvērtas tikai biežāk iespējamās mijiedarbības izpausmes. Izvēloties kombinētajā terapijā diklofenaku lietot ilgstoši, ir lietderīgi ieskatīties vienlaikus lietoto medikamentu zāļu aprakstos, lai pārliecinātos, vai ar kādu no tiem nepastāv nevēlama mijiedarbība.

Blaknes

Zāļu aprakstos tagad mēdz uzskaitīt visas kaut reizi konstatētās blaknes, tāpēc to daudzums un izpausmju spektrs ir ļoti plašs un reizēm biedējošs. Lielā mērā tās saistītas ar organisma individuālām īpatnībām un vienlaikus noritošām saslimšanām.

Vērtējot blakņu iespējamību, jāvadās, vai slimniekam jau ir kāda saslimšana, kuru preparāts var ietekmēt nelabvēlīgi.

Lietojot diklofenaku, jāņem vērā kuņģa-zarnu trakta saslimšanas, jo 20% blakņu attiecināmi uz gremošanas traktu, tostarp asiņošana tromboksāna A2 produkcijas inhibīcijas dēļ.

Galvas sāpes, galvas reiboņus lielā mērā var saistīt ar arteriālā asinsspiediena paaugstināšanos.

Bronhiālās astmas slimniekiem, īpaši aspirīna astmas slimniekiem, diklofenaks var izraisīt astmas lēkmi.

Tāpat var būt arī citu orgānu darbības traucējumi - asinsrades, nieru, aknu, nervu sistēmas, kā arī alerģiskas reakcijas, jo iespējama ne tikai diklofenaka, bet arī palīgvielu nepanesamība.

Grūtniecēm nav vēlams diklofenaku lietot trešajā grūtniecības trimestrī, jo tāpat kā citiem NPL iespējama ductus arteriosus slēgšanās intrauterīni un persistējoša pulmonāla hipertensija jaundzimušajiem, kā arī aizkavētas un paildzinātas dzemdības. Pēc teratogenitātes riska dikolfenaks pieder B grupai. Tās ir neliela riska zāles ar ierobežotu lietošanu. [4; 5]

Kopsavilkums

  • Diklofenakam piemīt izteikta pretsāpju, pretiekaisuma un mērena temperatūru pazeminoša darbība.
  • Preparātam ir laba panesamība, tā nevēlamo blakņu biežums un raksturs nav izteiktāks par citiem NPL grupas preparātiem.
  • Diklofenaka fizikāli ķīmiskās īpašības ļauj izveidot zāļu formas parenterālai, enterālai, lokālai lietošanai.
  • Lietojot ilgstoši, neveidojas pierašana un atkarība.
  • Pateicoties iepriekš minētajām īpašībām, kopš 1972. gada diklofenaku saturošie preparāti tiek plaši lietoti medicīnas praksē Latvijā un pasaulē.
  • Preparāts izturējis laika pārbaudi un pēc dažu autoru vērtējuma pieder NPL "zelta standartam".

* TIC - jauna analītiskā forma 1,3,3-trimetyl-5-thiocyanato-2-[3-(1',3',3'-trimethyl-3'-H-indol-2'-ylidene)-propenyl]-indolium cloride [9]

 

Uz augšu ↑