Kardiovaskulāra farmakoterapija un nieru funkcija. Drošums un efektivitāte

Kā pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju droši un pamatoti izrakstīt kardioloģijā bieži lietotus medikamentus un kādu piesardzību ievērot terapijas laikā, lai nenodarītu kaitējumu pacientam?

Kardiovaskulārās slimības ir biežākais nāves cēlonis Latvijā un lielākajā daļā rietumvalstu. Nenovērtējami nozīmīga šo slimību ārstēšanā ir farmakoterapija, ko parasti izraksta kardiologi, internisti un ģimenes ārsti. Taču nedrīkst aizmirst, ka ārkārtīgi bieži un jo īpaši gados vecākiem cilvēkiem sirds—asinsvadu sistēmas slimības nav izolēta parādība, bet gan iet roku rokā ar tādiem veselības stāvokļiem kā cukura diabēts un hroniska nieru slimība, kas paši par sevi ir nozīmīga kardiovaskulārā riska faktori, turklāt cukura diabēts un hipertensija ir visbiežākie hroniskas nieru slimības cēloņi pasaulē.

Definīcija un epidemioloģija

Hroniskas nieru slimības (HNS) definīcija:

  • nieru bojājums ilgāk nekā trīs mēnešus, kurš konstatēts pēc nieru struktūras vai funkciju novirzēm ar samazinātu glomerulu filtrācijas ātrumu (GFĀ) vai bez tā un kurš izpaužas ar kādu no morfoloģiskām pārmaiņām vai nieru bojājuma marķieriem asinīs, urīnā vai attēldiagnostikas metodēs;
  • GFĀ < 60 ml/min. vairāk nekā trīs mēnešus ar vai bez nieru bojājuma pazīmēm. [1]

Eiropā HNS biežums iedzīvotāju kopā variē no 3,3 līdz 17,3 %. Vismaz trešās stadijas HNS sastopama 1—5,9 % iedzīvotāju. [2] Fremingemas sirds pētījuma (ASV) dati liecina, ka 22,8 % pacientu ar kardiovaskulāru slimību notikumiem bija vismaz HNS 3. stadija. Turklāt pētījumos novērots, ka par katru 20 ml/min. GFĀ samazinājumu risks lieliem vaskulāriem notikumiem palielinās par aptuveni 50 %. [3] Nav jābrīnās, ka visbiežākie nāves cēloņi pacientiem ar HNS ir tieši sirds mazspējas dekompensācija un miokarda infarkts un ka pacientiem ar akūtu miokarda infarktu hospitālā mirstība palielinās samērīgi HNS stadijai. [4]

Medikamentu farmakokinētika HNS gadījumā

Liela daļa medikamentu izdalās caur nierēm, tāpēc pacientiem ar samazinātu glomerulu filtrācijas ātrumu iespējama to aktīvo formu vai metabolītu uzkrāšanās asinsritē. Reizēm preparāta iedarbību nosaka tā pavājināta saistīšanās ar plazmas proteīniem, jo HNS raksturīga hipoalbuminēmija. Daļa medikamentu darbības mehānisma dēļ var pastiprināti pavājināt nieru funkciju vai būt tieši nefrotoksiski, toties hiperfiltrācijas gadījumā medikaments var izvadīties pastiprināti.

Daudzu medikamentu aprakstos kā kontrindikācija vai slieksnis devas korekcijai minēta konkrēta GFĀ vērtība. Izsakot aprēķināto GFĀ pēc kreatinīna koncentrācijas serumā, praksē visbiežāk izmanto trīs formulas: sen pazīstamo Kokrofta—Golta formulu, MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) un CKD—EPI formulu. Parasti medikamentu farmakokinētikas pētījumos izmanto Kokrofta—Golta formulu, kur atšķirībā no abām pārējām ietverta pacienta ķermeņa masa. Bieži medikamentiem, kuru farmakokinētiku ietekmē nieru funkcija, nejaušinātos kontrolētos pētījumos GFĀ < 30 ml/min. ir izslēgšanas kritērijs, tāpēc trūkst pierādījumu par to drošumu pacientiem ar izteikti pavājinātu nieru funkciju.

Renīna—angiotensīna—aldosterona sistēmas antagonisti AKEI un ARB

Angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru (AKEI) un angiotensīna II receptoru blokatoru (ARB) lietošana saistāma ar zemāku mirstības līmeni, lēnāku HNS progresiju un mazāku kardiovaskulāro notikumu risku HNS pacientiem. [5] Tie indicēti pacientiem ar kreisā kambara izsviedes frakciju zem 40 % un pacientiem ar hipertensiju, cukura diabētu, hronisku nieru slimību. Lielākā daļa AKEI izvadās caur nierēm, bet ARB eliminējas caur aknām un žulti. Izvēloties AKEI, no farmakokinētikas viedokļa drošāk lietojami tie, kas lielākā mērā izvadās caur aknām: trandolaprils (33 % renāla izvade, 67 % ar fēcēm), fosinoprils (50 % renāla izvade, 50 % ar fēcēm), ramiprils (60 % renāla izvade, 40 % ar fēcēm). Plaši lietotais AKEI perindoprils pilnībā izvadās ar urīnu. [6] Nav GFĀ vērtības, zem kuras AKEI un ARB būtu kontrindicēti, bet daļai preparātu, ja GFĀ < 60 ml/min., rekomendē samazinātu devu, piemēram, perindoprila arginīna zāļu aprakstā ieteicamā sākumdeva, ja GFĀ 30—60 ml/min., ir 2,5 mg dienā, bet, ja GFĀ 15—30 ml/min., tā ir 2,5 mg katru otro dienu.

Izrakstot AKEI un ARB pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju, biežākās klīniskās problēmas ir kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā, hipotensija un hiperkaliēmija. Tā kā pazeminās arteriālais asinsspiediens, angiotensīnu bloķējošais efekts paplašina eferento arteriolu nierēs, pazeminās intraglomerulārais spiediens un glomerulu filtrācija. Izrakstot AKEI un ARB, jāzina pacienta kreatinīna koncentrācija serumā pirms terapijas un pēc tās sākšanas. Kreatinīna pieaugumu serumā par 20—30 % virs pamatlīmeņa uzskata par pieļaujamu. Ja kreatinīna pieaugums pārsniedz 30 %, jāaizdomājas par nieru artēriju stenozi. Bilaterāla nieru artēriju stenoze ir kontrindikācija AKEI un ARB lietošanai, jo nieru hipoperfūzijas apstākļos eferentās arteriolas dilatācija vēl vairāk pasliktina filtrāciju.

Pēc nieru artēriju revaskularizācijas AKEI un ARB lietošana ir atļauta. Hiperkaliēmijas risks ir īpaši palielināts, ja AKEI vai ARB lieto kombinācijā ar minerālkortikoīdu receptoru antagonistiem. [7]

Minerālkortikoīdu receptoru antagonisti

Minerālkortikoīdu receptoru antagonisti (MRA) spironolaktons un eplerenons indicēti, ja kreisā kambara izsviedes frakcija < 35 % un ir simptomātiska hroniska sirds mazspēja (HSM), lai gan pacients lieto AKEI vai ARB un bēta adrenoblokatoru. MRA mazina HSM progresēšanu, mirstību no HSM, kā arī potencē lietotos diurētiķus; tas pierādīts pētījumā RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) un pētījumā EPHESUS (Eplerenone Post–Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). [8]

Nozīmīga problēma HNS pacientiem ir hiperkaliēmijas risks, tāpēc MRA lietošanu nesāk, ja kālija koncentrācija serumā pārsniedz 5 mmol/l. Sekojot asins bioķīmijai pēc vienas nedēļas, četrām nedēļām, astoņām nedēļām, 12 nedēļām utt., ja kālijs paaugstinās virs 5,5 mmol/l vai GFĀ < 30 ml/min., rekomendē devu samazināt uz pusi, bet, kālijam paaugstinoties virs 6 mmol/l vai GFĀ < 20 ml/min., pārtraukt MRA un ārstēt hiperkaliēmiju. [9] Diemžēl trūkst datu par MRA ilgtermiņa ietekmi uz kardiovaskulāriem notikumiem pacientiem ar GFĀ < 30 ml/min.

Diurētiķi

Diurētiķi ir starp pirmās izvēles medikamentiem arteriālās hipertensijas ārstēšanā un pacientiem ar HSM, ja ir sastrēguma simptomi un pazīmes. Tiazīdu grupas diurētiķi lielākoties kļūst neefektīvi, ja GFĀ zem 30 ml/min., bet cilpas diurētiķi efektivitāti saglabā arī tad, ja GFĀ mazs. Cilpas diurētiķi izteikti saistās ar plazmas albumīniem, tāpēc HNS un hipoalbuminēmijas gadījumā samazinās furosemīda un torasemīda transports, tubulārā sekrēcija un nokļūšana tubulārajā šķidrumā; lai sasniegtu vēlamo efektu, devas jāpalielina. [7]

Antikoagulanti

Tiešie orālie antikoagulanti (TOAK) dabigatrāns, rivaroksabāns, apiksabāns un edoksabāns klīniskajos pētījumos pierādīti kā efektīvāki vai līdzvērtīgi salīdzinājumā ar varfarīnu sistēmiskas embolijas novēršanā ātriju fibrilācijas pacientiem. Tiem visiem pētījumos pierādīts mazāks intracerebrālas hemorāģijas risks. [10]

TOAK lielā mērā izvadās caur nierēm: 80 %, lietojot dabigatrānu, un 35 % rivaroksabāna gadījumā, tāpēc deva jākoriģē samērīgi GFĀ. Ja GFĀ > 50 ml/min., tad piemērojamas standarta devas, bet robežās no 30 līdz 49 ml/min. jālieto samazināta dabigatrāna deva (110 mg 2 reizes dienā) un mazāka rivaroksabāna deva (15 mg dienā). [11] Kaut arī ātriju fibrilācijas TOAK klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar GFĀ < 30 ml/min., Eiropas Sirds ritma asociācija pieļauj rivaroksabāna lietošanu līdz GFĀ 15 ml/min. Šo ieteikumu pamato medikamenta farmakokinētikas dati. Jaunums dabigatrāna lietotājiem ir nesen klīniskajā praksē ieviestais specifiskais dabigatrānu neitralizējošais līdzeklis idarucizumabs. Spriežot pēc pētījumu datiem, tas vienlīdz strauji un efektīvi neitralizē dabigatrāna iedarbību neatkarīgi no glomerulu filtrācijas ātruma. [12] Citiem TOAK specifisku neitralizējošu līdzekļu pašreiz klīniskajā praksē nav.

Varfarīna klīniskajos pētījumos iegūti dati par tā antikoagulācijas efekta drošumu ātriju fibrilācijas pacientiem, ja GFĀ ≥ 15 ml/min. Ja GFĀ 15—30 ml/min., varfarīna lietošana saistīta ar mazāku išēmiska insulta risku, bet mēreni biežāku asiņošanu. [10] Retrospektīvā kohortas pētījumā pacientiem ar GFĀ < 15 ml/min., lietojot varfarīnu, novērots desmitkārt lielāks asiņošanas risks pirmajās 30 terapijas dienās salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. [13] Jāņem vērā arī tas, ka varfarīns palielina urēmiskas kalcificējošas arteriolopātijas jeb kalcifilakses risku nieru mazspējas slimniekiem terminālā stadijā. [14] Tāpēc ātriju fibrilācijas pacientiem ar GFĀ < 30ml/min. apsverama varfarīna lietošana.

Digoksīns

Digoksīns HSM pacientiem var uzlabot funkcionālo stāvokli, pašsajūtu un kambaru funkciju un mazināt vajadzību pēc stacionēšanas. Pacientiem ar HSM un ātriju fibrilāciju digoksīnu var izmantot frekvences kontrolei. Digoksīns izvadās renālas ekskrēcijas ceļā. HNS gadījumā ir pavājināta tā saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām un palielinās brīvā digoksīna koncentrācija. Standarta deva vecākiem cilvēkiem ar HNS ir 62,5 µg dienā, nevis 125 µg. Digoksīna lietošana rūpīgi jākontrolē: deva jātitrē, jānosaka koncentrācija plazmā, jāveic elektrokardiogramma. [8]

Digoksīna terapeitiskās robežas 0,5—2,0 ng/ml. Precīzas digoksīna koncentrācijas uzturēšana plazmā svarīga ne tikai tā potenciālās toksicitātes, bet arī novērotās mirstības dēļ: kādā pētījumā pacientiem ar digoksīna koncentrāciju 0,5—0,9 ng/ml mirstība bija mazāka nekā placebo grupā, bet, ja koncentrācija bija ≥ 1,0 ng/ml, mirstība pieauga. [15]

Metformīns

Lai gan metformīns šķietami tieši neattiecas uz kardiovaskulāru farmakoterapiju, tieši sirds—asinsvadu sistēmas slimības ir pārliecinoši galvenais nāves cēlonis cukura diabēta pacientiem, bet cukura diabēts ir biežākais hroniskas nieru slimības ierosinātājs, tāpēc ievērojama daļa sirds slimību pacientu lieto metformīnu un vienlaikus cieš no pavājinātas nieru funkcijas.

Visas starptautiskās vadlīnijas rekomendē metformīnu kā pirmās izvēles pretdiabēta medikamentu 2. tipa cukura diabēta pacientiem, tas mazina mirstību un kardiovaskulāro slimību risku. Metformīns eliminējas caur nierēm neizmainītā veidā, tāpēc pavājinātas nieru funkcijas gadījumā palielinās ar metformīna uzkrāšanos saistītās komplikācijas — laktātacidozes (LA) — risks. [16] Pierādījumi LA riska nozīmīgumam ir pretrunīgi, piemēram, Eppenga et al (2014) novēroja lielāku LA risku pacientiem ar GFĀ < 60 ml/min. (HR 6,37) [17], turpretī Richy et al (2014) nepierādīja ticamu atšķirību LA biežumā starp HNS stadijām, turklāt novēroti tikai 3—10 LA gadījumi uz 100 000 persongadiem metformīna lietotājiem, un šis rādītājs neatšķiras no cukura diabēta pacientu kopuma. [18] Izteikts arguments, ka nelielo LA risku atsver kardiovaskulārā iznākuma uzlabojums, tomēr trūkst nejaušinātu pētījumu par metformīna drošumu pacientiem ar izteikti pavājinātu nieru funkciju.

Šobrīd 2. tipa cukura diabēta ārstēšanas klīniskajās rekomendācijās norādīts, ka metformīns ir kontrindicēts, ja GFĀ < 30 ml/min. Robežās no 30 līdz 45 ml/min., ja lieto metformīnu, jāizvērtē riski iepretī ieguvumiem no tālākās terapijas, bet sākt metformīna lietošanu nav ieteikts. Ja GFĀ no 30 līdz 59 ml/min., pieļaujamā metformīna deva ir 850—1500 mg dienā.

Īpaši jāuzmanās, veicot izmeklējumus vai procedūras ar jodu saturošas kontrastvielas ievadi: ja GFĀ zem 60 ml/min., ieteicams atcelt metformīnu pirms procedūras vai tās laikā un vērtēt GFĀ 48 stundas pēc procedūras. Gan pirms metformīna kursa, gan tā laikā jākontrolē GFĀ vērtība. [19]

Kontrastvielas

Biežākās indikācijas jodu saturošu kontrastvielu izmantošanai kardioloģijā ir koronārā angiogrāfija, kā arī sirds un plaušu datortomogrāfija ar kontrastvielu. Potenciāls sarežģījums ir kontrastvielas inducēta nefropātija (KIN), kuras galvenais riska faktors ir HNS. To definē kā akūtu nieru funkcijas pasliktināšanos pēc kontrastvielas ievades, ja nav citu iemeslu. To raksturo kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā par 0,5 mg/dl (44 μmol/l) vai 25 % virs pamatlīmeņa 48 stundās. 15 % pacientu, kam veic koronāro angiogrāfiju, kreatinīna līmenis serumā paceļas vairāk nekā par 25 %, tomēr dialīzes nepieciešamības risks ir zem 1 %. KIN patoģenēzē nozīmīga ir kontrastvielas ierosināta vazokonstrikcija un paaugstināts intersticiālais spiediens, kas izraisa medulāru hipoksiju, kā arī tieša tubulāro šūnu toksicitāte un tubulāra obstrukcija. [20]

Iespējamie pasākumi, lai novērstu KIN rašanos:

  • riska izvērtēšana — ir riska skalas, pēc kurām var novērtēt pacienta risku KIN attīstībai un dialīzes nepieciešamībai;
  • īslaicīgi atcelt medikamentus, kas var ietekmēt nieru funkciju, piemēram, metformīnu, AKEI;
  • minimālā nepieciešamā kontrastvielas deva, izoosmolāra vai nejonizēta niecīgas osmolaritātes kontrastviela;
  • NaCl 0,9 % vai izotonisks nātrija bikarbonāta šķīdums pirms un pēc kontrastvielas ievades, ja nav kontrindikāciju;
  • N–acetilcisteīns 1,2 g divas reizes vienu dienu pirms kontrastvielas ievades un procedūras dienā (pretrunīgi dati par lietderību);
  • apsvērt profilaktisku hemodialīzi pacientiem ar HNS 5. stadijā;
  • sekot kreatinīna līmenim serumā 24—72 stundas pēc kontrastvielas ievades. [21]

Kopsavilkums

  • Hroniska nieru slimība ir bieža parādība pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām.
  • Tādu kardioloģijas praksē plaši lietotu medikamentu kā metformīns, AKEI un ARB, minerālkortikoīdu receptoru antagonisti, diurētiķi, orālie antikoagulanti un digoksīns farmakokinētika ir atkarīga no nieru funkcijas, tāpēc devas jāpielāgo samērīgi GFĀ.
  • Laktātacidozes riska dēļ metformīns kontrindicēts, ja GFĀ < 30 ml/min., un lietojams mazākās devās, ja GFĀ 30—59 ml/min. Tas jāatceļ pirms jodu saturošu kontrastvielu ievades, ja GFĀ < 60 ml/min.
  • AKEI un ARB lietošana pieļaujama, ja kreatinīna koncentrācijas pieaugums nepārsniedz 30 % virs pamatlīmeņa. Kontrindikācija ir bilaterāla nieru artēriju stenoze.
  • Lietojot MRA, ir lielāka varbūtība, ka attīstīsies hiperkaliēmija. MRA nesāk lietot, ja kālija līmenis serumā pārsniedz 5 mmol/l, un pārtrauc, ja kālija līmenis paaugstinās virs 6 mmol/l vai GFĀ < 20 ml/min.
  • Tiazīdu grupas diurētiķi lielākoties kļūst neefektīvi, ja GFĀ < 30 ml/min., bet cilpas diurētiķu devas nereti jāpalielina, lai sasniegtu vēlamo iedarbību.
  • Tiešos orālos antikoagulantus nerekomendē, ja GFĀ < 30 ml/min., jo trūkst klīnisku pētījumu par to drošumu šajā GFĀ kategorijā. Rivaroksabānu atļauts lietot arī pacientiem ar glomerulu filtrācijas ātrumu 15—30 ml/min. Izteikti samazināta GFĀ gadījumā apsverama varfarīna lietošana.
  • Ieteicama digoksīna koncentrācijas noteikšana plazmā un devas titrēšana, lai iekļautos terapeitiskajā intervālā.
  • HNS ir galvenais riska faktors kontrastvielas inducētai nefropātijai, taču to iespējams novērst, izvērtējot pacienta individuālo risku un veicot profilakses pasākumus.

________________________________________________________________________________________________

Literatūra

  1. 1. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis, 2002; 39(2 Suppl 1): S1–266. 2. Brück K, et al. CKD Prevalence Varies across the European General Population. J Am Soc Nephrol, 2016; 27(7): 2135–2147. 3. Mafham M, Emberson J, Landray M, et al. Estimated glomerular filtration rate and the risk of major vascular events and all-cause mortality: a meta-analysis. PLoS One, 2011; 6(10): e25920. 4. Crawford M, DiMarco J, Paulus W. Cardiology. 3rd Edition, Elsevier, 2010. 5. Molnar MZ, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor blocker use, and mortality in patients with chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol, 2014; 63(7): 650–658. 6. Opie L, Gersh B. Drugs for the Heart. 8th Edition, Saunders, 2013. 7. Johnson RJ, Feehally J, Floege J. Comprehensive Clinical Nephrology. 5th Edition, Saunders, 2015. 8. Latvijas Kardiologu biedrība. Hroniskas sirds mazspējas klīniskās vadlīnijas. Rīga: Latvijas Kardiologu biedrība, 2013. 9. Ponikowski P, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2016; 37(27): 2129–2200. 10. Kirchhof P, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J, 2016; 37(38): 2893–2962. 11. Heidbuchel H, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace, 2015; 17(10): 1467–1507. 12. Glund S, et al. Effect of Age and Renal Function on Idarucizumab Pharmacokinetics and Idarucizumab-Mediated Reversal of Dabigatran Anticoagulant Activity in a Randomized, Double-Blind, Crossover Phase Ib Study. Clin Pharmacokinet, 2017; 56(1): 41–54. 13. Min Jun, et al. The association between kidney function and major bleeding in older adults with atrial fibrillation starting warfarin treatment: population based observational study. BMJ, 2015; 350: h246. 14. Yang F, Chou D, Schweitzer P, Hanon S. Warfarin in haemodialysis patients with atrial fibrillation: what benefit? Europace, 2010; 12(12): 1666–1672. 15. Veldhuisen DJ van, et al. Digoxin for patients with atrial fibrillation and heart failure: paradise lost or not? Eur Heart J, 2013; 34(20): 1468–1470. 16. Inzucchi S, Lipska K, Mayo H, Bailey C, McGuire D. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA, 2014; 312(24): 2668–2675. 17. Eppenga, et al. Risk of lactic acidosis or elevated lactate concentrations in metformin users with renal W. L. impairment: a population-based cohort study. Diabetes Care, 2014; 37(8): 2218–2224. 18. Richy FF, et al. Incidence of lactic acidosis in patients with type 2 diabetes with and without renal impairment treated with metformin: a retrospective cohort study. Diabetes Care, 2014; 37(8): 2291–2295. 19. Latvijas Endokrinologu asociācija. 2. tipa cukura diabēta ārstēšanas klīniskās rekomendācijas. Rīga: Latvijas Endokrinologu asociācija, 2016. 20. Vincent J-L, Abraham E, Kochanek P, Moore F, Fink M. Textbook of Critical Care. 6th Edition, Saunders, 2011. 21. Yao-Min Hung, et al. Preventing radiocontrast-induced nephropathy in chronic kidney disease patients undergoing coronary angiography. World J Cardiol, 2012; 4(5): 157–172.
Uz augšu ↑