Panhipopituitārisms. Paaugstināts holesterīna līmenis — par ko tas var liecināt?

“Un pēkšņi caur viņa smadzenēm kā elektriska dzirkstele izšāvās kāds vārds. Kāpēc uztūkumā nepalika  iespiedums? Tāpēc... ka tā nebija nekāda īsta edēma, bet gan miksedēma! Katra pazīme un katrs simptoms — viss saskanēja cits ar citu tik labi kā labi sastādīta krustvārdu mīkla. Grūtā valoda, sausā āda, uztūkušie pirksti, uzpūstā, neelastīgā seja, atmiņas vājums, gausā domāšana, nervozās lēkmes... Ak! Triumfs par saskanīgo ainu bija pilnīgs.” [A. Kronins. “Citadele”]

Klīniskais gadījums

Pacients, 41 gadu vecs, 2016. gada janvārī ar neskaidru diagnozi — persistējoša hiponatriēmija, vispārējā stāvokļa pasliktināšanās — no rajona slimnīcas RAN pārvests uz PSKUS 9. nodaļu. Iestājoties pacients sūdzas par nespēku, vājumu, galvas reiboni, salīgumu, sajūtu, ka “tūlīt nomirs”.

Slimības anamnēze

2015. gada aprīlī, kad pacients ASV profilaktiski ambulatori nodeva asins analīzes, konstatēta normohroma normocitāra anēmija. Asins bioķīmijā dzelzs metabolisma rādītāji, B12 vitamīns, elektrolīti, kopējais olbaltums, aknu proves — norma; kreatinīns (mkmol/l) 150,28 ↑, GFĀ (ml/min./1,73 m2) 47,54 ↓,TSH (mkIU/m) 3,48, KH (mmol/l) 12,43 ↑↑ [N < 5,0], TG (mmol/l) 8,60 ↑↑ [N < 1,7], ABLH (mmol/l) 0,80 ↓, ZBLH nav nosakāms ↑ TG dēļ.

Izteiktās dislipidēmijas dēļ pacientam rekomendē uzturā ierobežot produktus ar lielu holesterīna daudzumu.

2015. gada septembrīveicatkārtotas asins analīzes: Na (mmol/l) 130 ↓, Cl (mmol/l) 97 ↓, kreatinīns (mkmol/l) 123,76 ↑, GFĀ (ml/min./1,73 m2) 59,37 ↓, KH (mmol/l) 17,27 ↑↑, TG (mmol/l) 17,7 ↑↑↑, ABLH (mmol/l) 0,77 ↓, ZBLH nav nosakāms ↑ TG dēļ.

Sākta hipolipidemizējoša terapija ar fibrātu grupas preparātu gemfibrozilu.

2015. gada oktobrī progresē sūdzības par nespēku, sliktu pašsajūtu, fiziskās slodzes nepanesību. Veikts skrīnings uz autoimūnām slimībām (ANA pozitīvas), izslēgti HAV, HBV, HCV hepatīti, HIV, mielomas slimība, amiloidoze, hemohromatoze, Vilsona slimība.

2015. gada decembrīpacients ierodas Latvijā.

Izmeklējumi Latvijā

Rīgā pacients pēc paša vēlēšanās iestājas 1. slimnīcas dienas stacionārā izmeklēšanai.

Asinsaina: Leu 1,82 tūkst., Er 3,69 milj., Hb 10,5 g/dl, Htc 31,7 %.

Asins bioķīmija: AsAT (V/l) — 37 ↑, SF (V/l) — 31 ↓, KFK (V/l) — 578 ↑, lipāze (V/l) — 87, kreatinīns (mkmol/l) — 154 ↑, KH (mmol/l) — 7,77 ↑, ZBLH (mmol/l) — 4,4 ↑, TG (mmol/l) — 2,12 ↑, K (mmol/l) — 4,5. Atkārtoti izslēgts HIV, HAV, HBV, HCV.

TSH (mkIU/m) — 3,23 [N 0,550—4,780].

Urīna analīze — norma.

Elektrokardiogrammā konstatēmērenu sinusa bradikardiju 50 ×/min., pagarinātu QT intervālu, pazeminātu voltāžu, nepilnu Hisa kūlīša labā zara blokādi, vāji negatīvus T zobus vairākos novadījumos. Izmaiņas tiek saistītas ar iespējamu medikamentu iedarbību un elektrolītu disbalansu.

Lai izslēgtu malignitāti, veic papildu izmeklējumus (plaušu rentgenogrammu, gastroduodenoskopiju, fibrokolonoskopiju, ultrasonogrāfiju vēdera dobuma orgāniem), patoloģiju neatrod.

Lai izslēgtu galvas smadzeņu patoloģiju, veic datortomogrāfiju galvas smadzenēm, brahiocefālo un cerebrālo asinsvadu dupleksa skenēšanu, kur arī patoloģiju nekonstatē.

Ņemot vērā pacienta sūdzības par muskuļu vājumu un paaugstinātu KFK līmeni, veic elektromiogrāfiju, kur atrod vieglu sensoriski motorisku demielinizējošu polineiropātiju kāju un roku nervos. Datus par miogēnu bojājumu neiegūst.

Pēc izmeklējumiem pacientu no 1. slimnīcas dienas stacionāra izraksta ar klīnisko diagnozi: 

  • neskaidras etioloģijas hroniska nieru slimība (GFĀ 49 ml/min.),
  • normohroma normocitāra anēmija,
  • blakusparādības no gemfibrozila,
  • hiatāla hernija,
  • hronisks gastroduodenīts(H. pylorinegatīvs),
  • jaukta tipa dislipidēmija.

Nefrologa konsultācija

Pēc izrakstīšanās no dienas stacionāra pacients ambulatori apmeklē nefrologu. Veicot nefrologa ieteiktos papildu izmeklējumus (cistatīns C, FLC (brīvās vieglās ķēdes), nieru patoloģija izslēgta. Pacients saņem rekomendāciju noteikt kopējo tiroksīnu (T4), TSH, konsultēties pie neirologa, reimatologa.

Atkārtota nefrologa konsultācija pēc analīžu rezultātiem: T4 (nmol/l) < 3,9 [N 4,6—12], TSH (mU/l) 3,5 [N 0,550—4,780]. Zema T4 līmeņa dēļ rekomendē pēc mēneša noteikt FT3, FT4, anti–TPO, anti–TG antivielas. Tā kā radušās aizdomas par virsnieru patoloģiju, jānosaka kortizols plkst. 8.00 un 20.00. Pēc nefrologa rekomendācijas pacientu ambulatori konsultē neirologs: diagnoze joprojām nav skaidra, nepieciešams precizēt neskaidras etioloģijas anēmiju, dzelti, hipotireozi, izslēgt porfīriju, Fābri slimību.

Tālākā slimības gaita

Kopš 2016. gada janvāra progresē nespēks, galvas reibonis, slikta dūša, krampji rokās, drebuļi. Pacients stacionēts rajona slimnīcā.

Asinsaina: Leu 2,65 tūkst. ↓, neitrofilie Leu 1,16 tūkst. ↓, limfocīti 1,10 tūkst. ↓, Er 3,41 milj. ↓, Hb 10,0 g/dl ↓, Htc 27,9 % ↓, Tr 188 tūkst.

Asins bioķīmija: AlAT, AsAT, GGT, bilirubīns, SF, kreatinīns, glikoze, kalcijs — norma. KFK (U/l) 4102 [N 32—294], LDH (U/l) 549 [N 208—378], KH (mmol/l) 10,2 [N < 5], ZBLH (mmol/l) 6,71 [N < 3], TG (mmol/l) 4,8 [N < 1,7], Na (mmol/l) 118 [N 132—146], K (mmol/l) 4,8 [N 3,5—5,5], CRO (mg/l) 6,2 [N < 5].

Neskaidrās diagnozes, persistējošās hiponatriēmijas, vispārējā stāvokļa negatīvās dinamikas dēļ pacientu no rajona slimnīcas RAN pārved uz PSKUS Endokrinoloģijas nodaļu.

Iestājoties pacients sūdzas par nespēku, vājumu, galvas reiboņiem, salīgumu, sajūtu, ka “tūlīt nomirs”. Ievācot papildu anamnēzi no sievas, kļūst zināms, ka pēdējos 2—3 gadus novēro ādas krāsas izmaiņas, “vīrs ir slinks, neko negrib darīt, lēnīgs, salīgs”.

Objektīvais stāvoklis

Astēniska ķermeņa uzbūve. Vispārējais stāvoklis vidēji smags. Pacients ir apātisks, kavēts, nesaprot uzdotos jautājumus, atbild lēni, nesakarīgi, bet laikā, telpā, personībā orientēts. Anamnēzes ievākšana ir apgrūtināta.

Āda ikteriska. Gļotādas bālas. Mēle valga, bez aplikuma. Čūlas uz deguna gļotādas.

Sirdsdarbība 60 ×/min., ritmiska. Asinsspiediens guļus 110/60 mmHg, stāvus 90/50 mmHg. Plaušās vezikulāra elpošana, 14 ×/min. Trokšņus neizklausa. Vēders palpatori mīksts, nesāpīgs. Aknas līdz ar labo ribu loku. Perifēras tūskas nenovēro.

Izmeklējumi endokrinoloģijas nodaļā

Asinsaina: Leu 3,7 tūkst. [N 4,0—10,0], neitrofilie Leu 1,3 tūkst. [N 2,0—5,5], limfocīti 1,9 tūkst. [N 1,5—3,5], Er 3,6 milj. [N 4,5—6,0], Hb 105 g/l [N 130—170], Htc 31 % [N 40—52], Tr 235 tūkst. [N 150—400].

Asins bioķīmija: AlAT, AsAT, GGT, bilirubīns, SF, kreatinīns, glikoze, kalcijs — norma. KFK (U/l) 4102 [N 32—294], LDH (U/l) 549 [N 208—378], KH (mmol/l) 10,2 [N < 5], ZBLH (mmol/l) 6,71 [N < 3], TG (mmol/l) 4,8 [N < 1,7], Na (mmol/l) 118 [N 132—146], K (mmol/l) 4,8 [N 3,5—5,5], CRO (mg/l) 6,2 [N < 5].

Ņemot vērā anamnēzes datus un klīnisko analīžu rezultātus, pagaidu diagnoze:

  • hipotireoze,
  • virsnieru mazspēja?,
  • gemfibrozila blakusparādības (rabdomiolīze? Dzelte? Normohroma normocitāra anēmija?).

Analīzes apstiprina panhipopituitārisma diagnozi: hipokortizolēmija, sekundāra hipotireoze, hipogonadotrops hipogonādisms, augšanas hormona deficīts, hipoprolaktinēmija.

Lai precizētu virsnieru mazspējas etioloģiju, veic virsnieru AKTH stimulācijas testu — kortizola līmenis nepieaug. Rīta kortizols (mkg/dl) 0,5 [N 5,27—22,45], AKTH (pg/ml) 17,3 [N 0—46,00], kortizols pirms Synacthen (mkg/dl) 1,32; kortizols pēc Synacthen (mkg/dl) 0,5. Ilgstoši iztrūkstot virsnieru garozas stimulācijai, attīstās zona fasciculata atrofija.

TSH (mkIU/ml) 3,131 [N 0,550—4,780], FT4 (ng/dl) 0,16 [N 0,89—1,76], FT3 (pg/ml) 1,1 [N 2,3—4,2], testosterons (ng/ml) 0,9 [N 2,41—8,27], LH (mIU/ml) 0,8 [N 1,5—9,3], prolaktīns (mIU/l) 33,5 [N 45,0—375,0], somatotropais hormons (ng/ml) < 0,05 [N 0,00—3,00], IGF–1 (ng/ml) < 25 [N 109—284].

Lai izvērtētu virsnieres, veikta datortomogrāfija vēdera dobuma orgāniem, kur patoloģiju neatrod. Tā kā diagnosticēts hipopituitārisms, veic kodolmagnētiskās rezonanses izmeklējumu hipotalāma hipofīzes zonai, kur atzīmējama maza izmēra (līdz 2 mm biezumā) adenohipofīze (attēlā). Neirohipofīze labi diferencējama. Veicot MRI, datus par tukšo sedlu sindromu vai veidojumu hipotalāma—hipofīzes apvidū neiegūst. Pacientam anamnēzē nav datu par galvas traumu, operāciju un citiem riska faktoriem, kas var izraisīt panhipopituitārismu.Kodolmagnētiskās rezonanses izmeklējums  hipotalāma—hipofīzes zonai

Runājot par autoimūnu hipofizītu, kas MRI izpaužas kā intrasellāra un suprasellāra hipofīzes palielināšanās (grūti atšķirama no hipofīzes adenomas), kā samērā biežs iznākums jāatzīmē adenohipofīzes šūnu atrofijas attīstība. Tomēr autoimūna hipofizīta diagnozi nevar noteikt bez tipiskas klīniskās ainas un MRI atrades, to var atzīmēt tikai kā hipotēzi panhipopituitārisma attīstības cēlonim.

Lai izvērtētu kaulu blīvumu, veikta osteodensitometrija, kur kaulu minerālais blīvums atbilst osteopēnijai.

Galīgā klīniskā diagnoze

  • Panhipopituitārisms.
  • Sekundāra hipotireoze.
  • Sekundāra virsnieru mazspēja.
  • Hipogonadotrops hipogonādisms.
  • Augšanas hormona deficīts.
  • Sekundāra normohroma normocitāra anēmija.
  • Jauktas ģenēzes rabdomiolīze (hipotireoze, gemfibrozila izraisīta).

Sākot hormonu substitūcijas terapiju, novēro izteiktu pozitīvu dinamiku: pacienta sūdzības mazinās, izzūd elektrolītu disbalanss. Pacients apmierinošā stāvoklī izrakstīts no stacionāra.

Rekomendācijas tālākai ambulatorai ārstēšanai

  • T. Hydrocortisoni 20 mg no rīta + 10 mg plkst. 14.00, vēlāk devu mazināt.
  • T. Hydrocortisoni devas kāpināšana 2—3 × traumas, stresa, akūtas slimības gadījumā.
  • T. L–Thyroxini 50 mkg 1 × no rīta tukšā dūšā. Pēc 1 nedēļas devu palielina līdz 75 mkg.
  • Dzimumhormonu substitūcijas terapija pievienojama vēlāk, pašlaik pacients to neakceptē.

Diskusija

“Saruna ar studentu:

— Par ko domājat?

— Diagnoze nav skaidra...

— Ko darīsim?

— Paņemsim analīzes!

— Kādas?

— Visas! Gan jau kaut kas būs izmainīts...”

Tas “kaut kas” var gan palīdzēt diagnozes noteikšanā, gan aizvest ārsta domu gājienu nepareizā virzienā. Šoreiz tas nebūs klasisks nozoloģisks izklāsts, bet tikai daži pieturas punkti slimības gaitā.

Aprakstītajā klīniskajā gadījumā pacientam visvairāk bija izmainītas lipīdu profila analīzes, bet izmaiņu iemesls netika noskaidrots. Visbiežāk dislipidēmija izpaužas metaboliskā sindroma ietvaros, tad būtu jāatbild uz jautājumu, vai pacientam ir arī pārējie simptomi — arteriāla hipertensija, hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija, pazemināts ABL holesterīna līmenis, centrāla adipozitāte, acanthosis nigricans. No visa minētā pacientam ir tikai hipertrigliceridēmija un pazemināts ABL holesterīna līmenis, respektīvi, nav datu par metabolisko sindromu. Tālāk būtu jādomā par iespējamu ģimenes hiperholesterinēmiju, taču trūkst ģimenes anamnēzes datu. Iespējama arī citu slimību izraisīta dislipidēmija: alkohola pārmērīga lietošana, hroniska nieru mazspēja, hipotireoze, primāra biliārā ciroze un citas holestātiskas aknu slimības, medikamenti (tiazīdi, β blokatori, ciklosporīns, tacrolimus, antiretrovirālie līdzekļi, estrogēni, glikokortikoīdi) var izmainīt lipīdu profilu pacientam bez metaboliskā sindroma.

Pacientam anamnēzē nav norādes uz alkohola lietošanu, medikamentus regulāri nelieto, bioķīmiski nav datu par holestāzi, TSH ir normas robežās, kreatinīna pieaugums (123 mkmol/l, GFĀ 59 ml/min.) nekorelē ar izteiktu hiperholesterinēmiju (17 mmol/l) un hipertrigliceridēmiju (17 mmol/l).

Diagnoze joprojām neskaidra. Zvans draugam: “Viņš ir vājš, apjucis un dzeltens!” Stop! — bioķīmiski holestāzes nav. Un sklēras pacientam arī baltas — dzeltes nav. Karotenēmija — dzeltena ādas nokrāsa — attīstās pacientiem ar traucētu β karotīna konversiju retinolā. Šo procesu veicina tiroksīns, respektīvi, hipotireozes gadījumā konversija ir palēnināta un β karotīns uzkrājas ādas ārējā slānī, to iekrāsojot dzeltenu. Sākot hipotireozes substitūcijas terapiju, karotenēmijai būtu jāmazinās. Kāpēc tad pacienta āda gluži pretēji kļuvusi vēl košāka, gandrīz oranžā krāsā? Pacientam iestājoties konstatēta anēmija (Hb 10 g/l), kuras fonā karotenēmija izskatījās bālāka, bet, sākot ārstēšanu, anēmija izzūd ātrāk nekā no ādas eliminējas β karotīns.

Analizējot klīnisko gadījumu, saskaramies ne tikai ar diagnozes noteikšanu pēc analīžu rezultātiem — hiperholesterinēmija, bet arī ar “analīžu ārstēšanu” — pacientam tika ordinēts fibrātu grupas medikaments gemfibrozils. Tagad skaidrs, ka hiperholesterinēmija pacientam attīstījās hipotireozes rezultātā, un ir jāatceras, ka ne vienmēr normāls TSH rādītājs izslēdz hipotireozi, proti, sekundāras hipotireozes gadījumā tas var būt normāls un bez brīvā T4 neinformatīvs.

Pacientam vienlaicīgi atklāj hipotireozi un virsnieru mazspēju. Gribam uzsvērt, ka terapijā noteikti vispirms jāordinē glikokortikoīdi un tikai pēc tam tiroksīns, jo pretējā gadījumā, tiroksīnam palielinot pamatmaiņu, pieaug organisma prasība pēc glikokortikoīdiem, rezultātā var attīstīties akūta virsnieru mazspēja.

Nākamais jautājums: vai galīgā klīniskā diagnoze — panhipopituitārisms — izskaidro arī citas izmaiņas analīzēs?

Anēmija

Normohromas normocitāras anēmijas pamatā ir kaulu smadzeņu funkcijas nomākšana un samazināta eritropoetīna sekrēcija tiroksīna un kortizola deficīta apstākļos; zināma nozīme ir arī testosterona un augšanas hormona deficītam. [3; 6] Sākot substitūcijas terapiju, anēmija mazinās.

Paaugstināts KFK līmenis

Sākotnēji tas tika novērtēts kā gemfibrozila blakusparādība, taču mēnesi pēc terapijas atcelšanas KFK līmenis nepazeminās, bet krasi pieaug (578 → 4874 V/l). Jādomā, ka, progresējot pamatslimībai (šajā gadījumā galvenokārt hipotireozei), pieaug arī KFK līmenis. Sākot substitūcijas terapiju, KFK līmenis pazeminās.

Paaugstināts kreatinīna līmenis

Literatūrā aprakstīts paaugstināts kreatinīna līmenis un samazināts GFĀ pacientiem ar hipotireozi, virsnieru mazspēja papildus pasliktina asins plūsmu nierēs hipotensijas dēļ. Cistatīna C līmenis hipotireozes pacientiem ir pazemināts. Sākot substitūcijas terapiju ar levotiroksīnu, kreatinīna līmenis pazeminās un cistatīna C līmenis attiecīgi paaugstinās, tādējādi normāla nieru funkcija atjaunojas bez papildu ārstēšanas. [1; 2]

Hiponatriēmija

Biežāk aprakstīta pacientiem ar primāru virsnieru mazspēju un izskaidrojama kā aldosterona deficīta izpausme, tā izraisa jautājumus sekundāras virsnieru mazspējas gadījumā, kad aldosterona sekrēcija nav traucēta. Kortizola deficīta apstākļos pēc negatīvas atpakaļsaites principa tiek stimulēta kortikotropīna atbrīvotāja hormona (CRH) sekrēcija hipotalāmā, kas, savukārt, stimulē antidiurētiskā hormona (ADH) sekrēciju. Pastiprināta ADH sekrēcija izraisa hiponatriēmiju uz šķidruma aiztures rēķina. Sākot substitūcijas terapiju ar glikokortikoīdiem, hiponatriēmija izzūd. Līdzīgs darbības mehānisms ir hiponatriēmijai, kas attīstās hipotireozes gadījumā. [4; 5]

Gemfibrozila blakusparādības

Pacients, iestājoties stacionārā smagas hipotireozes dēļ, ir kavēts un mazrunīgs, bet viņam līdzi ir izdruka ar gemfibrozila blakusparādībām, kur pasvītrots viss, kas atbilst pacienta sūdzībām, — diezgan daudz. Muskuļu vājums, mialģijas, krampji, tūskas, drebuļi — vai neatgādina hipotireozes simptomus? Arī apjukums, depresija — tās var būt hiponatriēmijas izpausmes. Ādas bālums, dzelte (pacients vilcis paralēles ar savu ādas krāsu, par sklērām viņš neko nezina) — sekundāras anēmijas pazīme, karotenēmija.

Substitūcijas terapijas rezultāts (sākotnēji tika ordinēts tikai hidrokortizons, vēlāk levotiroksīns) ir tiešām satriecošs: pacientam izzūd sūdzības, viņš vairs nav apātisks vai miegains un pieprasa izrakstīt no stacionāra, jo grib doties uz kalniem vizināties ar sniega dēli. Ko arī izdara! Pēc divām nedēļām kontroles analīzēs nav datu par hiperholesterinēmiju, anēmiju, hiponatriēmiju, ir normāls kreatinīna, GFĀ un KFK līmenis.

Šī krustvārdu mīkla mums nebija no vieglajām...

________________________________________________________________________________________________

Literatūra

  1. Manetti L et al. Thyroid function differently affects serum cystatin C and creatinine concentrations. J Endocrinological Investigation, 2005; 28(4): 346-349.
  2. Manuel Fricker et al. Impact of thyroid dysfunction on serum cystatin C. Kidney International, 2003; Vol 63/5: 1944–1947.
  3. Chanchal Das et al. Etiology of anemia in primary hypothyroid subjects in a tertiary care center in Eastern India. Indian J Endocrinol Metab, 2012; 16(Suppl 2): S361–S363.
  4. Naureen Jessani et al. Secondary Adrenal Insufficiency: An Overlooked Cause of Hyponatremia. J Clin Med Res, 2015; 7(4): 286–288.
  5. Christie P Thomas. Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion. Medscape.
  6. Erdogan Mehmet et al. Characteristics of anemia in subclinical and overt hypothyroid patients. Endocrine Journal, 2012; 59(3): 213–220.
Uz augšu ↑
  • Osteoporoze, kas piezogas nemanot. Vai tā ir novēršama?

    Cilvēka skeletam ir vairākas funkcijas: atbalsts, iekšējo orgānu aizsardzība, kustības, hematopoēzes jeb asinsrades norises vieta, kalcija depozīts, tas ir arī ievērojams endokrīns dziedzeris. [1] Maksimālo kaulu masu un stiprumu cilvēks iegūst 15—30 gadu vecumā, tāpēc svarīga šajā periodā ir fiziskā aktivitāte un adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana uzturā. Lasīt visu

  • Osteopēnija. Vai osteoporoze ir novēršama?

    Osteoporoze ir būtiska veselības aprūpes problēma visā pasaulē, saistīta gan ar lielāku invaliditāti un mirstību pēc kaulu lūzumiem, gan ar izmaksām ilgākas stacionēšanas un rehabilitācijas posmā, gan ar hronisku sāpju sindromu un sliktāku dzīves kvalitāti. IOF dati no sešām Eiropas lielvalstīm liecina, ka ar osteoporozi saistītās veselības aprūpes izmaksas gadā sasniedz 37,5 miljardus eiro. Lasīt visu

  • MODY tipa diabēts

    Rakstā par MODY tipa diabētu no praktiskā viedokļa: galvenās klīniskās un laboratoriskās pazīmes visizplatītākajiem MODY veidiem, kā arī iezīmes, kas varētu palīdzēt MODY diferencēt no 1. un 2. tipa cukura diabēta, un informācija par klīniskajiem testiem, kas palīdzētu identificēt pacientus, kuriem nepieciešama molekulāri ģenētiskā testēšana. Lasīt visu