Vankomicīna dozēšana un terapeitiskais zāļu monitorings

Terapeitiskais zāļu monitorings (TZM) ir zāļu koncentrācijas noteikšana ķermeņa šķidrumos (parasti asins plazmā) ar mērķi uzturēt nemainīgu zāļu koncentrāciju pacienta asinīs terapeitiskās robežās, pēc nepieciešamības pielāgojot zāļu devu un/vai dozēšanas intervālus. [1]

Terapeitiskais zāļu monitorings nav vienkārši zāļu koncentrācijas noteikšana, bet arī rezultātu interpretācija, kurai seko atbilstīga rīcība, lai nodrošinātu drošu un efektīvu terapiju. Lai pareizi interpretētu rezultātu, ļoti svarīgi zināt gan asins parauga ņemšanas laiku (obligāti jādokumentē), gan pēdējās zāļu devas ievadīšanas laiku.

Vairākas zāles parasti dozē standartizēti pēc rekomendācijām zāļu aprakstā vai rokasgrāmatās, pēc tam lietošanas laikā devu pielāgo samērīgi klīniskajai atbildreakcijai. Dažām zālēm, kam farmakokinētika dažādiem pacientiem ļoti atšķiras un terapeitiskais indekss ir šaurs (toksiskā koncentrācija ir tuva maksimālajai terapeitiskajai), lietderīgs ir TZM, it īpaši izmainītu orgānu funkcionālo stāvokļu gadījumā. [1]

Vienas no zālēm, kam parasti rekomendē veikt TZM, ir glikopeptīdu grupas antibakteriāls līdzeklis vankomicīns, ko parasti izmanto dažādu hospitālo infekciju ārstēšanai, piemēram, pret meticilīnu rezistento Staphylococcus aureus (MRSA) un pret meticilīnu rezistento, koagulāzes negatīvo Staphylococcus species izraisīto infekciju gadījumā. Tas ir no koncentrācijas neatkarīgs antibakteriāls līdzeklis (dažreiz to sauc arī par “no laika atkarīgo” antibakteriālo līdzekli), kura lietošanas gadījumā efektīvai baktēriju iznīcināšanai svarīgi, lai antibakteriālā līdzekļa koncentrācija iespējami ilgāk pārsniegtu minimālo inhibējošo koncentrāciju (MIK). Vankomicīnam aprakstīta orgānu toksicitāte, piemēram, nefrotoksicitāte un ototoksicitāte, tāpēc svarīgi, lai vankomicīna koncentrācija nebūtu toksiskā līmenī. [2]

Veicot TZM, visbiežāk runā par divu veidu koncentrācijas noteikšanu: minimālo jeb pirms devas un maksimālo jeb pīķa koncentrāciju. Vankomicīnam gan efektivitātes, gan toksicitātes uzraudzībai visbiežāk rekomendē koncentrācijas noteikšanu tieši pirms devas ievades. [2; 3] Ļoti svarīgi zināt, kad paņemts asins paraugs zāļu koncentrācijas noteikšanai — pirms vai pēc devas ievades, jo koncentrācija pēc devas parasti vairākkārt pārsniedz koncentrāciju pirms devas, tāpēc ir risks it kā “augstu” koncentrāciju pirms devas interpretēt kā toksisku, kas vienkārši paņemta nepareizajā laikā. Turklāt, ņemot paraugu, svarīgi to darīt, kad vankomicīna koncentrācija ir stabila (1. attēls).Stabilas vankomicīna koncentrācijas sasniegšana [4]

Tabulā apkopotas pamata rekomendācijas no Eiropas un Amerikas vadlīnijām par vankomicīna TZM.Rekomendācijas par vankomicīna dozēšanu un terapeitisko zāļu monitoringu pieaugušajiem

Piemērs

Paciente, 79 gadus veca, svars 54 kg. Saņem i/v Sol. Vancomycin 1 g ik pēc 12 stundām (sešos no rīta un sešos vakarā). Seruma kreatinīns 05.11.17. ir 45 µmol/L (CrCl (kreatinīna klīrenss) pēc Cockcroft—Gault Equation ir 76 ml/min.).

06.11.17. noteikta minimālā vankomicīna koncentrācija, dokumentētais paraugņemšanas laiks ir 7.00, rezultāts 58,58 µg/ml, kas pārsniedz mērķa koncentrāciju, bet būtībā tas ir maksimālās, nevis minimālās koncentrācijas, jo paraugs ņemts pēc devas ievades. Plkst. 12.00 analīze tika atkārtota, vankomicīna koncentrācija bija 26,86 µg/ml, kas apstiprināja hipotēzi par nepareizu paraugņemšanas laiku.No nieru funkcionālā stāvokļa atkarīgā vankomicīna koncentrācija asins plazmā

Kas jānoskaidro?

Vienmēr neparedzēti augstas vai zemas vankomicīna minimālās koncentrācijas gadījumā jāuzdod vairāki jautājumi, mēģinot saprast, kas varētu izraisīt tādu rezultātu. [5]

  • Vai deva un parauga ņemšanas laiks ir dokumentēti precīzi?
  • Vai tika ievadīta pareizā deva?
  • Vai paraugu paņēma no tās pašas intravenozā katetra līnijas, ko izmantoja zāļu ievadei?
  • Vai paraugu ņēma zāļu ievades laikā? Vai varbūt uzreiz pēc?
  • Vai nieru funkcija uzlabojās vai pasliktinājās?
  • Vai pacientam ir tūska vai ascīts?

Vankomicīna TZM un termināli nieru funkciju rādītāji

Vankomicīns galvenokārt izdalās caur nierēm neizmainītā veidā (> 80—90 %), [3] tāpēc tā koncentrācija asins plazmā parasti visvairāk atkarīga no nieru funkcionālā stāvokļa, jo tas var būt gan ievērojami pasliktināts, gan pārāk aktīvs (2. attēls). Abos gadījumos TZM ir liela nozīme terapeitiskas mērķa koncentrācijas sasniegšanā.

Pastiprināts klīrenss

Pastiprināts klīrenss (augmented clearence) parasti nozīmē kreatinīna klīrensu virs 130 ml/min./1,73 m2, nosakot to 8 h vai 24 h urīnā. Būtībā tā ir pastiprināta nieru funkcija, kas literatūrā aprakstīta lielākoties gados jaunākiem pacientiem (< 50 gadu veciem) pēc traumām un bez hroniskas orgānu mazspējas.

Ir pētīta dažādu zāļu (arī vankomicīna) farmakokinētika šai pacientu grupai. Pēc šiem datiem secināms, ka TZM šai pacientu grupai ir stingri rekomendēts, daudzos gadījumos salīdzinoši lielas vankomicīna devas var būt lietotas mērķa koncentrācijas sasniegšanai — līdz pat 44 mg/kg/dienā. [6]

Piemērs

Pacients, 36 gadus vecs, stacionēts Intensīvās aprūpes vienībā (IAV) ar diagnozēm: multiplas durtas brūces krūškurvī, kreisās puses hemopneimotorakss, sirds kontūzija, labā apakšdelma audu sasitums ar intramuskulāru hematomu; intoksikācija ar alkohola surogātiem (etanols iestājoties: 2,52 ‰); organiski personības traucējumi.

Devītajā dienā sākta terapija ar vankomicīnu. Šajā laikā kreatinīns serumā bija 48 mkmol/l (eGFĀ pēc MDRD formulas — 181,8 ml/min./1,73 m2). Pacientam piemēroja standarta vankomicīna dozēšanas shēmu: 1 g ik pēc 12 stundām. Visu vankomicīna lietošanas laiku tā koncentrācija asins serumā nesasniedza terapeitisko koncentrāciju (kopā 10 dienas).

Svarīgi zināt, ka pacientiem ar pastiprinātu klīrensu nerekomendē izmantot formulas CrCl vai GFĀ, jo šajā gadījumā rezultātu novērtēs par zemāku, nekā tas ir īstenībā. Vislabāk CrCl mērīt 24 stundu vai vismaz 8 stundu urīnā. Iespējams, šajā gadījumā CrCl bija vēl augstāks. [6]

Hemodialīzes efekts

Hemodialīzes efekts atkarīgs no mākslīgās nieres veida. Vankomicīns ir salīdzinoši liela molekula ar vidēju spēju saistīties ar plazmas proteīniem, tāpēc tas diezgan slikti izdalās no organisma hemodialīzes laikā, īpaši tad, ja izmanto tradicionālos “mazas plūsmas” filtrus.

Šajā gadījumā 3—4 stundās no organisma izdalās < 10 % no kopējā vankomicīna daudzuma. Savukārt, lietojot “lielas plūsmas” filtrus, dialīzes laikā vankomicīna deva var samazināties pat par 1/3, bet pēc tam nākamajās 10—12 stundās lēni pieaugt līdz ~90 % no līmeņa pirms dialīzes, tāpēc vankomicīna koncentrāciju mēra pēc šā perioda beigām, lai lemtu, kādu devu ievadīt pēc dialīzes. [2]

Arī nepārtrauktas dialīzes ietekme uz vankomicīna koncentrāciju pētīta plaši. Piemēram, “lielas plūsmas” (> 65 ml/min.) nepārtraukta nieru aizstājterapija var ievērojami ietekmēt vankomicīna elimināciju. Tādos gadījumos, lai sasniegtu mērķa koncentrāciju, varbūt vajadzēs pat salīdzinoši lielas vankomicīna devas. [7]

Piemērs

Paciente, 42 gadus veca, stacionēta IAV ar hronisku nieru slimību V (hroniska intermitējoša hemodialīze), abpusēju pneimoniju, plaušu tūsku un smagu arteriālo hipertensiju. Piecpadsmitajā dienā sākta i/v terapija ar 1 g vankomicīna.

Kārtējo devu plānoja ievadīt tikai pēc vankomicīna koncentrācijas rezultāta saņemšanas. Asins plazmā 19 stundas pēc pirmās devas bija toksiska (20,89 mg/l) vankomicīna koncentrācija, tāpēc vankomicīna ievade uz laiku tika pārtraukta. Tālāk vankomicīnu ievadīja ik pēc divām dienām pēc hemodialīzes seansa, bet vankomicīna koncentrācija asins serumā pārsniedza terapeitisko koncentrāciju, sasniedzot pat 55,53 mg/l 12. vankomicīna lietošanas dienā, kad vankomicīna ievadi pārtrauca pavisam.

Vankomicīna ievadīšana un TZM — jautājumi un atbildes

Kāpēc vankomicīns i/v jāievada lēni (< 500 mg/stundā)?

Pārāk ātra lielas devas infūzija (> 500 mg nepilnās 30 minūtēs) saistīta ar “sarkanā cilvēka sindromu” histamīna izdalīšanās dēļ, kas klīniski nozīmē sejas, kakla un rumpja augšdaļas tirpšanu un apsārtumu. [8]

No kādiem parametriem atkarīga piesātinošā deva un no kādiem —uzturošā?

Piesātinošā deva atkarīga no pacienta svara, uzturošā — no pacienta nieru funkcionālā stāvokļa.

Vai TZM rezultāti ir jāsagaida pirms nākamās devas ievades?

Parasti nav jāgaida. Izņēmums — izteikti pavājināta nieru funkcija. Piemēram, Austrālijas vadlīnijās ir rekomendēts asins paraugu ņemt 24 stundu laikā pēc piesātinošas devas, ja GFĀ < 20 ml/min., un gaidīt analīzes rezultātu, tikai tad ievadīt nākamo devu. [9] Arī Skotijas vadlīnijās rekomendē gaidīt analīžu rezultātu, ja ievērojami pasliktinās nieru funkcionālais stāvoklis. [5]

Vai veic vankomicīna TZM, ja vankomicīnu Cl. difficile infekcijas ārstēšanai ievada per os?

Perorāli ievadīts vankomicīns lielākajai daļai pacientu absorbējas slikti (orālā biopieejamība < 10 %), šajā gadījumā vankomicīna koncentrācija asins plazmā parasti nav izmērāma pat smagu nieru funkcionālo traucējumu gadījumā, tāpēc TZM nav rekomendējams. Literatūrā ir daži reti ziņojumi, kad pacientiem ar smagu nieru disfunkciju un izteiktu zarnu sieniņas iekaisumu vankomicīna koncentrācija asinīs pēc perorālas ievadīšanas ievērojami pieaug un pat sasniedz terapeitisko koncentrāciju asinīs. [10]

Vai Latvijas laboratorijās ir iespēja veikt vankomicīna TZM?

Pašlaik vankomicīna TZM iespējams veikt lokālās slimnīcas laboratorijās, piemēram, Paula Stradiņa Klīniskās universitātes slimnīcā, iespējama vankomicīna hemiluminiscento mikrodaļiņu imūnanalīze (ARCHITECT sistēma).

 

Kopsavilkums

  • Lai pareizi interpretētu rezultātus un pareizi pielāgotu devu, svarīgi ievērot TZM pamatprincipus.
  • TZM ir svarīgs process vankomicīna mērķa koncentrācijas sasniegšanā, īpaši pacientiem ar izmainītu nieru funkcionālo stāvokli.
  • Latvijā TZM ir iespējams slimnīcas apstākļos, bet šim procesam nav izstrādātas vietējās rekomendācijas.

 

Literatūra

  1. W. Clarke, A. Dasgupta. Clinical challenges in therapeutic drug monitoring. 2016.
  2. Bauer L. Applied Clinical Pharmacokinetics. 2008.
  3. Rybak MJ. The Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Vancomycin. Clin Infect Dis, 2006; vol. 42, no. Supplement 1: S35–S39.
  4. Frazee EN, Rule AD, Herrmann SM, et al. Serum cystatin C predicts vancomycin trough levels better than serum creatinine in hospitalized patients: A cohort study. Crit Care, 2014; vol. 18, no. 3: 1–10.
  5. Scottish Antimicrobial Prescibing Group. Intravenous Vancomycin Use in Adults Intermittent (Pulsed) Infusion, 2017: 1–5.
  6. Mahmoud SH, Shen C. Augmented renal clearance in critical illness: An important consideration in drug dosing. Pharmaceutics, 2017; vol. 9, no. 3.
  7. Jamal JA, Mueller BA, Choi GYS, et al. How can we ensure effective antibiotic dosing in critically ill patients receiving different types of renal replacement therapy? Diagn Microbiol Infect Dis, 2015; vol. 82, no. 1: 92–103.
  8. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Heal Pharm, 2009; vol. 66, no. 1: 82–98.
  9. South Australian expert Advisory Group on Antibiotic Resistance (SAAGAR). Clinical Practice Guideline for Dosing and Monitoring of Vancomycin in Adults. 2016: 1–11.
  10. Burton ME. Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics: Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 4th ed. 2005.
Uz augšu ↑