Jaunu antibiotiku izstrāde. Perspektīvas “Trojas zirga” stratēģijai

Jaunu rezistentu un arī multirezistentu baktēriju celmu veidošanās, kā arī plaša un nepareiza antibiotiku lietošana, lielas baktēriju pielāgošanās spējas un jaunu zāļvielu atklāšanas process rada krīzi medicīnas ķīmijā un farmācijā.

Antibiotiku nogādāšana, izmantojot dabiskos dzelzs piegādes mehānismus, ļautu apiet jau izstrādājušos baktēriju rezistences ceļus un paver plašu loku jaunai, perspektīvai “Trojas zirga” stratēģijai.

Sideroforu vispārīgais raksturojums

Dzelzi helatējošu ligandu jeb sideroforu, ko baktērijas izdala apkārtējā vidē dzelzs piegādei, pētīšana sākās pagājušā gadsimta 80. gados. Tomēr sideroforu konjugātu izveide ar antibiotikām ir salīdzinoši jauna stratēģija, ko sauc par “Trojas zirga” stratēģiju. Nosaukums atspoguļo stratēģijas būtību, jo antibiotika tiek nogādāta caur baktērijas šūnā esošām dzelzs (III)—sideroforu transporta sistēmām un, nokļūstot šūnā, zāļviela atbrīvojas. Šī pieeja varētu uzlabot aktīvās vielas caurspiešanās spēju baktēriju šūnā. Izmantojot “Trojas zirga” stratēģiju, varētu atkārtoti izmantot jau zināmas efektīvas zāles, ko neizmanto rezistences, toksiskuma vai vājas bakteriālo šūnapvalku caurlaidības dēļ. Pašlaik zināmi apmēram 500 strukturāli atšķirīgi baktēriju, pelējuma sēnīšu un augu siderofori. Tomēr par spīti lielai sideroforu struktūru daudzveidībai to molekulas satur galvenokārt trīs ligandu tipus — hidroksamātus, kateholātus un α–hidroksikarboksilātus —, kas koordinējas ar dzelzs (III) joniem, veidojot stabilus kompleksus (1. attēls).Sideroforu ligandu tipi

Sideroforu—antibiotiku konjugāti un to iegūšanas problēmas

Sideroforu konjugātu prototipi sastopami dabā. Baktērijas izdala bakteriocīnus, kas ir toksiski pret citām baktēriju sugām un satur siderofora daļu. Šāda tipa konjugāti jeb sideromicīni tiek ievadīti šūnas iekšpusē, izmantojot dzelzs (III)—sideroforu uzņemšanas ceļu. Sintētiski iegūto un dabisko sideroforu ir daudz, tomēr veiksmīgi un potenciāli perspektīvi piemēri šobrīd ir tikai daži. Problēmas rada tas, ka dzelzs (III)—sideroforu transporta sistēmas vienas baktērijas šūnā ir vairākas un ka sideroforu struktūras ir daudzveidīgas. Antibiotiku konjugātu aktivitātes zudums bieži ir izskaidrojams ar stabilu saistītāju, kas antibiotiku savieno ar sideroforu. Tas kavē zāļvielas saistīšanos ar bioloģisko mērķi. Citoplazmatisko mērķu gadījumā jāatrod pietiekami stabils saistītājs, lai konjugāts nokļūtu citoplazmā, bet arī diezgan labils, lai tur nošķeltos (2. un 3. attēls).LCB10–0200 ķīmiskā struktūraSideroforu konjugātu nokļūšanas shēma šūnā

Veiksmīgie sideroforu konjugātu piemēri

BAL30072 kā plaša spektra antibiotika

Veiksmīga bija hidroksipiridona bidentāta ligandu saturošu sideroforu konjugēšana ar monobaktāmiem. Monobaktāmi atšķirībā no β laktāmiem ir rezistenti pret hidrolīzi ar β klases metalo–β–laktamāzēm, bet hidroksipiridons ir kateholāta izostērs, kas atšķirībā no kateholātiem nereaģē ar katehol–O–metiltransferāzi. Šāda pieeja ļāva iegūt zāļvielu BAL30072, kas ir efektīva pret plašu Grama negatīvo baktēriju spektru (5. attēls). Šī zāļviela ir efektīva pret multirezistentiem (arī pret karbapenēmu rezistentiem) Pseudomonas aeruginosa un Acinetobacter spp. izolātiem. BAL30072 parādīja aktivitāti pret 70 % karbapenēmu rezistentiem Enterobacteriaceae celmiem, arī A, B un D klases karbapenemāzes sintezējošiem. Mazāk aktīva šī zāļviela esot pret A un D klases paplašināta spektra β laktamāzes (ESBL) un C klases cefalosporināzes saturošiem celmiem. Visaktīvākais BAL30072 ir pret tādām Grama negatīvām baktērijām kā Acinetobacter spp., Burkholderia spp. un Stenotrophomonas maltophilia. No β laktāmiem visefektīvākais pret multirezistentiem Pseudomonas aeruginosa celmiem ir BAL30072.LCB10–0200 ķīmiskā struktūra

Pētījuma autori uzsver, ka BAL30072 iedarbības mehānisma dēļ ir maza varbūtība, ka pret šo zāļvielu izveidosies rezistence. Šobrīd BAL30072 ir klīnisko pētījumu I stadijā, tiek pārbaudīts šo zāļu drošums un farmakokinētika, ievadot tās intravenozi kombinācijā ar karbapenēmu klases antibiotiku meropenēmu. Kombinācija ar meropenēmu rāda sinerģisko efektu, kas pētījumos in vivo tika pierādīts ar pelēm. I stadijas pētījums veidots kā dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts paralēlu grupu eksperiments, kur piedalās veseli pieaugušie.

LCB10–0200 izmantošanas perspektīvas pret rezistentiem patogēniem

Ievērības vērts ir žurnāla International Journal of Antimicrobial Agents šā gada jūnija numurā publicētais raksts par pētījumu in vivo un in vitro rezultātiem jaunajam siderofora—cefalosporīna konjugātam LCB10–0200 (4. attēls).BAL30072 ķīmiskā struktūra

LCB10–0200 ir jaunās paaudzes plaša spektra cefalosporīnu grupas antibiotika, kas izrādīja lielu aktivitāti pret tādiem patogēniem kā Enterobacteriaceae un Pseudomonas aeruginosa,arī pretβ laktamāzes sintezējošiem celmiem. Salīdzinot ar ceftazidīmu, ceftriaksonu un ciprofloksacīnu, LCB10–0200 uzrādīja ievērojami labāku aktivitāti arī pret Escherichia coli, Serratia marcescens, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca un Proteus vulgaris.

Sistemātisku augšstilba, urīnceļu un elpceļu Pseudomonas aeruginosa izraisītu infekciju pelēm pētījumos in vivo pierādīta labāka LCB10–0200 efektivitāte un aktivitāte pret ceftazidīma jutīgiem un rezistentiem Pseudomonas aeruginosa celmiem, salīdzinot ar pašu ceftazidīmu. Sākti arī šīs zāļvielas pirmsklīniskie toksicitātes pētījumi.

Noslēgumā

“Trojas zirga” stratēģija antibiotiku izstrādē ir perspektīva metode, kas nākotnē varētu dot jaunu paaudžu antibiotikas, kas būs gan efektīvākas, gan arī stabilākas pret baktēriju rezistenci. Šobrīd šie divi piemēri ļauj cerēt, ka zinātnieki guvuši atziņas par optimālu konjugāta struktūru. Tā kā abu savienojumu struktūrā ir daudz līdzīga, tuvākajā nākotnē parādīsies aizvien jauni sideroforu—antibiotiku konjugātu medikamenti.

________________________________________________________________________________________________

Dr. Māris Liepiņš: “Vērojot ECDC (Eiropas Slimību un profilakses centra) antibakteriālās rezistences izplatības informāciju, draudīga pieauguma tendence pēdējos gados ir tieši Gr- mikroflorai (enterobaktērijas, nefermentējošā flora). 2015. gadā Klebsiella pneumoniae kombinētā rezistence pret trešās paaudzes cefalosporīniem, fluorhinoloniem, aminoglikozīdiem vairākās Eiropas valstīs bija 50—75 % (Latvijā 36,6 %), bet 2005. gadā tikai divās valstīs bija līdz 50 % un lielākajā daļā Eiropas līdz 5 %. Smagāku šo situāciju laika gaitā padarījusi rezistence pret karbapenēmiem. Praksē tas atstāj ļoti ierobežotas ārstēšanas iespējas, dažkārt tikai vienu (pēdējo) antibakteriālo līdzekli. Praktiski katru dienu mums ir pacienti, kam mikrofloras izraisītas invazīvas infekcijas dēļ jāizrak-sta karbapenēmi vai kolistīns.

Rakstā minētā stratēģija pētījumos vērsta tieši pret šo mikrofloru. Šī stratēģija ir viens no vairākiem ceļiem, kā veiksmes gadījumā mums izdotos ārstēt pacientus ar rezistenta mikroba izraisītu invazīvu infekciju. Diemžēl vēl ilgs ceļš ejams līdz šādas stratēģijas izmantošanai ikdienas praksē, un tas ir lielākais mīnuss, jo rezistento mikrobu pacienti mums jāārstē katru dienu. Situācijas labošanai (proti, piebremzēšanai bez jaunu antibakteriālo līdzekļu izstrādes) ļoti pārdomāti jālemj par antibiotiku ordinēšanas nepieciešamību katrā konkrētā gadījumā.

Nedrīkst likt vienādības zīmi starp paaugstinātu temperatūru un antibiotiku vai “iekaisīgām analīzēm/mikroba klātbūtni” un antibiotikām — tā ir izplatīta ārstu kļūda un neprofesionalitāte. Šajā sakarā gribu atgādināt, ka ārstam jāmācās (patiešām jāmācās, nevis jāatsēž/jāatguļ konference) mūža garumā. Ir jāmāk savienot ar pierādījumiem pamatotas klīniskās rekomendācijas (turklāt kritiski šķirojot arī tās) un klīniskā pieredze.

Dominējošā doma pēc raksta izlasīšanas ir gandarījums, ka aizvien plašāks speciālistu loks izprot un sniedz savu artavu globālajā antibakteriālās rezistences problēmā jeb “postantibiotiku ērā”. Tikai kopīgi, sadarbojoties ķīmiķiem, ārstiem, medicīnas māsām, farmaceitiem, veterinārārstiem un antibiotiku “patērētājiem”, mēs varam risināt rezistences radītos draudus mūsdienu klīniskajai medicīnai.”

 

KOPSAVILKUMS

  • Dzelzi helatējošus ligandus — sideroforus — baktērijas izmanto dzelzs piegādei no apkārtējās vides. Sideroforus izdala lielākā daļa baktēriju (arī patogēni, pelējuma sēnītes un daži augi). Dzelzs piegāde ir vitāli svarīga baktēriju izdzīvošanai.
  • Sideroforu—antibiotiku konjugātu veidošana ir jauna, perspektīva stratēģija jaunas paaudzes antibiotiku iegūšanai. “Trojas zirga” stratēģijas prototips sastopams dabā, baktērijām izdalot sideromicīnus cīņā ar konkurējošām baktērijām.
  • “Trojas zirga” stratēģijas priekšrocības: iespēja uzlabot aktīvās vielas caurspiešanās spēju baktēriju šūnā, iespēja atkārtoti izmantot jau zināmas efektīvas zāles, ko dažādu iemeslu dēļ neizmanto, iespēja kavēt vai izslēgt rezistences attīstību pret sideroforu—antibiotiku konjugātiem.
  • “Trojas zirga” stratēģijas attīstības problēmas: vairāki sideroforu transportēšanas ceļi vienā baktērijas šūnā, sideroforu struktūru daudzveidība, saistītāja stabilitātes/labilitātes pielāgošana.

________________________________________________________________________________________________

Literatūra

  1. Wencewicz TA, et al. Is Drug Release Necessary for Antimicrobial Activity of Siderophore-Drug Conjugates? Syntheses and Biological Studies of the Naturally Occurring Salmycin “Trojan Horse” Antibiotics and Synthetic Desferridanoxamine-Antibiotic Conjugates. BioMetals, 2009; 22: 633–648.
  2. Ji C, et al. Review: Exploiting Bacterial Iron Acquisition: Siderophore Conjugates. Future Med Chem, 2012; 4: 297–313.
  3. Gorska A, et al. Siderophore–Drug Complexes: Potential Medicinal Applications of the “Trojan Horse” Strategy. Trends Pharmacol Sci, 2014; 35: 442-449.
  4. Mima T, et al. In vitro Activity of BAL30072 against Burkholderia pseudomallei. Int J Antimicrob Ag, 2011; 38: 157–159.
  5. Landman D, et al. In vitro Activity of the Siderophore Monosulfactam BAL30072 against Contemporary Gram-Negative Pathogens from New York City, Including Multidrug-Resistant Isolates. Int J Antimicrob Ag, 2014; 43: 527–532.
  6. Hornsey, M. et al. In vitro Activity of the Novel Monosulfactam BAL30072 Alone and in Combination with Meropenem versus a Diverse Collection of Important Gram-Negative Pathogens. Int J Antimicrob Ag, 2013; 42: 343–346.
  7. Page MGP, et al. Properties of BAL30072, a Novel in vitro against Siderophore Sulfactam with Activity Multiresistant Gram-Negative Bacilli. Antimicrob Agents Chemother, 2010; 54: 2291–2302.
  8. Hofer B, et al. Combined Effects of the Siderophore Monosulfactam BAL30072 and Carbapenems on Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli. J Antimicrob Chemother, 2013; 68: 1120–1129.
  9. Basilea Initiates Phase 1 Combination Study with its Gram-negative Antibiotic BAL30072 and Meropenem. http://www.basilea.com/Investor-Relations/News-and-Media/Basilea-initiates-phase-1-combination-study-with-its-Gram-negative-antibiotic-BAL30072-and-meropenem/b9d97fd2-d4ae-16ad-8a09-1faa146732ba/ (24.07.2017).
  10. Russo TA, et al. In vivo and in vitro Activity of the Siderophore Monosulfactam BAL30072 against Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother, 2011; 66: 867–873.
  11. Sang-Hun Oh, et al. Antimicrobial Activities of LCB10-0200, a Novel Siderophore Cephalosporin, against the Clinical Isolates of Pseudomonas aeruginosa and other Pathogens. Int J Antimicrob Agents, publicēts tiešsaistē: 28.06.2017 (skatīts 24.07.2017).
Uz augšu ↑