PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Vairogdziedzera mezgli: iemesli un rīcība to gadījumā

V. Mackēvičs
Vairogdziedzera nodoza struma ir lokāla vairogdziedzera audu transformācija vienā atsevišķā vai vairākos mezglos labdabīgas vai ļaundabīgas saslimšanas dēļ. Tā ir bieža klīniska atrade daudzās medicīnas apakšnozarēs. Palpējami mezgli tiek atklāti 3–7% gadījumu no kopējās populācijas. [1] Pacientiem, kam nav bijis klīnisko simptomu, ar ultrasonogrāfijas (USG) palīdzību vairogdziedzera mezgli tiek atklāti 20–76% gadījumu. [2; 3] Vairogdziedzera mezglainās slimības dēļ svarīga ir diferenciālā diagnostika, kas ļauj izvērtēt mezglu malignitātes risku, jo ļaundabīgi vairogdziedzera mezgli populācijā ir vidēji 5–10% gadījumu. [2; 4]

Etioloģija

Jebkura vairogdziedzera saslimšana var noritēt ar viena atsevišķa vai arī vairāku mezglu veidošanos, līdz ar to mezglu veidošanās iemesli ir dažādi. Visbiežāk vairogdziedzera mezgli veidojas labdabīgas koloīdas strumas vai arī vairogdziedzera adenomas (folikulāras, papilāras) dēļ. Retāki iemesli ir autoimūns tireoidīts vai vairogdziedzera cista (hemorāģiska, nehemorāģiska). Malignas nodozas strumas biežākais iemesls ir primārs vairogdziedzera vēzis (visbiežāk papilārs, retāk - folikulārs, medulārs, Hurthle šūnu vai anaplastisks). Retāki iemesli ir primāra vairogdziedzera limfoma, metastātisks vēzis, teratoma vai sarkoma. Vairogdziedzera mezglu veidošanās iemesls var būt arī iedzimta vairogdziedzera attīstības anomālija, piemēram, unilaterāla daivas aģenēze vai papildu daiva. [2; 4; 5]

Diagnostika

Klīniskā izmeklēšana

Vairogdziedzera mezgli pacientiem klīniskus simptomus lielākoties nerada, jo tie ir maza izmēra un bieži tiek atklāti nejauši, piemēram, veicot krāsu kodētu doplerogrāfiju miega artērijām. Vairogdziedzera mezglainās slimības diagnostikā svarīga ir pacienta anamnēzes ievākšana un fizikālā izmeklēšana, kas ļauj izvērtēt mezglu malignitātes risku (skat. 1. tabulu). Ja vairogdziedzera mezgli ir lieli, tie var radīt kosmētisku defektu vai apkārtējo audu mehāniskas kompresijas simptomus, piemēram, disfāgiju, stridoru, klepu vai elpas trūkumu guļus uz muguras, balss tembra izmaiņas, balss zudumu. Ja palielināts vairogdziedzeris nospiež simpatiskās nervu sistēmas ganglijus, var būt Horner triāde (acs plakstiņa noslīdējums, zīlītes sašaurinājums un acs ābola padziļināšanās). Izteikti palielinātas nodozas strumas dēļ var būt jugulāro, zematslēgas kaula vai augšējās dobās vēnas kompresija, radot kakla un augšējo krūškurvja vēnu dilatāciju, sejas sārtumu un pietūkumu, kas pastiprinās, pacientam paceļot abas rokas vertikāli uz augšu (Pemberton tests). [2; 4; 5; 7]

Vairogdziedzera mezglainās slimības pazīmes, kas var liecināt par malignitāti Vairogdziedzera mezglainās slimības pazīmes, kas var liecināt par malignitāti
1 tabula
Vairogdziedzera mezglainās slimības pazīmes, kas var liecināt par malignitāti

Paraklīniskā izmeklēšana

Vairogdziedzera mezglu laboratorās un instrumentālās izmeklēšanas pamatmērķis ir malignitātes riska un apkārtējo struktūru izmaiņu izvērtējums, lai noteiktu ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamību. [2]

Laboratorie izmeklējumi

Laboratorā izmeklēšana vairogdziedzera mezglu gadījumā jāsāk ar tireotropā hormona (TTH) līmeņa noteikšanu. Ja TTH līmenis ir atsauces intervāla robežās, tālākai brīvo vairogdziedzera hormonu noteikšanai nav būtiskas nozīmes. Ja TTH līmenis ir zem atsauces intervāla apakšējās robežas, jāprecizē vairogdziedzera funkcija, veicot brīvā tiroksīna (FT4) un brīvā trijodtironīna (FT3) noteikšanu asins serumā. Pazemināts TTH līmenis norāda uz tireotoksikozi vai funkcionālu autonomiju. Ja TTH līmenis ir virs atsauces intervāla augšējās robežas, jānosaka FT4 līmenis un anti-TPO līmenis (antivielas pret tireoīdperoksidāzi) asins serumā, lai precizētu hipotireoīdisma iemeslu (visbiežāk tas ir hronisks auto- imūns tireoidīts). [2; 4; 6; 7] Citi laboratorie rādītāji jānosaka tikai noteiktu indikāciju gadījumā (skat. 2. tabulu).

Indikācijas laboratorajiem izmeklējumiem Indikācijas laboratorajiem izmeklējumiem
2 tabula
Indikācijas laboratorajiem izmeklējumiem

Vairogdziedzera ultrasonogrāfija

Vairogdziedzera mezglu gadījumā instrumentālā izmeklēšana jāsāk ar USG, jo tā ir plaši pieejama, nav dārga un nerada diskomfortu pacientam. [2; 7; 11] Ar šo metodi vairogdziedzera mezglus var atklāt 5 reizes biežāk nekā vairogdziedzera palpācijas laikā un 2 reizes biežāk var atklāt mezglus, kas lielāki par 2 cm. [4; 6] Gan pacientiem ar palpatori atklātiem mezgliem vai multinodozu strumu, gan pacientiem ar aizdomīgu kakla limfadenopātiju indicē USG. Ja palpatori vairogdziedzeris ir bez patoloģijas: USG indicē, ja ir laboratoras norādes par vairogdziedzera saslimšanu vai ir zināmi malignitātes riska faktori. USG sniedz informāciju par mezglu skaitu, lokalizāciju un tilpumu (nepieciešami garuma, platuma un dziļuma mērījumi), kā arī ļauj izvērtēt kakla limfmezglus. [2; 12] Izmeklējot pacientu ar USG, jāizvērtē sonogrāfiski mezglu malignitātes kritēriji (skat. 3. tabulu).Ja ultrasonogrāfiski atklāti divi vai vairāki malignitātes kritēriji, vairogdziedzera vēža iespējamība izteikti palielinās. [2]

Sonogrāfiskie malignitātes kritēriji Sonogrāfiskie malignitātes kritēriji
3 tabula
Sonogrāfiskie malignitātes kritēriji

Vairogdziedzera scintigrāfija

Pēc vairogdziedzera USG nākamais instrumentālās izmeklēšanas solis ir vairogdziedzera scintigrāfija, ja vien ir indikācijas tās veikšanai. Scintigrāfija ir radioizotopu izmeklējums, kas ļauj izvērtēt vairogdziedzera mezglu funkcionālo aktivitāti un atklāt autonomas funkcionālas aktivitātes rajonus. Scintigrāfiju indicē, ja:

  • pacientam konstatēts viens vairogdziedzera mezgls un pazemināts TTH līmenis;
  • pacientam ir multinodoza struma, lai konstatētu aukstus un normāli funkcionējošus mezglus, kam būtu jāveic tievās adatas aspirācijas (FNA - Fine Needle Aspiration) biopsija;
  • pacientam ir liela multinodoza struma, īpaši substernāla; aizdomas par ektopiski novietotiem vairogdziedzera audiem.

Pēc radioizotopa uzkrāšanas aktivitātes vairogdziedzera mezgli var būt hiperfunkcionējoši jeb "karsti", hipofunkcionējoši jeb "auksti" un mezgli ar normālu funkcionālo aktivitāti. Karstie mezgli ir vidēji 5-10% gadījumu, to malignitātes iespējamība ir ļoti neliela - nepilns 1%. Aukstie mezgli ir 90-95% gadījumu, to malignitātes risks ir 3-15%. [2; 13] Kopumā vairogdziedzera scintigrāfijas jutība vairogdziedzera vēža noteikšanā ir 89-93%, bet specifiskums - tikai 5%. [7]

Papildu instrumentālā izmeklēšana

Kakla apvidus un krūškurvja rentgenogrāfiju priekšēji-mugurējā un laterāli-laterālā pozīcijā ieteicams veikt, ja vairogdziedzera struma rada blakus struktūru kompresijas simptomus. Lai pacientiem ar izteikti palielinātu vairogdziedzera strumu konstatētu barības vada dislokāciju, var veikt rentgenoskopiju barības vadam ar bārija kontrastu.Kakla apvidus un videnes datortomogrāfiju un magnētisko rezonansi var veikt, ja pacientam ir substernāli novietota struma un videnes struktūru kompresija. Datortomogrāfijā nav ieteicams lietot jodu saturošu kontrastu, jo tas var izraisīt hipertireoīdismu un pēc tā lietošanas vairogdziedzera scintigrāfija nav iespējama 1-2 mēnešus. [2; 4; 7]

Tievās adatas aspirācijas jeb FNA biopsija

Labākā pirmsoperatīvā vairogdziedzera mezglu izmeklēšanas metode ļaundabīgu procesu atklāšanai ir FNA biopsija un aspirācijas materiāla citopatoloģiska izmeklēšana. [14] FNA biopsijas izmantošana klīniskajā praksē ir mazinājusi tireoīdektomiju skaitu līdz pat 50%. [4] Pieredzējuša speciālista pareizi veiktas FNA biopsijas jutība ir 65-98%, bet specifiskums - 72-100%. Viltus pozitīvi rezultāti ir 1-7,7% gadījumu.Indikācijas FNA biopsijas veikšanai:

  • masīvs, hipoehogēns mezgls, kura diametrs ir lielāks par 1 cm;
  • jebkura lieluma mezgls, bet ir aizdomas par ekstrakapsulāru augšanu vai metastāzēm kakla limfmezglos;
  • jebkura lieluma mezgls, bet pacientam anamnēzē malignitātes riska faktori vai laboratori atklāts paaugstināts kalcitonīna līmenis, vai iepriekš bijusi ķirurģiska terapija vairogdziedzera vēža dēļ;
  • mezgls mazāks par 1 cm un ir vairāki ultrasonogrāfiski malignitātes kritēriji.

Ja vairogdziedzera scintigrāfijā atklāts hiperfunkcionējošs mezgls, FNA biopsija nav indicēta.Citopatoloģiskai izmeklēšanai un diagnozes noteikšanai materiālam jābūt diagnostiski nozīmīgam: jābūt vismaz sešām vairogdziedzera veselu epiteliālo šūnu grupām, kur katrā grupā ir vismaz 10 šūnas. Citopatoloģiskās diagnozes parasti iedala 5 grupās [2; 7].

  • Materiālam nav diagnostikas nozīmes - aspirācijas materiālā nav izdevies iegūt vairogdziedzera epiteliālās šūnas vai to ir maz. Citoloģiski neizvērtējams materiāls tiek iegūts 10-15% gadījumu, no tiem atkārtotā biopsijā malignitāte atklāta 14-24% gadījumu.
  • Labdabīgs mezgls - citopatoloģiskās diagnozes: koloīds mezgls, hiperplastisks mezgls, limfocitārs vai granulomatozs tireoidīts, labdabīga cista. Labdabīgas pārmaiņas 60-80% gadījumu no FNA biopsiju materiāla. Malignitātes risks šādiem mezgliem ir nepilns 1%.
  • Folikulāras dabas bojājums - citopatoloģiskās pazīmes norāda par folikulārām pārmaiņām, bet malignas pazīmes nekonstatē. Folikulāras dabas pārmaiņas ir 10-20% no FNA biopsijas materiāla. Malignitātes risks šādiem mezgliem ir 5-10%.
  • Materiāls aizdomīgs uz malignitāti - biopsijas materiālā ir tiešas norādes par malignitāti, bet nav iespējams noteikt specifisku vairogdziedzera vēža tipu. Šāds citopatoloģiskais slēdziens ir 2,5-10% gadījumu. Malignitātes risks šādiem mezgliem ir 50-75%.
  • Ļaundabīgs mezgls - aspirācijas materiālā pārliecinoši redz malignas dabas procesu. Visbiežāk tiek diagnosticēts vairogdziedzera papilārs vēzis, retāk medulārs, limfoma, anaplastisks vai metastātisks vēzis. Ļaundabīgs audzējs FNA biopsijā tiek atklāts vidēji 3,5-10% gadījumu. [2; 7; 15]

Retāk lietotās izmeklēšanas metodes

Vairogdziedzera elastogrāfija

Salīdzinoši jauna vairogdziedzera mezglu vizualizācijas metode, kas ļauj izvērtēt vairogdziedzera audu blīvumu, nosakot audu deformācijas pakāpi kā atbildes reakciju uz ārēja spēka iedarbību. Elastogrāfijas pamatā ir princips, ka, iedarbojoties uz audiem ar ārēju spēku, mīkstākie audi deformējas vieglāk nekā blīvākie audi. Vairogdziedzera mezgliem ar blīvu konsistenci ir lielāka malignitātes iespējamība. Lai arī vairākos pētījumos atklāts augsts metodes specifiskums (līdz pat 96%) un jutība (līdz pat 82%), tā netiek rekomendēta kā rutīnas izmeklēšanas metode vairogdziedzera mezgliem. Ja to veic pieredzējis speciālists, tā ir daudzsološa metode vairogdziedzera vēža diagnostikā, bet nepieciešami plašāki perspektīvi pētījumi metodes izvērtēšanā. [16; 17]

Core adatas biopsija

Core adatas biopsija tiek veikta ar lielāka diametra adatu, salīdzinot ar FNA biopsiju. Iegūtais materiāls ļauj izvērtēt ne tikai atipisku šūnu klātbūtni, bet arī audu histoloģisko arhitektoniku. Core adatas biopsija vairogdziedzera mezgla gadījumā ir papildu izmeklēšanas metode. Izmeklējums indicēts pacientiem, kam vairākkārt FNA biopsijā nav iegūts pietiekams materiāls malignitātes izvērtēšanai. Metode nesniedz papildu informāciju, ja pacientam ir hiperplastisks mezgls, folikulāra adenoma vai folikulārs vēzis. [2]

Intraoperatīva histoloģiska izmeklēšana

Intraoperatīva histoloģiska izmeklēšana ir vairogdziedzera vēža atklāšanas iespēja operācijas laikā. Tā ieteicama, ja FNA biopsijā atklāts labdabīgas dabas mezgls vai mezgls aizdomīgs uz malignitāti, vai izmeklējamais materiāls ir bez diagnostikas nozīmes un ir plānota hemitireoīdektomija. Metodei ir augstāka jutība folikulāra un Hurthle šūnu vēža gadījumā. Ar šo metodi klīniskajā praksē iespējams mazināt atkārtotu vairogdziedzera operāciju skaitu, bet izmaksu efektivitātes novērtējums vairākos pētījumos ir diametrāli pretējs. [2; 18; 19]

Molekulārie marķieri FNA biopsijas materiālā

FNA biospsijai nav diagnostiskas nozīmes 10-15% gadījumu, un ceturtdaļa šo mezglu galējā histoloģiskā izmeklēšanā ir maligni. [2] Lai izvairītos no pārāk liela vairogdziedzera mezglu operācijas apjoma, var noteikt molekulāros marķierus FNA biopsijas materiālā. [7] Kopumā zināmi aptuveni 50 dažādi molekulārie marķieri, bet tikai vienam no tiem ir pierādīta klīniskā nozīme - mutācijai BRAF (B tipa Raf kināze) kodējošā gēnā. Mutācija BRAF kodējošā gēnā FNA biopsijas materiālā 45-50% gadījumu pierāda vairogdziedzera papilāru vēzi. [20; 21]Mutāciju BRAF kodējošā gēnā FNA biopsijas materiālā indicēts noteikt, ja pacientam vairākkārt FNA biopsijā nav iegūts pietiekams materiāls un ir jāpieņem lēmums, vai veikt vairogdziedzera lobektomiju vai totālu tireoīdektomiju. [7]

Ārstēšanas principi

Vairogdziedzera mezglu ārstēšanas taktika ir atkarīga no laboratorās un instrumentālās izmeklēšanas rezultātiem.Ja FNA biopsijā nav iegūts pietiekams materiāls, pēc 3 mēnešiem atkārtoti jāveic FNA biopsija, ja vien pacientam dinamikā neattīstās laboratoras vai klīniskas malignitātes pazīmes. Ja atkārtotai FNA biospijai nav diagnostiskas nozīmes, var apsvērt core adatas biopsiju vai ķirurģisku terapiju (masīva mezgla gadījumā). Labdabīgu mezglu gadījumā, ja nav nepieciešama ķirurģiska terapija, pacients jānovēro dinamikā, jāveic izmeklējumi, var izmantot terapiju ar levotiroksīnu. Ja scintigrāfiski atklātais mezgls ir hiperfunkcionējošs, jāapsver terapija ar radioaktīvo jodu. Ķirurģiskā terapija indicēta, ja pacientam ir disfāgija, elpas trūkums, smakšanas sajūta, klepus vai sāpes. Vēlamais operācijas apjoms ir lobektomija kopā ar istmektomiju vai totāla tireoīdektomija. Folikulāras dabas pārmaiņu gadījumā FNA biopsiju var atkārtot, bet core adatas biopsija nav rekomendējama. Diagnozes precizēšanai papildus var veikt ultrasonoskopisku elastogrāfiju vai molekulāros biomarķierus. Šajā gadījumā labākā taktika ir ķirurģiska terapija un operācijas materiāla histoloģiska izmeklēšana. Ieteicama lobektomija kopā ar istmektomiju vai totāla tireoīdektomija. Aizdomīgu mezglu gadījumā ieteicama ķirurģiska terapija ar intraoperatīvu histoloģisku izmeklēšanu, lai lemtu par operācijas apjomu. Ļaundabīgu mezglu gadījumā citoloģiski jāprecizē audzēja tips. Ja ir diferencēts vēzis, nepieciešama ķirurģiska terapija. Ja ir aizdomas par metastātisku vēzi, jāprecizē primārā vēža lokalizācijas vieta. Anaplastiska vēža un limfomas gadījumā nepieciešama tālāka izmeklēšana un ķirurģiskas terapijas iespēju izvērtēšana. [2]

Medikamentoza terapija pēc vairogdziedzera ķirurģiskas operācijas

Biežākie sarežģījumi pēc vairogdziedzera ķirurģiskas operācijas, kas jākoriģē medikamentozi, ir hipotireoīdisms un hipoparatireoīdisms.Persistējošs hipotireoīdisms attīstās ne tikai pēc totālas tireoīdektomijas, bet arī pēc hemitireoīdektomijas (11-28% gadījumu). Hormonaizvietojošā terapija jāsāk tad, ja pēc operācijas atlikušo vairogdziedzera audu tilpums ir mazāks par 6 ml. Lai pēc vairogdziedzera operācijas noteiktu nepieciešamo tiroksīna devu, jāņem vērā vairāki faktori: pacienta vecums (piemēram, pieaugušajiem deva vidēji ir 1,5 mkg/kg, vecāka gadagājuma pacientiem 1-1,2 mkg/kg), svars, grūtniecība, citi lietotie medikamenti vai saslimšanas, kas var ietekmēt tiroksīna farmakokinētiku. Hormonaizvietojošā terapija jāsāk ar mazāko devu, to pakāpeniski kāpinot. Vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar kardiovaskulāru saslimšanu vai ilgstošu hipotireoīdismu deva jākāpina īpaši uzmanīgi un lēni - ik nedēļu par 25 mkg. Hipoparatireoīdisms attīstās 0,5-6,6% gadījumu pēc totālas tireoīdektomijas. Šajā gadījumā medikamentozu terapiju veido kalcija aizvietošana, D vitamīna lietošana (alfa kalcidols vai kalcitriols), refraktāras hiperkalciūrijas un refraktāras hiperfosfatēmijas mazināšana. Refraktāras hiperkalciūrijas ārstēšanā lieto tiazīda diurētiķus (piemēram, hidrohlortiazīdu 10-25 mg/dienā). Refraktāras hiperfosfatēmijas gadījumā ieteicama diēta ar zemu fosfātu daudzumu (piemēram, mazināt piena produktu, olu, gaļas un konservētu produktu lietošanu). Ja hiperfosfatēmiju neizdodas koriģēt ar diētu, var lietot fosfātu saistošus medikamentus (piemēram, alumīnija hidroksīdu 600 mg/dienā vai vairāk). [22]

Operāciju izvērtējums

2011. gadā RAKUS klīnikās "Gaiļezers" un "Linezers" veikts retrospektīvs kvantitatīvs pētījums, kurā ir dati no 455 pacientu slimības vēsturēm par divu gadu laika periodu (01.01.2009.-31.12.2010.). Pētījumā apkopoti laboratorās, instrumentālās un patohistoloģiskās izmeklēšanas dati par pacientiem, kas ķirurģiski ārstēti dažādas etioloģijas vairogdziedzera mezglu dēļ. Kopā pētījumā ir dati par 389 sievietēm (87,5%) un 57 vīriešiem (12,5%). Vidējais pacientu vecums ir 53 gadi (no 20 līdz 83 gadiem). Preoperatīvi visbiežāk noteiktā diagnoze ir eitireoīda labdabīga mezglaina struma - 63,9% gadījumu, patohistoloģiski šāda diagnoze apstiprināta 85,3%. Patohistoloģiski primārs vairogdziedzera vēzis konstatēts 6,6% gadījumu jeb 30 pacientiem, bet preoperatīvi aizdomas par šo diagnozi izteiktas 10 pacientiem. 32,1% pacientu no visiem ir pieejami dati par TTH un FT4 līmeni, no tiem 78,1% TTH ir atsauces intervāla robežās. Dati par anti-TPO līmeni ir 19,6% no visiem pacientiem, no tiem 77,5% TTH ir atsauces intervāla robežās. 56,7% pacientu, kam patohistoloģiski pierādīts primārs vairogdziedzera vēzis, ir dati par vairogdziedzera USG. No tiem 58,8% pacientu aprakstītas sonogrāfiskas malignitātes pazīmes, visbiežāk - mezgla hipoehogenitāte. Vairākas malignitātes pazīmes aprakstītas tikai 1 pacientam.Šā pētījuma rezultāti norāda, ka labdabīgas vairogdziedzera saslimšanas preoperatīvi tiek diagnosticētas pietiekami, turpretī primārs vairogdziedzera vēzis preoperatīvi netiek atklāts pietiekamā daudzumā. Izvērtējot laboratoro izmeklēšanu, var secināt, ka salīdzinoši bieži izmeklējumi ir nepamatoti un rada nevajadzīgas izmaksas. 

Kopsavilkums

Vairogdziedzera mezglainā slimība ir bieža saslimšana daudzu specialitāšu ārstu praksē. Atklājot vairogdziedzera mezglus, pamatsolis ir vairogdziedzera ļaundabīgas saslimšanas izslēgšana no diferenciālo diagnožu saraksta. Vairogdziedzera mezglu diagnostikas pamatā ir gan klīniskā (anamnēzes ievākšana, fizikālā izmeklēšana, malignitātes riska faktoru izvērtēšana), gan paraklīniskā izmeklēšana (vairogdziedzera hormonu līmeņu noteikšana, vairogdziedzera USG, scintigrāfija, FNA biopsija u.c.). Katram paraklīniskajam izmeklējumam jābūt pamatotam un izmaksu efektīvam. Šie izmeklējumi ir nozīmīgi terapijas taktikas izvēlē un ļauj spriest par ķirurģiskas terapijas nepieciešamību un apjomu. 

Literatūra

  1. Bērziņa A. Vairogdziedzera mezgli. Vadlīnijas vairogdziedzera slimību diagnostikā un ārstēšanā. Rīga, Latvijas endokrinologu asociācija, 2002: 33-39.
  2. Gharib H, Papini E, Paschke R, et al. American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, and European Thyroid Association Medical Guidlines for Clinical Practice for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules. Endocrine Practice, 2010; vol. 16, suppl. 1: 3-19.
  3. Dean DS, Gharib H. Epidemiology of Thyroid Nodules. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008; vol. 22, No. 6: 901-911.
  4. Tonacchera M, Pinchera A, Vitti P. Assessment of Nodular Goitre. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010; vol. 24: 51-61.
  5. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid, 2006; vol. 16, No. 2.
  6. Peloquin JM, Wondisford FE. Nontoxic Diffuse and Nodular Goiter. // Clinical Management of Thyroid Disease. Ch 24, Philadelphia: Saunders Elsevier, 2009: 339-347.
  7. Bomeli SR, LeBeau SO, Ferris RL. Evaluation of a Thyroid Nodule. Otolaryngologic Clinics of North America, 2010; vol. 43, issue 2: 230-238.
  8. Weetman A. TSH Receptor Antibodies - Should We Measure Them and if so How? Endocrine Abstracts, 2007; vol. 13: 16.
  9. Francis Z, Schlumberger M. Serum Thyroglobulin Determination in Thyroid Cancer Patients. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolisms, 2008; vol. 22, No. 6: 1039-1046.
  10. Elisei R. Routine Serum Calcitonin Measurement in the Evaluation of Thyroid Nodules. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolisms, 2008; vol. 22, No. 6: 941-953.
  11. Blum M. Ultrasonic Imaging of the Neck in Patients with Thyroid Cancer. In: Thyroid Cancer: A Comprehensive Guide to Clinical Management. Ch 19, New Jersey: Humana Press: 2006: 229-245.
  12. Fish SA, Langer JE, Mandel SJ. Sonographic Imaging of Thyroid Nodules and Cervical Lymph Nodes. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 2008; vol. 37: 401-417.
  13. Van Nostrand D. Radionuclide Imaging of Thyroid Nodules. In: Thyroid Cancer: A Comprehensive Guide to Clinical Management. Ch 20, New Jersey: Humana Press: 2006: 223-228.
  14. Wartofsky L. The Thyroid Nodule. // Thyroid Cancer: A Comprehensive Guide to Clinical Management. Ch 17, New Jersey: Humana Press, 2006: 203-205.
  15. Richards ML, Bohnenblust E, Sirinek K, Bingener J. Nondiagnostic Thyroid Fine - Needle Aspiration Biopsies are no Longer a Dilemma. Am J of Surgery, 2008; vol. 196: 398-402.
  16. Fukunari N. More Accurate and Sensitive Diagnosis for Thyroid Tumors with Elastography - Detection and Differential Diagnosis of Thyroid Cancers. MEDIX, 2007; Supplements: 16-19.
  17. Rago T, Santini F, Scutari M, Pinchera A, Vitti P. New Developments in Ultrasound for Predicting Malignancy in Thyroid Nodules. J of Clin Endocrinol & Metabolism, 2007; vol. 92: 2917-2922.
  18. Chen H, Nicol TL, Udelsman R. Follicular Lesions of the Thyroid. Does Frozen Section Evaluation Alter Operative Management? Annals of Surgery, 1995; vol. 222: 101-106.
  19. Richards ML, Chisholm R, Bruder JM, Strodel WE. Is Thyroid Frozen Section too Much or too Little? Am J of Surgery, 2002; vol. 184, issue 6: 510-514.
  20. 20. Xing M. BRAF Mutation in Thyroid Cancer. Endocrine - Related Cancer, 2005; vol. 12: 245-262.
  21. Xing M, Tufano RP, Tufaro AP, et al. Detection of BRAF Mutation on Fine Needle Aspiration Biopsy Specimens: A New Diagnostic Tool for Papillary Thyroid Cancer. J of Clin Endocrinol & Metabolism, 2004; vol. 89: 2867-2872.
  22. Schaffler A. Hormone Replacement After Thyroid and Parathyroid Surgery. Deutsches Arzteblatt International, 2010; vol. 107, p. 827 – 834.