Venozās trombembolijas profilakse. Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Mirstība plaušu artērijas trombembolijas dēļ sasniedz pat 2,2—6,6 %. [5] Latvijā no 2013. līdz 2015. gadam bijuši pieci tiešie mātes mirstības (MM) gadījumi venozās trombembolijas dēļ (25 % no visiem MM gadījumiem šajā periodā). Visām pacientēm identificēti vairāki riska faktori. [6] Lai mazinātu mirstību VTE dēļ, nopietni jāizvērtē visi riski un jāizvēlas atbilstīga profilakse.

Venozā trombembolija (VTE) ir patoloģisks stāvoklis, kad apakšējo ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze akūtā fāzē ir iemesls embolijai venozajā sistēmā. [1]

Lielākajā daļā gadījumu VTE attīstās kā dziļo vēnu tromboze (DVT) vai plaušu artērijas trombembolija (PATE) gan grūtniecības laikā, gan līdz pat sestajai (retāk divpadsmitajai) pēcdzemdību nedēļai. [2] Uzskata, ka DVT biežāk attīstās antenatāli, bet PATE — pēcdzemdību periodā. Salīdzinot ar sievietēm bez grūtniecības, VTE risks grūtniecības laikā ir 7—10 reizes lielāks, pēcdzemdību periodā — 15—35 reizes lielāks. [3]

Risks ir palielināts, ja grūtniecei/nedēļniecei novēro visas Virhova triādes pazīmes: hiperkoagulāciju, venozo stāzi un asinsvadu bojājumu. VTE risks pieaug grūtniecības laikā. Absolūtais risks ar grūtniecību asociētai VTE ir 1—2 uz 1000 grūtniecībām. [4]

Virhova triāde grūtniecības laikā

Grūtniecēm un dzemdētājām ir visas trīs Virhova triādes pazīmes: fizioloģiska hiperkoagulācija, venozā stāze un asinsvadu bojājums (īpaši operatīvu dzemdību gadījumā). No hiperkoagulācijas viedokļa asinīs novērojams II, V, VII, VIII, IX, X, XII faktora un fibrinogēna pieaugums, pastiprināta trombocītu agregācija. Mazinās olbaltums S, XI, XIII faktors, nedaudz samazinās arī antitrombīna daudzums. Pieaug rezistence pret aktivēto olbaltumu C.

Venozā stāze grūtniecības laikā rodas, jo ir palielināts vēnu sienas iestiepums, samazinās vēnu tonuss, ir samazināta venozā asinsrite apakšējās ekstremitātēs un gravīda dzemde kavē venozo asiņu atteci. Grūtniecības un dzemdību laikā novēro arī asinsvadu sienas bojājumu. [7–9]

VTE riska izvērtēšana

Sievietei VTE risks jāizvērtē šādos gadījumos:

• pirms grūtniecības iestāšanās vai iespējami agrīnāk antenatālajā periodā;
• atkārtoti risks jāizvērtē, ja paciente stacionārā nokļūst cita iemesla dēļ (ķirurģija, blakusslimības);
• dzemdību laikā vai uzreiz pēc dzemdībām. [8]

Jāņem vērā, ka visām grūtniecēm/nedēļniecēm ir palielināts VTE risks. Šajā gadījumā profilakses pasākumi nozīmē pietiekamu šķidruma daudzuma uzņemšanu un kustības. Pacientēm, kam bijusi ķirurģiska iejaukšanās grūtniecības laikā vai pēcdzemdību periodā, kā arī gadījumā, ja veikts ķeizargrieziens, nozīmīga ir agrīna mobilizācija. Grūtniecēm/nedēļniecēm, kas ar gaisa vai sauszemes transportu ceļo ilgāk par četrām stundām, ir palielināts risks VTE attīstībai; profilakses pasākumi: pietiekama šķidruma daudzuma uzņemšana, kustības. Ieteicams lietot ūdeni vai sulas, bet nelietot kofeīnu saturošus dzērienus, kas veicina dehidratāciju. Ceļojuma laikā vēlams reizi pusstundā izvingrināt kājas: saliekt un atliekt pēdu locītavas, savilkt un atlaist apakšstilbu muskulatūru.

Ja ceļojums ir ilgāks par četrām stundām, ik stundu vēlama piecas minūtes ilga pastaiga pa transportlīdzekļa salonu, ja tas ir atļauts. Rekomendē nevilkt pārlieku ciešu apģērbu uz apakšējām ekstremitātēm un vidukļa. Ja pacientei ir papildu riska faktori, tad apsver graduālās kompresijas zeķes ar spiedienu 15—30 mmHg potīšu rajonā. Profilaksi ar mazmolekulāro heparīnu (MMH) 6—12 stundas pirms lidojuma izvēlas, ja anamnēzē ir tādi augstas riska pakāpes faktori kā VTE vai trombofīlija. [10; 11]

Mazmolekulārā heparīna profilaktiskas lietošanas nosacījumi

• Pirms grūtniecības iestāšanās, ja: anamnēzē VTE; antifosfolipīdu sindroms; pastāvīga antikoagulācija ar varfarīnu — jāpāriet uz MMH.
• Uzzinot par grūtniecības iestāšanos: anamnēzē VTE; antifosfolipīdu sindroms; hospitalizācija + 4 riska faktori (1. attēls); olnīcu hiperstimulācijas sindroms — tikai pirmajā trimestrī, ja nav citu riska faktoru.
• Pirmajā trimestrī: hyperemesis gravidarum (lietošanu pārtrauc, kad beidzas vemšana); olnīcu hiperstimulācijas sindroms (tromboprofilakse tikai 1. trimestrī); fertilizācija in vitro (IVF) + 3 riska faktori; četri riska faktori.
• Otrajā trimestrī: turpina visas, kam terapija sākta 1. trimestrī, izņemot olnīcu hiperstimulācijas sindroma un atrisinātas hyperemesis gravidarum gadījumā.
• Trešajā trimestrī: turpina visas, kas sākušas terapiju; trīs riska faktori — MMH lietošanu sāk pēc 28. grūtniecības nedēļas; anamnēzē viena VTE epizode apjomīgas ķirurģiskas iejaukšanās gadījumā, bez papildu riska faktoriem.
• Pēcdzemdību periodā: anamnēzē VTE; antenatāli lietoti MMH; ≥ 2 riska faktori (2. attēls).

Tromboprofilakse grūtniecības laikā pacientēm ar VTE anamnēzē

Šai pacienšu grupai ir 11 % risks atkārtoties VTE grūtniecības laikā un 4 % sieviešu bez grūtniecības. Atkārtošanās risks visu grūtniecības laiku ir vienāds. Tā kā lielākais risks ir tieši pēcdzemdību periodā, jānodrošina adekvāta pēcdzemdību tromboprofilakse.

Rekurenta VTE

Šīm pacientēm atkārtošanās riska līmenis ir vēl augstāks. Nereti pacientes var ilgstoši lietot varfarīnu vai citus orālos antikoagulantus. Paciente jānosūta pie hematologa, jo, no varfarīna pārejot uz MMH, iespējams, vajadzēs lielākas medikamenta devas.

Ņemot vērā varfarīna teratogenitāti, tā lietošana jāpārtrauc, tiklīdz apstiprināta grūtniecība, vislabāk — ja divas nedēļas kavējas menstruācijas un ir pozitīvs grūtniecības tests, bet pieļaujams lietot līdz sestajai grūtniecības nedēļai. Sievietēm, kas varfarīnu nelieto, rekomendē sākt MMH lietošanu, tiklīdz grūtniecības tests pozitīvs. [13]

Viena VTE epizode anamnēzē

Epizode var būt neprovocēta, estrogēnu provocēta, saistīta ar pārejošiem riska faktoriem, saistīta ar trombofīliju — tromboprofilaksi rekomendē visu antenatālo periodu. Izņēmums antenatālajai tromboprofilaksei ir gadījums, kad grūtniecei bijusi VTE, kas saistīta ar ķirurģisku operāciju, ja citu riska faktoru nav.

Šādā gadījumā VTE atkārtošanās risks ir ļoti niecīgs, šādām pacientēm grūtniecība uzraugāma un tromboprofilakse sākama no 28. grūtniecības nedēļas un turpināma līdz sestajai pēcdzemdību nedēļai. [14]

Ar trombofīliju saistīta VTE

Iedzimta trombofīlija

Pacientēm ar antitrombīna deficītu (galvenokārt 1. tipa) ir liels risks, ka VTE atkārtosies, un grūtniecības laikā var būt nepieciešama tromboprofilakse ar lielākām MMH devām (50 %, 75 % vai 100 % no terapeitiskās devas).

Šāda deva nepieciešama grūtniecības laikā un vismaz sešas nedēļas pēcdzemdību periodā vai tik ilgi, kamēr atsāk orālo antikoagulantu lietošanu. [15]

Pacientēm ar citu veidu iedzimtām trombofīlijām (iedzimtas trombofīlijas veidi 3. attēlā) ir mazāks VTE risks (RR 1,9), tāpēc adekvātas ir standarta tromboprofilakses devas. [3]

Iegūta trombofīlija (antifosfolipīdu sindroms)

Šajā gadījumā pacientei jākonsultējas pie hematologa un/vai reimatologa. Parasti šī pacienšu grupa ilgtermiņā lieto varfarīnu jau pēc pirmā trombotiskā notikuma. Šīs pacientes lietos gan aspirīnu mazā devā, gan MMH antenatāli un sešas nedēļas postnatāli.

Varfarīna gadījumā uz MMH jāpāriet līdz sestajai grūtniecības nedēļai, bet, ja varfarīnu terapijā neizmanto, tad maksimāli ātri pirmajā trimestrī jāsāk terapija ar MMH. Ja sievietei anamnēzē viena VTE epizode, tad sāk terapiju ar MMH 50 %, 75 % vai 100 % no terapeitiskās devas. Pēc dzemdībām turpina MMH lietošanu adekvātā devā vismaz sešas nedēļas vai tik ilgi, līdz iespējama ilgtermiņa perorālā antikoagulantu terapija.

Tromboprofilakse un dzemdības

MMH lietošanu rekomendēts pārtraukt, sākoties vaginālai asiņošanai vai dzemdību darbībai, pirms plānotām dzemdībām. Atkārtoti VTE risku izvērtē stacionārā. Pacientēm, kas lieto nefrakcionēto heparīnu vai MMH, ir palielināts brūces hematomas risks (2 %), ja veikts ķeizargrieziens.

Lai samazinātu epidurālas hematomas risku:

• reģionālās metodes neizmantot vismaz 12 stundas pēc pēdējās profilaktiskās MMH devas;
• reģionālās metodes neizmantot vismaz 24 stundas pēc pēdējās terapeitiskās MMH devas;
• MMH nelietot četras stundas pēc spinālās anestēzijas vai epidurālā katetra izņemšanas. Epidurālo katetru neizņemt 12 stundas pēc pēdējās injekcijas;
• sievietei, kas MMH lieto lielā profilaktiskā vai terapeitiskā devā, grūtniecība varētu būt atrisināma ar dzemdību indukcijas palīdzību, lai savlaicīgi varētu atcelt tromboprofilaksi. Dienu pirms dzemdību indukcijas MMH devu samazina līdz profilaktiskai. Tromboprofilaksi turpina pēcdzemdību periodā;
• ja plānots ķeizargrieziens, tad iepriekšējā dienā dod MMH profilaktiskā devā. Operācijas dienā MMH nedod un operāciju veic no paša rīta. MMH lietošanu profilaktiskā devā var atsākt četras stundas pēc operācijas vai četras stundas pēc epidurālā katetra izņemšanas, ja bijusi kombinētā spināli epidurālā anestēzija;
• tromboprofilaksi vēlams sākt maksimāli drīz pēc dzemdībām, ja vien nav bijusi reģionālā atsāpināšana un ja neattīstās pēcdzemdību asiņošana. Pārmērīgs asins zudums un ilgstoša asiņošana ir VTE riska faktori, tāpēc tromboprofilaksi sāk iespējami drīz, tiklīdz asiņošana beigusies un atkārtotas asiņošanas risks ir mazs;
• sievietes, kam ir liels asiņošanas risks (tādi riska faktori kā asiņošana grūtniecības laikā, koagulopātija, progresējoša audu hematoma, aizdomas par asiņošanu vēdera dobumā vai pēcdzemdību asiņošana), var ārstēt konservatīvi, lietojot nefrakcionēto heparīnu vai kompresijas zeķes, intermitējošās pneimatiskās kompresijas ierīces. [3; 16; 17]

VTE riska novērtējums un rīcība pēcdzemdību periodā

Pat viena nozīmīga riska faktora gadījumā labāk piedāvāt tromboprofilaktisku terapiju arī tad, ja dzemdības bijušas bez sarežģījumiem un nav citu riska faktoru.

Sievietei ar ≥ 2 riska faktoriem MMH profilaktiskās devās jālieto desmit dienas vai tik ilgi, kamēr spēkā ir citi riska faktori, piemēram, imobilizācija.

Sievietēm, kurām pēcdzemdību periodā veic ķirurģisku iejaukšanos, kurām attīstās smaga infekcija, kurām nepieciešama atkārtota stacionēšana, kuras ilgstoši ceļo, ir palielināts VTE risks, tāpēc tromboprofilakse jāpagarina līdz sešām nedēļām vai līdz brīdim, kad vairs nenovēro papildu riska faktorus.

Sievietēm ar VTE anamnēzē tromboprofilakse ar MMH vai varfarīnu nepieciešama sešas nedēļas neatkarīgi no grūtniecības atrisināšanas taktikas.

Sievietēm ar trombofīliju bez VTE anamnēzē MMH jālieto vismaz desmit dienas pēc dzemdībām. Profilaksi ar MMH pagarina līdz sešām nedēļām, ja ir pozitīva ģimenes anamnēze vai ja ir citi riska faktori. [3]

Sievietēm, kam veikta plānveida ķeizargrieziena operācija, VTE risks ir divreiz lielāks, salīdzinot ar sievietēm, kas dzemdējušas vagināli. [18] Sievietēm, kam bijusi neatliekama ķeizargrieziena operācija, risks ir vēl divreiz lielāks nekā sievietēm, kam veikta plānveida ķeizargrieziena operācija. [19] Sievietēm, kam veikts neatliekams ķeizargrieziens, apsver pēcdzemdību tromboprofilaksi ar MMH desmit dienas. Arī sievietēm, kam veikts plāna ķeizargrieziens, ar papildu vienu vai vairākiem riska faktoriem profilaktiskie pasākumi nepieciešami desmit dienas.

MMH lietošana ir pieļaujama pēcdzemdību periodā. Ja sievietei pirms grūtniecības bijusi ilgtermiņa antikoagulācija ar varfarīnu, tad to var atsākt, tiklīdz asiņošanas risks ir mazs, proti, 5—7 dienas pēc dzemdībām. Gan MMH, gan varfarīns ir drošs periodā, kad bērnu baro ar krūti. [13; 20]

Tromboprofilakses līdzekļi

Mazmolekulārais heparīns

Pirmā izvēle VTE profilaksei antenatālajā periodā. MMH (tabulā) ir tikpat efektīvi, bet drošāki nekā nefrakcionētais heparīns.

• Varfarīna lietošanas laikā ir jākontrolē INR, bet, lietojot MMH, — nav jākontrolē INR. MMH ir pirmās izvēles līdzeklis kā grūtniecības, tā pēcdzemdību periodā.
• Heparīna inducētas trombocitopēnijas risks ir mazs. [21] Trombocītu skaits jākontrolē tikai tad, ja sieviete kādreiz lietojusi nefrakcionēto heparīnu. Osteoporozes un patoloģiska kaulu lūzuma risks ir mazs.
• Nozīmīgu asiņošanu, kas galvenokārt saistīta ar dzemdību izraisītiem cēloņiem, novēro 2 % gadījumu, bet pacientēm, kas nelieto MMH, asiņošanu novēro 0,7 % gadījumu. [22]
• Medikamenta deva atkarīga no svara: sievietēm ar lielāku svaru MMH jādod lielākā devā, jo, lietojot MMH standarta devā, ir VTE risks. Sievietēm > 90 kg var izrakstīt MMH profilaktisko devu 2 × dienā. Praksē lieto arī standartizētas devas svara kategorijām.
• Pacientēm ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min. enoksaparīns un dalteparīns jālieto mazākā devā. Tinzaparīna deva jāsamazina, ja kreatinīna klīrenss < 20 ml/min. [23]
• Sievietēm, kas antikoagulantus lieto ilgtermiņā, varētu būt nepieciešama lielāka profilaktiskā vai pat terapeitiskā deva MMH.

Alternatīvi medikamenti

Nefrakcionētais heparīns

Nefrakcionēto heparīnu var izmantot dzemdību laikā sievietēm, kam ir ļoti liels VTE risks vai kam ir palielināts asiņošanas risks, īpaši tāpēc, ka to efekts vieglāk novēršams, lietojot protamīna sulfātu.

Reģionālā atsāpināšana, ja lietots nefrakcionētais heparīns, iespējama pēc četrām stundām (MMH — pēc 12 stundām). [17]

Nefrakcionētā heparīna lietošanas gadījumā ir mazāks risks neiraksiālām hematomām, taču lielāks risks heparīna inducētai trombocitopēnijai. [16; 21] Ja sieviete, kas terapijā lieto MMH, tā lietošanu pārtraukusi > 24 stundas, bet dzemdību darbība nav sākusies, kā arī plānots atturēties no nākamās MMH devas, var ievadīt 5000 SV nefrakcionētā heparīna (terapeitiska deva) un, ja nepieciešams, atkārtoti ievadīt pēc 12 stundām, līdz MMH ievadīšana tiek atsākta pēcdzemdību periodā. [12]

Varfarīns

Medikamenta lietošanu apsver sievietēm, kam heparīns varētu būt neefektīvs, proti, sievietēm ar mehāniskajiem sirds vārstuļiem. Varfarīns šķērso placentas barjeru un tiek asociēts ar iedzimtu anomāliju risku — 5 % augļu, kas bijuši pakļauti varfarīna iedarbībai no 6. līdz 12. gestācijas nedēļai, novēro varfarīna embriopātiju.

Iespējamās iedzimtās anomālijas: deguna saknes hipoplāzija, iedzimti sirds defekti, ventrikulomegālija, Corpus callosum aģenēzija. Citas iespējamās komplikācijas ir spontāns aborts, nedzīvi dzimis jaundzimušais, neiroloģiskas problēmas, augļa un mātes asiņošana. [20] Varfarīna embriopātijas attīstības biežums ir no devas atkarīgs.

Lielāka izplatība sievietēm, kas uzņem > 5 mg/dienā. Varfarīns ir drošs medikamentus ar krūti barojošām mātēm. [13] Tas palielina pēcdzemdību asiņošanas un starpenes hematomu risku, salīdzinot ar MMH.

Citas alternatīvas

• Aspirīns mazās devās — nav pētījumu par aspirīna tromboprofilaktisko efektu grūtniecības laikā. [8] Aspirīnu šobrīd nelieto dziļo vēnu trombozes un plaušu artērijas trombembolijas profilaksei.
• Fondaparinukss — limitēta pieredze par lietošanu grūtniecības laikā, taču to mēdz izmantot, ja ir heparīna nepanesība. Negatīva iedarbība uz augli nav novērota. [24; 25] Var lietot kā rezerves variantu. [26] Fondaparinuksam ir ilgs pussabrukšanas periods (18 stundas), tāpēc starp pēdējo devu un reģionālo atsāpināšanu jāpaiet 36—42 stundām. [17]
• Danaparoīds — heparinoīds, ko izmanto, ja ir heparīna nepanesība vai nu heparīna inducētas trombocitopēnijas, vai ādas alerģijas dēļ. Tā pussabrukšanas periods ir 24 stundas.
• Grūtniecības laikā VTE profilaksei nerekomendē lietot lepirudīnu, dekstrānu, orālos trombīna un X a faktora inhibitorus (dabigatrānu, rivaroksabānu). [3]

Graduētās elastīgās kompresijas zeķes

Sievietēm dziļo vēnu tromboze skar galvenokārt iliofemorālās vēnas, bet sievietēm bez grūtniecības — apakšstilbu vēnas. Pacientēm, kam paredzēta operācija, labāk lietot garās elastīgās zeķes, taču, ja tās nav pietiekami piegulošas, var lietot arī pusgarās zeķes.

Nosacījumi zeķu lietošanai:

• jāpiedāvā kompresijas zeķu lietošana, kuru aptuvenais spiediens apakšstilba rajonā ir 14—15 mmHg;
• sievietēm, kas ir hospitalizētas un kam ir kontrindikācijas MMH, arī kā papildinājums farmakoloģiskai terapijai, ja kombinācijai ir pierādīts pozitīvs efekts; [12]
• sievietēm, kas ir hospitalizētas pēc ķeizargrieziena operācijas un ko uzskata par augstas riska pakāpes grupu (anamnēzē VTE, > 3 riska faktori) VTE attīstībai;
• sievietēm ar VTE anamnēzē (kombinējot ar MMH);
• sievietēm, kas ceļo > 4 h.

Kontrindikācijas

Kontrindikācijas MMH lietošanai ir sievietei ar palielinātu asiņošanas risku:

• sievietei ar aktīvu asiņošanu grūtniecības laikā vai pēcdzemdību periodā;
• sievietei ar palielinātu risku masīvai asiņošanai (placentas priekšguļa);
• sievietei ar hemorāģisku diatēzi, piemēram, Villebranda slimību, hemofīliju vai iegūtu koagulopātiju;
• sievietei ar trombocitopēniju (< 75 × 109);
• akūts hemorāģisks vai išēmisks insults pēdējās četrās nedēļās;
• smaga nieru slimība (GFĀ < 30 ml/min./1,73m2);
• smaga aknu slimība;
• nekontrolēta hipertensija (SAS > 200 mmHg vai DAS > 120 mmHg). [12]

Noslēgumā

Svarīgi atcerēties, ka:

• venozās trombembolijas risks jāizvērtē visiem speciālistam, kas sievieti konsultē;
• venozās trombembolijas risks izvērtējams jebkurā grūtniecības un pēcdzemdību periodā;
• jāņem vērā, ka ir situācijas, kad riska faktori ir pārejoši (Hyperemesis gravidarum, olnīcu hiperstimulācijas sindroms) vai kad klīniskās situācijas dēļ VTE profilaksei jālieto lielāka medikamenta deva, t.i., terapeitiskā deva;
• sievietēm, kas ilgstoši lietojušas varfarīnu, iespējami drīz jāpāriet uz MMH lietošanu, bet 5.—7. pēcdzemdību dienā, izsverot asiņošanas risku, jāpāriet uz varfarīnu;
• sievietēm ar venozu trombemboliju anamnēzē (ja tā nav ķirurģiskas operācijas izraisīta) nepieciešama iespējami agrīnāka profilakse, kas jāturpina sešas nedēļas pēc dzemdībām;
• vislielākais venozās trombembolijas risks ir tieši pēcdzemdību periodā;
• Latvijas Fleboloģijas biedrības vadlīnijās “Dziļo vēnu tromboze: diagnostika, profilakse un ārstēšana” (2012. gads) ir sadaļa par antitrombotisko terapiju grūtniecības laikā, to var izmantot visi, kas konsultē grūtnieci/nedēļnieci.

___________________________________________________________________________________________

Literatūra

1. Strēlnieks A. Dziļo vēnu tromboze kā multidisciplināra problēma. Latvijas Ārsts, 2014/10:12–20.
2. Kamel et al. Risk of a Thrombotic Event after the 6-Week Postpartum Period. N Engl J Med, 2014; 370(14): 1307–1315.
3. Jyotsna P, Arri C. Obstetrics: Evidence-Based Algorithms. Cambridge: 196–211.
4. Virkus, et al. Venous Thrombembolism in pregnant and puerperal women in Denmark 1995-2005. A national cohort study. Thromb Haemost, 2011; 106(2): 304–309.
5. Panagiotis, et al. Epidemiology, Risk Factors and Risk Stratification of Venous Thrombembolism in Pregnancy and the Puerperium. Z Geburtshilfe Neonatol, 2017; 221(04): 161–174.
6. Mātes mirstības konfidenciālā analīze Latvijā. Ziņojums par situāciju Latvijā 2013.–2015. gadā. 1–18 lpp. http://www.vm.gov.lv/lv/tava_veseliba/sievietem/mates_mirstiba_konfidenciala_analize_latvija_zinojums_par_si/
7. Dace Rezeberga un citi. Dzemdniecība. Rīga: Medicīnas apgāds, 2016, 859 lpp.
8. Guimicheva, et al., The prevention of pregnancy-related venous thrombembolism. Br J Hematol, 2015; 168(2): 163–174.
9. Rodger Marc. Pregnancy and venous thrombembolism: `TIPPS` for risk stratification. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014; 2014(1): 387–392.
10. Bartholomew, et al. Air travel and venous thrombembolism: minimizing the risk. Cleve Clin J Med, 2011; 78(2): 111–120.
11. Cannegieter SC, Rosendaal FR. Pregnancy and travel-related thrombembolism. Thromb Res, 2013; 131 Suppl 1: S55–S58.
12. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Reducing the Risk of Venous Thrombembolism during Pregnancy and the Puerperium. Green-top Guideline, No. 37a, April 2015. https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37a.pdf
13. Bates, et al. Use of Antithrombotic Agents During Pregnancy. Chest, 2004; 126(3 Suppl): 627S–644S. 
14. Brill-Edwards, et al., Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thrombembolism. Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. N Engl J Med, 2000; 343(20): 1439–1444.
15. Dresang, et al. Venous Thrombembolism During Pregnancy. Am Fam Physician, 2008; 77(12): 1709–1716.
16. Horlocker TT. Regional anaesthesia in the patient receiving antithrombotic and antiplatlet therapy. Br J Anaesth, 2011; 107 Suppl 1: 96–106.
17. Harrop-Griffiths, et al. Association of Anaesthetists of Great Britain & Ireland; Obstetric Anaesthetists` Association; Regional anaesthesia and patients with abnormalities of coagulation. Anaesthesia, 2013; 68: 966–972.
18. Liu, et al. Maternal mortality and severe morbidity associated with low-risk planned cesarean delivery versus planned vaginal delivery at term. CMAJ, 2007; 176(4): 455–460.
19. Jacobsen, et al. Ante- and postnatal risk factors of venous thrombosis: a hospital-based case-control study. J Thromb Haemost, 2008; 6(6): 905–912.
20. Ruxandra. How to anticoagulate the pregnant or lactating cardiac patient. E-Journal of Cardiology Practice, 2013; Vol. 12, N5.
21. Martel, et al. Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis. Blood, 2005; 106(8): 2710–2715.
22. Ferres, et al. Rate of wound complications with enoxaparine use among women at high risk for postpartum thrombosis. Obstet Gynecol, 2011; 117(1): 119–124.
23. Baglin, et al. Guidelines on the use and monitoring of heparin. Br J Haematol, 2006; 133(1): 19–34. 
24. Knol, et al. Fondaparinux as an alternative anticoagulant therapy during pregnancy. J Thromb Haemost, 2010; 8(8): 1876–1879.
25. Mazzolai, et al. Fondaparinux is a safe alternative in case of heparin intolerance during pregnancy. Blood, 2006; 108(5): 1569–1570.
26. Bauersachs RM. Treatment of venous thrombembolism during pregnancy. Thromb Res, 2009; 123, Suppl 2: S45–50.