Saistošā vitaminoloģija. III daļa: D vitamīns

Izpētes līderis no vitamīniem neapšaubāmi ir D vitamīns, kurš ietekmē vairākus organisma fizioloģiskos procesus vai ir tajos iesaistīts. Ja sistēmiskos datubāzes MedLine pārskatos ievada atslēgvārdu “vitamin D”, par 2018. gadu parādās 252 dažādi pētījumi un pārskati!

Pētījumu patiešām daudz, tātad skaidrs, ka D vitamīns pelnījis atsevišķu rakstu, tāpēc šajā atspoguļotas pēdējās tendences D vitamīna izpētē. Pēdējos gados D vitamīns pievērsis lielu uzmanību ar potenciālo ietekmi uz dažādiem organisma fizioloģiskajiem un patofizioloģiskajiem procesiem kontekstā. Tomēr jāatceras arī tas, ka pārmērīga D vitamīna uzņemšana ir toksiska — aprakstīti vairāki nopietni D vitamīna toksicitātes gadījumi, tāpēc to nedrīkst lietot nekontrolēti.

Simptomi pārdozēšanas gadījumā:

  • hiperkalciēmija (vājums, nogurums, miegainība, galvassāpes, slikta dūša, vemšana, caureja, reibonis, hipotonija zīdaiņiem, muskuļu sāpes, sāpes kaulos un uzbudināmība),
  • atgriezeniska nieru mazspēja (azotēmija, slāpes un proteinūrija),
  • anēmija,
  • osteoporoze,
  • augšanas aizture bērniem,
  • svara zudums,
  • kalcificējošs konjunktivīts,
  • fotofobija,
  • metastātiskā kalcifikācija,
  • pankreatīts,
  • ģeneralizēta asinsvadu apkaļķošanās,
  • krampji,
  • psihoze,
  • urīnvielas slāpekļa koncentrācijas palielināšanas asinīs,
  • holesterīna līmeņa paaugstināšanās asinīs,
  • AsAT un AlAT līmeņa paaugstināšanās,
  • samazināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija serumā.

Viens no kontrolētajiem pētījumiem ar dalībnieku iedalījumu pēc nejaušības principa, izvērtējot 36 282 sievietes menopauzē, rāda, ka D vitamīna un kalcija papildu uzņemšana (1000 mg elementkalcija kalcija karbonāta formā ar 400 SV D3 vitamīna), salīdzinot ar placebo, ievērojami palielina nierakmeņu veidošanas risku. [1]

Ar pierādījumiem pamatota medicīna

Neiroloģija

Multiplā skleroze

Multiplā skleroze (MS) ir imūnsistēmas izraisīta CNS iekaisuma slimība, kas saistīta ar ievērojamu saslimstību un parasti sākas jaunā pieaugušā vecumā. Precīza MS patofizioloģija vēl nav noskaidrota, bet vairāki vides riska faktori un tagad vairāk nekā 200 ģenētiskie loki ir atzīti par būtiskiem, nosakot MS attīstības risku. Epidemioloģiskie pētījumi apstiprinājuši saistību starp MS attīstības risku un D vitamīna uzņemšanu, un 25–hidroksivitamīna D (25(OH)D) koncentrāciju serumā. Novērošanas pētījumos konstatēta saikne starp MS aktivitāti un sezonu. [2—7]

Laurie McLaughlin ar līdzautoriem tikko publicējuši plašu meta–analīzi par D vitamīna saikni ar multiplo sklerozi. Pēc rūpīgas atlases analīzē tika iekļauti 12 pētījumi par 950 pacientiem. Pētnieki secinājuši, ka D vitamīna papildu lietošana var būt terapeitiska MS ārstēšanā, tomēr nav noteikta vispiemērotākā deva, un lielas devas, iespējams, saistītas ar sliktāku iznākumu. [8]

Endokrinopātijas

Cukura diabēts (CD) kļuvis par globālu sabiedrības veselības problēmu. Ir aplēses, ka līdz 2040. gadam pacientu skaits palielināsies par 642 miljoniem.

Diabētiskā nefropātija (DN) ir viena no visbiežākajām CD mikrovaskulārajām komplikācijām ar sastopamību 30—40 % un parasti rezultējas ar invaliditāti un nāvi. DN ir arī galvenais nieru slimības beigu stadijas cēlonis, kas, protams, ietekmē mirstību vispārējā populācijā.

Xiaofang Hu ar līdzautoriem konstatējuši, ka D vit-amīna receptoru agonistiem ir unikāls pretiekaisuma efekts, kas paver jaunas iespējas DN pārvaldībā, ir pierādīta spēcīga nieru aizsardzība to kombinācijā ar AKEI vai ARB. D vitamīna lietošana kopā ar D vitamīna receptoru agonistiem var būt jauna terapeitiska indikācija cīņai ar DN. [9]

Sirds—asinsvadu sistēma un elpceļu sistēma

HOPS

Hronisko obstruktīvo plaušu slimību (HOPS), kas ir trešais galvenais mirstības cēlonis ASV un viens no desmit galvenajiem iemesliem, kāpēc saīsinās kopējais dzīves ilgums pasaulē, raksturo progresējoša elpceļu obstrukcija. Tiek lēsts, ka D vitamīns aizsargājoši iedarbojas uz plaušām, pateicoties gēnu regulējumam. Pētījumos in vitro konstatēts, ka aktīvais D vitamīna metabolīts 1,25– dihidroksivitamīns D (1,25–(OH)2D) inducē antibakteriālos peptīdus, kas aizsargā plaušas un ietekmē izmainīto elpceļu remodelēšanu. D vitamīna nozīme plaušu funkcijā joprojām paliek neskaidra.

Epidemioloģiskie pētījumi liecina par jauktiem datiem attiecībā uz 25–hidroksivitamīnu D (25(OH)D) serumā saistībā ar plaušu funkciju. Jiayi Xu ar līdzautoriem plašā meta–analīzē par vairāk nekā 25 000 pacientu (Eiropā un Āfrikā) konstatējuši, ka ir pozitīva korelācija starp 25(OH)D savienojumiem un FEV1 un FVC abās populāciju grupās. Eiropas populācijā, salīdzinot smēķētājus ar nesmēķētājiem, korelācija ir spēcīgāka tieši smēķētājiem, tādējādi apstiprinot D vitamīna nozīmi. [10—14]

Endotēlija disfunkcija

Hroniska nieru slimība (HNS) ir veselības problēma, kas ietekmē 10—15 % pasaules iedzīvotāju un ļoti dārgi izmaksā gan pacientiem, gan sabiedrībai. Tomēr visbiežāk galvenie nāves cēloņi nav nieru slimības beigu stadija, bet tieši kardiovaskulārie notikumi.

Lielākajai daļai HNS pacientu ir izteikta asinsvadu slimība ar endotēlija disfunkciju agrīnās stadijās, vēlāk ar izteiktu asinsvadu stīvumu un artēriju apkaļķošanos. [15—17] Procesu ietekmē vairāki faktori, tomēr galvenais ir hronisks iekaisums un hormonālās minerālās kaulu slimības ass traucējumi ar D vitamīna deficītu, sekundāru hiperparatireoīdismu, augstu fosfātu un FGF–23 līmeni un Klotho (enzīma, kuru kodē KL gēns) samazināšanos. [18; 19]

D vitamīns samazina arī renīna ekspresiju un tāpēc izraisījis interesi kā par iespējamu HNS ārstēšanas iespēju. Pēdējā desmitgadē veikta meta–analīze liecina, ka D vitamīns ietekmē reziduālo proteinūriju/albuminūriju RAA sistēmā, iespējams, pateicoties pretiekaisuma iedarbībai, piemēram, TGF–bēta ceļu regulēšanai, renīnu ekspresējošo gēnu samazināšanai un sinerģijai ar AT1 receptoru. [20—27]

Kristina Lundwall ar līdzautoriem pētījumā par 305 pacientiem secināja, ka D vitamīna īslaicīgai pievienošanai ir saistība ar endotēlija funkciju uzlabošanos. Vislielākā ietekme novērota jaunākiem pacientiem, iespējams, tāpēc, ka slimības stadija viņiem ir agrāka, kad asinsvadu remodelēšana vēl nav sākusies. [28]

Kardiovaskulārās sistēmas (KVS) riska faktori

Novērošanas pētījumos pastāvīgi tiek konstatēta saikne starp zemu 25(OH)D koncentrāciju un KVS riska faktoriem: asinsspiedienu, dislipidēmiju, iekaisumu. [29—33]

Perspektīvo pētījumu pārskatā atklājies, ka 25(OH)D koncentrācija serumā < 25 vai 37 nmol/l (10 vai 15 ng/ml) saistīta ar palielinātu varbūtību saslimstībai ar KVS slimībām un mirstībai no KVS slimībām. To apstiprina nesena meta–analīze, kas atklāja nozīmīgu saistību starp zemu 25(OH)D koncentrāciju un palielinātu mirstību no sirds—asinsvadu sistēmas slimībām. [34; 35]

Vienā no pēdējām meta–analīzēm Naghmeh Mirhosseini konstatēja, ka D vitamīna pievienošana var aizsargājoši ietekmēt KVS, mazinot riska faktorus: augstu asinsspiedienu, paaugstinātu PTH līmeni, dislipidēmiju un iekaisumu. [36]

Astma

Pasaulē astma ir viena no visbiežākajām hroniskajām slimībām, ar ko sirgst apmēram 300 miljoni cilvēku. Tiek lēsts, ka 2025. gadā pasaulē pilsētās dzīvojošo skaits pieaugs līdz 45—59 %, kas, visticamāk, palielinās astmas sastopamību, proti, pacientu skaits palielināsies vēl par 100 miljoniem.

Astma ir hronisks iekaisuma process elpceļos, kura patoģenēzē iesaistītas daudzas šūnas un šūnu elementi. Astma saistīta ar elpceļu hiperaktivitāti, kas izsauc atkārtotas sēkšanas, elpas trūkuma un klepus epizodes, īpaši naktī vai agri no rīta. Daži pētījumi liecina, ka:

  • astmas gadījumā D vitamīna (DV) līmenis serumā korelē ar plaušu funkciju,
  • pazemināts DV līmenis saistīts ar sliktāku astmas kontroli, biežākiem astmas paasinājumiem, neatliekamās palīdzības nodaļas apmeklējumiem un ievietošanu stacionārā;
  • zems DV līmenis saistīts ar sliktu astmas kontroli, biežiem recidīviem, pavājinātu plaušu funkciju un palielinātu zāļu lietošanu.

Onder Canguven ar līdzautoriem pārskatā secinājuši, ka, manevrējot ar DV statusu, tiek uzlabota astmas primārā profilakse. Turpmākajos pētījumos vajadzētu pietiekami ilgi (> 12 mēnešus) izmantot adekvātas DV preparātu devas un DV koncentrāciju (iespējams, ka tai jābūt vismaz 40 ng/ml). Ir svarīgi noteikt optimālu 25(OH)D koncentrāciju serumā un samazināt DV toksicitātes risku, lai arī pēdējais sastopams ļoti reti. DV preparāti, iespējams, ir lēta un ne pārāk riskanta metode astmas ārstēšanai un novēršanai. [37—42]

Onkoloģija

Kolorektālais vēzis

Tiek lēsts, ka D vitamīns savu antiproliferatīvo, proapoptotisko un antiangiogēno īpašību dēļ samazina kolorektālā vēža attīstības risku. Vairāki perspektīvie kohortu pētījumi rāda statistiski nenozīmīgu mazāku kolorektālā vēža risku tiem, kam 25(OH)D koncentrācija pirms diagnozes ir augstāka. [43; 44]

2011. gadā Medicīnas institūts (IOM, tagad Nacionālā Medicīnas akadēmija) secināja, ka pierādījumi par ieguvumiem no D vitamīna lietošanas vēža ārstēšanā nav pietiekami, lai informētu par nepieciešamību D vitamīnu lietot papildus. No visiem vēža veidiem lielākā pierādījumu daļa par D vitamīna aizsargājošo lomu bija tikai par kolorektālo vēzi, bet IOM eksperti norādīja, ka devas un atbildreakcija ir spekulatīvas. Tāpēc ieteikumus par 25(OH)D vitamīna uzņemšanu ar diētu IOM pamatoja tikai saistībā ar kaulu veselību. [45]

Apgrieztu saikni starp 25(OH)D stāvokli un nāves risku, ko izraisa vēzis, meta–analīzes parādījušas gan primārās, gan sekundārās profilakses grupās. Arī novērošanas pētījumi apliecinājuši apgrieztu saikni attiecībā uz kolorektālā vēža risku, bet tas netika konstatēts citu vēžu grupās.

Beatriz Goulão ar līdzautoriem pat ne ilgtermiņa novērošanas pētījumos nav atraduši pierādījumus, kas liecinātu, ka D vitamīna preparātu lietošana samazinātu vēža risku vai vēža izraisītas mirstības biežumu. [46—49]

Taču Marjorie L. McCullough ar līdzautoriem plašā meta–analīzē, pētot 17 pacientu kohortas (5706 kolorektālā vēža gadījumus un 7107 kontroles gadījumus), uzskata, ka kopumā, demonstrējot spēcīgu, statistiski ticamu un stabilu apgriezto saikni starp iepriekš diagnosticētu D vitamīna līmeni un kolorektālā vēža risku, ievērojami pastiprinājušies pierādījumi, kas iepriekš tika uzskatīti par nepilnīgiem cēloņsakarības gadījumiem. Viņu pētījums liecina, ka optimāla cirkulējošā 25(OH)D koncentrācija kolorektālā vēža riska samazināšanai ir 75—100 nmol/l, kas ir augstāka par pašreizējiem IOM ieteikumiem attiecībā uz kaulu veselību. [50]

Krūts vēzis

Krūts vēzis ir nozīmīga sabiedrības veselības problēma attīstītajās valstīs, viens no visbiežākajiem vēža veidiem. Ik gadu slimības izplatība mazinās, daļēji pateicoties agrīnās sijājošās diagnostikas programmai.

Pēdējos desmit gados eksperimenti ar šūnu modeļiem in vitro un in vivo pierādījuši D vitamīna iesaisti krūts vēža attīstībā, konstatējot 1,25(OH)D3 aizsargājošo iedarbību pret vēzi. Pierādīts, ka, ārstējot krūts vēzi ar 1,25(OH) D3, ir divi labvēlīgi efekti: antiproliferatīvais un proapoptotiskais. [51—56]

Nuria Estébanez ar līdzautoriem 68 pētījumu meta–analīzē konstatēja, ka augsts 25(OH)D vitamīna līmenis aizsargājoši darbojas attiecībā uz krūts vēža risku sievietēm pirms menopauzes. [57]

Vairogdziedzera vēzis

Vairogdziedzera vēzis (VV) ir visbiežākais endokrīnās sistēmas ļaundabīgais audzējs. Saslimstības tendence pēdējos 10—20 gados pasaulē ir pieaugoša. Pēdējā desmitgadē uzmanība pievērsta saiknei starp D vitamīnu un VV.

Dackiw ar līdzautoriem konstatējuši, ka vidējais VV folikulu apjoms samazinās līdztekus pieaugošai D vitamīna ievadei pelēm ar meta-stātisku VV modeli. Turklāt D vitamīna analogs kopā ar paklitakselu un suberoilanilīda hidroksāmskābi var izārstēt anaplastisku VV. Somjen un kolēģu pētījums rāda, ka D vitamīna analogs dažādās koncentrācijās var regulēt trīs VV līnijas (anaplastisko, papilāro un folikulāro karcinomu). [58—61] Hu ar līdzautoriem vienā no pēdējām meta–analīzēm konstatējuši, ka augsts cirkulējošā 25(OH) D līmenis saistīts ar samazinātu VV risku. [62]

Infekcijas

Uroģenitālā sistēma

Infekcijas, kas ir bieža ikdienišķa parādība, var būt letālas pacientiem, kas ir atkarīgi no ilgstošas dialīzes.

Nesenos pētījumos gūti pretrunīgi pierādījumi par D vitamīna statusu vai D vitamīna lietošanu, un šīs populācijas nav sistemātiski pārskatītas.

Guobin Su ar līdzautoriem 17 pētījumu meta–analīzē (vairāk nekā 90 000 gadījumu) rāda, ka augsta vai normāla 25(OH)D koncentrācija serumā un D vitamīna (īpaši D vitamīna receptoru aktivizētāju) lietošana saistīta ar mazāku infekcijas risku ilgstošas dialīzes pacientiem. [63]

Tuberkuloze

Mehānismi, kas saistīti ar DV deficītu un tuberkulozi (TB), var būt dažādi. Zināms, ka D vitamīns ir būtisks veselības uzturēšanā un kontrolē šūnu funkcijas, izmantojot D vitamīna receptorus miocītos, endotēlija šūnās, T un B limfocītos, makrofāgos, dendrītiskajās šūnās un neitrofilos.

D vitamīns regulē imūnsistēmu, modulējot gan iedzimto, gan adaptīvo imunitāti. Turklāt katelicidīns un b–defensīns — divi antibakteriālie peptīdi, kas stimulē Mycobacterium tuberculosis autofāgiju,  — tiek ekspresēti pēc iedarbības ar D vitamīnu.

D vitamīna deficīts var ietekmēt imunitāti, izraisot TB un sepses attīstības biežuma palielināšanos. Williams ar līdzautoriem secinājuši, ka D vitamīna deficīts izplatīts bērniem ar aktīvu vai latentu tuberkulozi un ka D vitamīna līmeni nav ietekmējis dzimums, etniskā piederība un TB statuss. [64—68]

Xiaoyun Gou ar līdzautoriem sistēmiskā desmit pētījumu pārskatā konstatējuši, ka bērniem ar TB/latentu tuberkulozes infekciju D vit-amīna līmenis ir ievērojami zemāks nekā kontroles grupai, secinot, ka D vitamīna deficīts var veicināt TB attīstību bērniem. [69]

Miega traucējumi

Miegā cilvēks pavada trešdaļu dzīves, tāpēc miega režīmam ir liela nozīme ikdienā. Nacionālais Miega fonds iesaka pieaugušajiem katru dienu gulēt 7—8 stundas, lai gan atšķirību prasībā pēc miega var iespaidot vecums un dzimums.

Veselīgs miegs nepieciešams kā modificējams dzīvesveida faktors, lai uzturētu fizisko un psiholoģisko veselību. Miega/nomoda procesu nosaka diennakts cikls dažādu neironu un hormonu ietekmē, kurus rada hipotalāms un vides signāli (tumsa/gaisma).

Pēdējos gados miega traucējumi kļuvuši par epidēmiju visā pasaulē, bet daudzi cilvēki, pat medicīnas darbinieki, nav informēti par to nozīmību.

Iepriekšējie pētījumi rādīja, ka pārmērīga miega vai miega trūkuma dēļ ir palielināts veselības traucējumu risks: 2. tipa cukura diabēts, hipertensija, vēzis un visu iemeslu mirstība. [70—80]

Vairāki novērojumi parādījuši saistību starp D vitamīna deficītu un miega traucējumiem. Viens no šķērsgriezuma pētījumiem liecina, ka D vitamīna deficīts saistīts ar nabadzīgāku miega kvalitāti. [81]

Viens no pēdējiem pētījumiem, ko veikuši Qi Gao ar līdzautoriem, parāda, ka D vitamīna deficīts saistīts ar lielāku miega traucējumu risku populācijā. Apakšgrupu analīze norāda arī to, ka miega traucējumu risku varētu palielināt D vitamīna līmenis < 20 ng/ml. [82]

Noslēgumā

Iespējams, ka šobrīd modernajā vitaminoloģijā mums ir vairāk jautājumu nekā atbilžu, tomēr mēs nevaram ignorēt mūsdienu tendences, kas apstiprina vitamīnu (īpaši D vitamīna) iesaisti vairākos procesos, arī onkoloģiskajos, un potenciāli ļautu mums tos izmantot klīniskajā medicīnā slimību ārstēšanā un profilaksē.

Ir konkrētas indikācijas D vitamīna papildu uzņemšanai, īpaši mūsu platuma grādos, kur bieži trūkst saules. Pārējie potenciālie lietošanas virzieni šobrīd ir aktīvā izpētes stadijā. Tomēr jāatceras, ka ārstēšanas procesā mums jāseko vairākiem kritērijiem, jo mums jāārstē pacients, nevis slimība.

__________________________________

Literatūra

  1. Rogovik AL, Vohra S, Goldman RD. Safety considerations and potential interactions of vitamins: should vitamins be considered drugs? Ann Pharmacother, 2010; 44(2): 311–324.
  2. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet, 2008; 372: 1502–1517.
  3. O’Gorman C, Lucas R, Taylor B. Environmental risk factors for multiple sclerosis: a review with a focus on molecular mechanisms. Int J Mol Sci, 2012; 13: 11718–11752.
  4. ANZgene Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20. Nat Genet, 2009; 41: 824–828.
  5. Simpson S Jr, Blizzard L, Otahal P, et al. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011; 82: 1132–1141.
  6. Munger KL, Zhang SM, O’Reilly E, et al. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology, 2004; 62: 60–65.
  7. Simpson S Jr, Taylor B, Blizzard L et al. Higher 25-hydroxyvitamin D is associated with lower relapse risk in multiple sclerosis. Ann Neurol, 2010; 68: 193–203.
  8. McLaughlin L, Clarke L, Khalilidehkordi E, et al. Vitamin D for the treatment of multiple sclerosis: a meta-analysis. Journal of Neurology, https://doi.org/10.1007/s00415-018-9074-6
  9. Hu X1, Liu W, et al. Vitamin D protects against diabetic nephropathy: evidence-based effectiveness and mechanism. Eur J Pharmacol, 2018 Oct 1. pii: S0014-2999(18)30572-7.
  10. Minino AM, Murphy SL, Xu J, et al. Deaths: final data for 2008. Natl Vital Stat Rep, 2011; 59: 1–126.
  11. GBD 2016 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet, 2017; 390: 1151–1210.
  12. Fletcher JM, Basdeo SA, Allen AC, et al. Therapeutic use of vitamin D and its analogues in autoimmunity. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov, 2012; 6: 22–34.
  13. Litonjua AA (ed). Vitamin D and the Lung Mechanisms and Disease Associations. New York: Humana Press/Springer, 2012.
  14. Xu J, Bartz TM, Chittoor G, et al. Meta-analysis across Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium provides evidence for an association of serum vitamin D with pulmonary function. Br J Nutr, 2018 Sep 12: 1–12.
  15. Leonard O, Spaak J, Goldsmith D. Regression of vascular calcification in chronic kidney disease—feasible or fantasy? A review of the clinical evidence. Br J Clin Pharmacol, 2013; 76(4): 560–572.
  16. Ronco C, Di Lullo L. Cardiorenal syndrome. Heart Fail Clin, 2014; 10(2): 251–280.
  17. Schlieper G, Schurgers L, Brandenburg V, et al. Vascular calcification in chronic kidney disease: an update. Nephrol Dial Transplant, 2016; 31(1): 31–39.
  18. Stam F, van Guldener C, Becker A, et al. Endothelial dysfunction contributes to renal functionassociated cardiovascular mortality in a population with mild renal insufficiency: the Hoorn study. J Am Soc Nephrol, 2006; 17(2): 537–545.
  19. Zoccali C, London G. Con: vascular calcification is a surrogate marker, but not the cause of ongoing vascular disease, and it is not a treatment target in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant, 2015; 30(3): 352–357.
  20. Vojinovic J. Vitamin D receptor agonists' anti-inflammatory properties. Ann N Y Acad Sci, 2014; 1317(1): 47–56.
  21. Li Y, Kong J, Wei M, et al. 1,25 dihydroxyvitamin D3 is a negative regulator of renin angiotensin system. J Clin Investig, 2002; 110(2): 229–238.
  22. Yuan W, Pan W, Kong J, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D 3 suppresses renin gene transcription by blocking the activity of the cyclic AMP response element in the renin gene promoter. J Biol Chem, 2007; 282(41): 29821–29830.
  23. Cheng J, Zhang W, Zhang X, et al. Efficacy and safety of paricalcitol therapy for chronic kidney disease: a meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol, 2012; 7(3): 391–400.
  24. De Borst MH, Hajhosseiny R, Tamez H, et al. Active vitamin D treatment for reduction of residual proteinuria: a systematic review. J Am Soc Nephrol, 2013; 24(11): 1863–1871.
  25. Han T, Rong G, Quan D, et al. Meta-analysis: the efficacy and safety of paricalcitol for the treatment of secondary hyperparathyroidism and proteinuria in chronic kidney disease. Biomed Res Int, 2013: 320560.
  26. Xu L, Wan X, Huang Z, et al. Impact of vitamin D on chronic kidney diseases in non-Dialysis patients: a metaanalysis of randomized controlled trials. PLoS One, 2013; 8(4): e61387.
  27. Zhang Y, Deb DK, Kong J, et al. Long-term therapeutic effect of vitamin D analog doxercalciferol on diabetic nephropathy: strong synergism with AT1 receptor antagonist. AJP: Renal Physiology, 2009; 297(3): F791–801.
  28. Lundwall K, Jacobson SH, Jörneskog G, Spaak J. Treating endothelial dysfunction with vitamin D in chronic kidney disease: a meta-analysis. BMC Nephrol, 2018; 19(1): 247.
  29. Fraser A, Williams D, Lawlor DA. Associations of serum 25-hydroxyvitamin D, parathyroid hormone and calcium with cardiovascular risk factors: analysis of 3 NHANES cycles (2001–2006). PLoS ONE, 2010; 5: e13882.
  30. Kunutsor SK, Burgess S, Munroe PB, Khan H. Vitamin D and high blood pressure: causal association or epiphenomenon? Eur J Epidemiol, 2014; 29: 1–14.
  31. Scragg R, Sowers M, Bell C. Serum 25-hydroxyvitamin D, ethnicity, and blood pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Hypertens, 2007; 20: 713–719.
  32. Kendrick J, Targher G, Smits G, Chonchol M. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is independently associated with cardiovascular disease in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Atherosclerosis, 2009; 205: 255–260.
  33. Yin K, Agrawal DK. Vitamin D and inflammatory diseases. J Inflamm Res, 2014; 7: 69–87.
  34. Leu M, Giovannucci E. Vitamin D: epidemiology of cardiovascular risks and events. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2011; 25: 633–646.
  35. Schottker B, Jorde R, Peasey A, et al. Vitamin D and mortality: meta-analysis of individual participant data from a large consortium of cohort studies from Europe and the United States. BMJ, 2014; 348: g3656.
  36. Mirhosseini N, Rainsbury J, Kimball SM. Vitamin D Supplementation, Serum 25(OH)D Concentrations and Cardiovascular Disease Risk Factors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med, 2018; 5: 87.
  37. Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J, 2008; 31: 143–178.
  38. Korn S, Hubner M, Jung M, et al. Severe and uncontrolled adult asthma is associated with vitamin D insufficiency and deficiency. Respir Res, 2013; 14: 25.
  39. Yao TC, Tu YL, Chang SW, et al. Prediction of allergies in Taiwanese Children Study G. Serum 25-hydroxyvitamin D levels in relation to lung function and exhaled nitric oxide in children. J Pediatr, 2014; 165: 1098–1103.e1.
  40. Confino-Cohen R, Brufman I, Goldberg A, et al. Vitamin D, asthma prevalence and asthma exacerbations: a large adult population-based study. Allergy, 2014; 69: 1673–1680.
  41. Kerley CP, Elnazir B, Faul J, et al. Vitamin D as an adjunctive therapy in asthma. Part 2: a review of human studies. Pulm Pharmacol Ther, 2015; 32: 75–92.
  42. Canguven O, El Ansari W, Yassin A. Vitamin D Supplementation As a Potential therapeutic Mediator in Asthma: Does Dose Really Matter? A Critical Review of the Literature. Aging Male, 2018 Sep 29: 1–8.
  43. Feldman D, Krishnan AV, Swami S, et al. The role of vitamin D in reducing cancer risk and progression. Nat Rev Cancer, 2014; 14(5): 342–357.
  44. World Cancer Research Fund International/American Institute for Cancer Research. Continuous Update Project Report: Diet, Nutrition, Physical Activity and Colorectal Cancer, 2017. wcrf.org/colorectal-cancer-2017
  45. Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academies Press, 2011.
  46. Chowdhury R, Kunutsor S, Vitezova A, et al. Vitamin D and risk of cause specific death: systematic review and meta-analysis of observational cohort and randomised intervention studies. BMJ, 2014; 348: g1903.
  47. Autier P, Boniol M, Pizot C, Mullie P. Vitamin D status and ill health: a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014; 2: 76–89.
  48. Theodoratou E, Tzoulaki I, Zgaga L, Ioannidis JP. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials. BMJ, 2014; 348: g2035.
  49. Goulão B, Stewart F, Ford JA et al. Cancer and vitamin D supplementation: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr, 2018; 107(4): 652–663.
  50. McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ. Circulating Vitamin D and Colorectal Cancer Risk: An International Pooling Project of 17 Cohorts. J Natl Cancer Inst, 2018 Jun 14.
  51. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2016; 66: 7–30.
  52. Habib OS, et al. Epidemiology of Breast Cancer among Females in Basrah. Asian Pac J Cancer Prev, 2016; 17: 91–95.
  53. Colston KW, Hansen M. Mechanisms implicated in the growth regulatory effects of vitamin D in breast cancer. Endocr Relat Cancer, 2001; 9: 45–59.
  54. Simboli-Campbell M, Narvaez CJ, Tenniswood M, Welsh JE. 1α,25(OH)2D3 induces morphological and biochemical indices of apoptosis in MCF-7 breast cancer cells. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 1996; 58: 367–376.
  55. Welsh JE. Induction of apoptosis in breast cancer cells in response to vitamin D and antiestrogens. Biochemistry and Cell Biology, 1994; 72: 537–545.
  56. James SY, Mackay AG, Colston KW. Effects on 1,25 dihydroxyvitamin D3 and its analogues on induction of apoptosis in breast cancer cells. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 1996; 58: 395–401.
  57. Estébanez N, Gómez-Acebo I, Palazuelos C, Llorca J, Dierssen-Sotos T. Vitamin D exposure and Risk of Breast Cancer: a meta-analysis. Sci Rep, 2018; 8(1): 9039.
  58. Dackiw AP, Ezzat S, Huang P, Liu W, Asa SL. Vitamin D3 administration induces nuclear p27 accumulation, restores differentiation, and reduces tumor burden in a mouse model of metastatic follicular thyroid cancer. Endocrinology, 2004; 145(12): 5840–5846.
  59. Clinckspoor I, Verlinden L, Overbergh L, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and a superagonistic analog in combination with paclitaxel or suberoylanilide hydroxamic acid have potent antiproliferative effects on anaplastic thyroid cancer. J Steroid Biochem Mol Biol, 2011; 124(1–2): 1–9.
  60. Fleet JC, DeSmet M, Johnson R, Li Y. Vitamin D and cancer: a review of molecular mechanisms. Biochem J, 2012; 441(1): 61–76.
  61. Somjen D, Grafi-Cohen M, Posner GH, et al. Vitamin D less-calcemic analog modulates the expression of estrogen receptors, vitamin D receptor and 1alphahydroxylase 25-hydroxy vitamin D in human thyroid cancer cell lines. J Steroid Biochem Mol Biol, 2013; 136: 80–82.
  62. Hu MJ, Zhang Q, Liang L, et al. Association between vitamin D deficiency and risk of thyroid cancer: a case-control study and a meta-analysis. J Endocrinol Invest, 2018; 41(10): 1199–1210.
  63. Su G, Liu Z, Qin X, et al. Vitamin D deficiency and treatment versus risk of infection in end-stage renal disease patients under dialysis: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant, 2018 Jul 27.
  64. Esposito S, Lelii M. Vitamin D and respiratory tract infections in childhood. BMC Infect Dis, 2015; 15.
  65. Williams B, Williams AJ, Anderson ST. Vitamin D deficiency and insufficiency in children with tuberculosis. Infect Dis J, 2008; 27: 941–942.
  66. Kearns MD, Alvarez JA, Seidel N, et al. Impact of Vitamin D on infectious disease. Am J Med Sci, 2015; 349: 245–262.
  67. Equils O, Naiki Y, Shapiro AM, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D-3 inhibits lipopolysaccharide-induced immune activation in human endothelial cells. Clin Exp Immunol, 2006; 143: 58–64.
  68. Battersby AJ, Kampmann B, Burl S. Vitamin D in early childhood and the effect on immunity to Mycobacterium tuberculosis. Clin Dev Immunol, 2012; 2012: 430972.
  69. Gou X, Pan L, Tang F et al. The association between vitamin D status and tuberculosis in children: A meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2018; 97(35): e12179.
  70. Dahl RE. The regulation of sleep and arousal: Development and psychopathology. Dev Psychopathol, 1996; 8: 3–27.
  71. Hirshkowitz M, Whiton K, Albert SM, et al. National sleep foundation’s sleep time duration recommendations: Methodology and results summary. Sleep Health, 2015; 1: 40–43.
  72. Vitaterna MH, Takahashi JS, Turek FW. Overview of circadian rhythms. Alcohol Res Health, 2001; 25: 85–93.
  73. Jones BE. Neurobiology of waking and sleeping. Handb Clin Neurol, 2011; 98: 131–149.
  74. Bhaskar S, Hemavathy D, Prasad S. Prevalence of chronic insomnia in adult patients and its correlation with medical comorbidities. J Fam Med Prim Care, 2016; 5: 780–784.
  75. Hublin C, Kaprio J, Partinen M, Koskenvuo M. The epidemiology of narcolepsy in Finland. Duodecim Lääketieteellinen Aikakauskirja, 2007; 30: 1141–1147. (In Finnish).
  76. Kerkhof GA. Epidemiology of sleep and sleep disorders in The Netherlands. Sleep Med, 2017; 30: 229–239.
  77. Colten HR, Altevogt BM. Sleep disorders and sleep deprivation: An unmet public health problem. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2008; 47: 473–474.
  78. Aurora RN, Kim JS, Crainiceanu C, et al. Habitual sleep duration and all-cause mortality in a general community sample. Sleep, 2016; 39: 1903.
  79. Avidan AY, Fries BE, James ML, et al. Insomnia and hypnotic use, recorded in the minimum data set, as predictors of falls and hip fractures in Michigan nursing homes. J Am Geriatr Soc, 2005; 53: 955–962.
  80. Laberge L, Gagnon C, Dauvilliers Y. Daytime sleepiness and myotonic dystrophy. Curr Neurol Neurosci Rep, 2013; 13: 340.
  81. Massa J, Stone KL, Wei EK, et al. Vitamin D and actigraphic sleep outcomes in older community-dwelling men: The MrOS sleep study. Sleep, 2015; 38: 251–257.
  82. Gao Q, Kou T, Zhuang B, et al. The Association between Vitamin D Deficiency and Sleep Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 2018; 10(10).
Uz augšu ↑
Chain

Saistītie raksti