Cilvēka herpesvīruss–6. Dzīves kvalitātes pasliktināšanās faktors

Mūsdienās aizvien vairāk hronisku slimību saista ar infekciju izraisītājiem. Vairumā gadījumu tie ir vīrusi, kas spēj iniciēt pastāvīgu infekciju un ietekmēt saimniekorganisma imūnsistēmu. Pēdējā laikā pētnieku interese pievērsusies tieši šiem imūnsistēmu modulējošajiem vīrusiem.

Cilvēka herpesvīruss 6 (HHV–6), kas pieder Betaherpesvirinae apakšdzimtai un Roseolovirus ģintij, spēj persistēt organismā visu tā dzīves laiku, turklāt tam piemīt virkne imūnmodulējošu īpašību, kuru ietekme uz saimniekorganisma dzīves kvalitātes pasliktināšanos nav līdz galam izprasta.

Primārā HHV–6 infekcija bērniem parasti attīstās vecumā no sešiem mēnešiem līdz diviem gadiem, tas ir saistīts ar mātes antivielu zudumu pēc dzemdībām, taču ir ziņots par gadījumiem, kad primārā infekcija izpaužas vēlāk. HHV–6 ir pierādīts kā eksantēmas jeb trīsdienu drudža izraisītājs (roseola infantum, exanthema subitum). Bieži primārā infekcija var būt asimptomātiska, dažkārt var izraisīt iepriekšminēto, bet ir gadījumi, kad var parādīties arī elpceļu vai kuņģa—zarnu trakta simptomi, encefalīts (bieži kopā ar lēkmēm), aknu funkcijas traucējumi u.c. [1; 2]

Vīrusa plašā šūnu tropisma dēļ pa organismu tas izplatās ar asinīm (ir izplatīšanās iespēja arī ar limfu) un tālāk aktīvi vai latenti inficē vīrusinfekciju uzņēmīgās šūnas, arī CNS šūnas. [2] HHV–6 līdzīgi citiem herpesvīrusiem pēc primāras infekcijas spēj saimniekorganismā visu tā dzīves laiku saglabāties latentā stāvoklī, kad vīrusa genoms tiek uzturēts ar minimālu gēnu ekspresiju un netiek veidotas jaunas infekciozas daļiņas.

Reaktivāciju var definēt kā vīrusa replikācijas cikla atsākšanos un nobriedušu virionu skaita palielināšanos asinīs vai audos. Viens no HHV–6 reaktivāciju veicinošajiem faktoriem ir imūnsupresija, īpaši šūnu imunitātes funkciju traucējumi, kādi raksturīgi, piemēram, pēc orgānu vai hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas vai cilvēkiem ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju. HHV–6 reaktivācija novērota arī imūnkompetentiem cilvēkiem, taču biežāk tā izpaužas asimptomātiski vai ar viegliem simptomiem. Vīrusa reaktivācija visbiežāk saistīta tieši ar encefalītu, drudzi, var rasties izsitumi, iekaisumi dažādos audos. [2]

2006. gadā pētījumā, kurā tika analizēti no astoņām  autopsijām iegūti audu paraugi (no 40 dažādām anatomiskās atrašanās vietām), HHV–6 genomu konstatēja visās astoņās. Visbiežāk vīruss tika atklāts faringeālajos audos, plaušās, vairogdziedzerī, virsnieru dziedzerī, limfātiskās sistēmas audos, muskuļos, kuņģa—zarnu trakta, urīnizvades un dzimumorgānu sistēmas audos. [3] Tas nozīmē, ka HHV–6 infekcijas izpausmes var būt plašākas un neparedzamākas, jo vīruss spēj replicēties un inficēt plašu šūnu spektru.

Kad jāpiesargās vairāk?

Nieru transplantācija

  • HHV–6 reaktivācija novērojama pacientiem, kam veikta nieru transplantācija, un ir saistīta ar orgānu akūto atgrūšanu, ciklosporīna nefropātiju un hroniskas transplantāta nefropātijas attīstību. [4—6] Kādā pētījumā HHV–6 biežāk konstatēja pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. [7] Turklāt agrīnā HHV–6 replikācija tiek asociēta ar paaugstinātu saslimstības riska pakāpi pēc nieru transplantācijas. [8]
  • Meksikas Bērnu slimnīcas pētnieki atklāja, ka tieši HHV–6 infekcija visvairāk saistāma ar nieru transplantāta atgrūšanu. Nieru atgrūšanas risku HHV–6 infekcija palielināja 5 ×, savukārt EBV, HHV–6 un HHV–7 līdzinfekcija — vairāk nekā 17 ×. [9]

Cilmes šūnu transplantācija

Pētnieki no Francijas izmeklēja 235 alogēno (“allo”) cilmes šūnu transplantācijas pacientus un atklāja, ka HHV–6 infekcijas reaktivācija saistīta ar intersticiālu pneimoniju, pleirītu, encefalītu, epilepsijas lēkmēm un akūtu/augstākas pakāpes akūtu “transplantāts pret saimnieku” slimību (graft versus host disease, GVHD). [10]

Pētījumā, kas publicēts žurnālā Pediatric Infectious Disease, aprakstīts, ka HHV–6 reaktivācija novērota 48 % no 106 pacientiem, kam transplantācija veikta pirms apmēram 20 dienām, kas sakrīt ar monocītu transplantāciju un limfocītu, monocītu parādīšanos perifērajās asinīs. HHV–6 virēmija tika saistīta arī ar paaugstinātu GVHD smaguma pakāpi, jo GVHD līdz 2.—4. pakāpei attīstījās pacientiem ar HHV–6 reaktivāciju (p = 0,006). [11]

Pētnieku grupa no Sanpaulu ziņoja par HHV–6 infekcijas attīstību 32 gadus veca vīrieša smadzeņu bazālajā ganglija daļā ar difūzi lielo B šūnu ne–Hodžkina limfomu. Sešas nedēļas pēc alogēno hemopoētisko cilmes šūnu transplantācijas pacientam attīstījās progresējoša bilaterālā bradikinēzija, miera trīce, augšējo ekstremitāšu stīvums un dezorientācija. Pēc neiroloģiskiem izmeklējumiem tika atklāts parkinsonisms, simetriskā hiperrefleksija un vairāki kognitīvie traucējumi. Ar polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) metodi HHV–6 DNS tika atklāta gan plazmā, gan cerebrospinālajā šķidrumā. Citu vīrusu vai baktēriju infekcijas netika atrastas. Pacientam pēc 21 dienu ilgas ganciklovīra (5 mg/kg 2 × dienā) ievades intravenozi tika novērota dezorientācijas mazināšanās. Atkārtojot HHV–6 DNS PĶR cerebrospinālajam šķidrumam, rezultāti pēc divām nedēļām bija negatīvi. Parkinsonisms nemazinājās, MR attēlos pēc trīs mēnešiem varēja novērot vieglu smadzeņu atrofiju. [12]

Zāļu izraisīts pastiprinātas jutības sindroms

Vairāki pētījumi veikti par HHV–6 reaktivācijas saistību ar zāļu izraisītu pastiprinātas jutības sindromu (DIHS) vai zāļu izraisītu reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS). DRESS sastopams retāk, taču rodas smagāki ādas izsitumi un raksturīgākās zāļu izraisītās blaknes ir akūta “migrējoša” eritēma ar drudzi, kā arī tiek ietekmēti iekšējie orgāni — raksturīgākā ir aknu disfunkcija.

Medicīnas žurnālos publicētie retrospektīvās analīzes rezultāti atklāja, ka ~ 84 % DISH/DRESS pacientu bija augsts HHV–6 IgG līmenis un/vai augsta HHV–6 DNS koncentrācija perifērajās asinīs, kas norāda uz HHV–6 reaktivāciju. [13]

Vēl konstatēja, ka HHV–6 šūnas iekļūšanas receptors CD134 tiek ekspresēts uz DISH/DRESS pacientu T šūnām [14], kas var liecināt par intensīvu vīrusa reaktivāciju. Vīrusu asinīs parasti var noteikt 2—3 nedēļas pēc reaktivācijas, bet, ja ir citi smagāki ādas bojājumi, tādi kā toksiskā epidermas nekrolīze (TEN) un Džonsona sindroms (SJS), tad to noteikt nevar. Faktiski HHV–6 reaktivācija ir viens no DISH/DRESS diagnosticēšanas kritērijiem Japānā.

AIDS

Vairāki klīniskie un eksperimentālie pētījumi liek domāt, ka cilvēka herpesvīruss–6 var ietekmēt un paātrināt HIV infekciju saimniekorganismā. Lai gan abi vīrusi — gan HHV–6, gan HIV — primāri inficē CD4+ T šūnas, HHV–6 potenciāli var ietekmēt imūnsistēmu daudz plašāk, piemēram, HHV–6 var inficēt un iznīcināt CD8+ T šūnas, dabiskās galētājšūnas un mononukleāros fagocītus, [15] kas norāda uz to, ka AIDS pacientiem papildus jāizmeklē HHV–6 aktīvā infekcija, īpaši perifērajās asins šūnās. Lai to realizētu, piemērotākā metode ir kvantitatīvā PĶR, kas varētu noteikt vīrusa slodzes pieaugumu.

Encefalīts

HHV–6 encefalīts ir biežākā imūnsupresijas komplikācija pēc transplantācijas, lai gan tas novērojams arī imūnkompetentiem pacientiem. Interesanti, ka HHV–6 encefalīta īpašības atšķiras pacientiem, kam simptomi attīstās primārās infekcijas rezultātā un kam līdz ar vīrusa reaktivāciju. [16] HHV–6 klātiene jāizmeklē arī imūnkompetentiem pacientiem, kam ir encefalīts un varbūt ir kādi deniņu daivas funkciju traucējumi. [17] Citā pētījumā HHV–6 dezoksiribonukleīnskābe cerebrospinālajā šķidrumā tika konstatēta 40 % no 35 imūnkompetentiem pacientiem ar nezināmu encefalīta etioloģiju. [18]

HHV–6 encefalītu/encefalopātiju asociē ar primāro infekciju zīdaiņiem Japānas valsts mēroga pētījumā: 46,9 % no 81 gadījuma rezultējās ar neiroloģiskiem traucējumiem vai nāvi. [19] Citā pētījumā atklāja, ka no 983 akūtas encefalopātijas gadījumiem Japānā to 17 % gadījumu izraisīja HHV–6, bet 64 % no gadījumiem, kam tika novēroti nopietni divfāžu krampji, šajā pētījumā asociēja ar HHV–6. Tikai puse no tiem izdzīvoja bez nopietnām neiroloģiskām komplikācijām. [20]

HHV–6 un autoimunitāte

Tā kā HHV–6 ir imūnmodulējošs vīruss, pēdējos gados parādās jauni pētījumi, kas norādījuši uz HHV–6 saistību ar vairākām autoimūnām slimībām — multiplo sklerozi, autoimūnām saistaudu slimībām, Hašimoto tireoidītu u.c. Lai gan šīs slimības pazīstamas jau ilgi, to etioloģija un iniciējošie procesi vēl joprojām nav skaidri, tāpēc potenciālie skaidrojumi tiek meklēti vides faktoros un arī infekciju izraisītājos. [21]

Autoimūnās vairogdziedzera slimības (AITD)

2012. gadā veiktais pētījums parādīja HHV–6 saistību ar Hašimoto tireoidītu (HT), jo HT pacientu paraugos HHV–6 tiek atrasts daudz biežāk, salīdzinot ar kontroles grupu. [22] HT raksturīga limfocītu infiltrācija vairogdziedzerī, tāpēc Caselli et al noskaidroja, ka HHV–6 slodze un aktīvas infekcijas marķieri biežāk sastopami tieši tirocītos, nevis vairogdziedzerī infiltrējušajos limfocītos, kā arī parādīja, ka vairogdziedzera šūnas spēj nodrošināt HHV–6 infekciju attīstību.

Vēl pētnieki konstatēja, ka ar HHV–6 inficētos tirocītos palielinās MHC II ekspresija, tādējādi tie kļūst spējīgi prezentēt antigēnus. Pētījums arī norādīja uz iedzimtās imunitātes iespējamo lomu HT attīstībā, jo tika novērots, ka pret ar HHV–6 inficētajiem tirocītiem veidojas citotoksiska NK šūnu atbilde. [22]

Arī mūsu jaunākie pētījumi pārliecinoši parādījuši iespējamo HHV–6 iesaisti AITD attīstībā. Noskaidrojām, ka gandrīz 100 % vairogdziedzera paraugu, kas iegūti no AITD pacientiem, konstatēta HHV–6 genoma secība un virālie antigēni, kas bija lokalizēti tireoīdu folikulārajās šūnās. [23; 24] Tika pierādīti RANTES hemokīna producēšanas traucējumi, ko varēja izraisīt HHV–6 imūnmodulācija. [24]

Pēcdoktorantūras projekta “Cilvēka herpesvīrusa–6 iesaiste autoimūnā tireoidīta attīstībā”, Nr. 1.1.1.2/VIAA/1/16/202, līguma Nr. 9.–14.5/257, ietvaros tika atklāts, ka HHV–6 var iesaistīties AITD attīstībā kā ierosinošs faktors, izmantojot vīrusa ar G proteīnu saistīto receptoru homologu ekspresiju.

HHV–6 diagnostika

Virusoloģiskā diagnostika nozīmē vairākus secīgus soļus. Vispirms nosaka vīrusa klātbūtni pētāmajā materiālā, pēc tam — infekcijas statusu: aktīva, latenta vai hromosomāli integrēta.

Tad nosaka vīrusa slodzi un raksturo noteiktu vīrusa gēnu ekspresiju perifērajās asinīs vai noteiktos audos, lai izskaidrotu iespējamos simptomus. Visbeidzot piemēro pretvīrusu medikamentus. Diagnostikas metodes var būt tiešas, piemēram, PĶR vai vīrusa izdalīšana no šūnu kultūrām, un netiešas, piemēram, seroloģiskās. Diagnostikai tiek izmantoti dažādi pacienta paraugi, biežāk asins un plazmas paraugi, bet izmanto arī cerebrospinālo šķidrumu, piemēram, CNS infekciju diagnostikai. [2]

HHV–6 ārstēšana

Lielāka izpratne par cilvēka herpesvīrusa–6 izraisītajām slimībām, kā arī par vīrusa reaktivāciju gan imūnkompetentiem pacientiem, gan pacientiem ar novājinātu imunitāti, ir palielinājusi interesi par to, kā uzlabot HHV–6 slimību ārstēšanas iespējas. Tomēr vēl nav atrasti medikamenti, kas paredzēti tikai HHV–6 ārstēšanai, tāpēc klīniskai ārstēšanai mediķi bieži izmanto anti–citomegalovīrusu (CMV) līdzekļus — ganciklovīru, cidofovīru un foskarnetu. [2]

Starptautiski apstiprinātu vadlīniju HHV–6 ārstēšanai nav, bet International Herpesvirus Management Forum un American Society of Transplantation Infectious Disease Community of Practice HHV–6 encefalīta gadījumos iesaka pretvīrusu terapiju. Foskarnets šobrīd tiek uzskatīts par pirmās izvēles ārstēšanas iespēju pacientiem, kas slimo ar anēmiju, jo ganciklovīra izmantošana var radīt papildu risku — no devas atkarīgu toksicitāti. Foskarneta lietošana var radīt nieru toksicitāti, ar katetru saistītas infekcijas un dziļo vēnu trombozi. Foskarnetu atšķirībā no cidofovīra nevar ievadīt vēnā. No trim savienojumiem perorālās pro–zāles ir tikai ganciklovīram.

Noslēgumā

Rakstā minēti pētījumi, kur aplūkotas nopietnākās HHV–6 izpausmes un kur pārliecinošāk pierādīta vīrusinfekcijas ietekme. Tomēr, tā kā šis vīruss ir ubikvitārs, visas klīniskās izpausmes, kas saistītas ar HHV–6 infekciju, pagaidām nav iespējams uzskaitīt un izpētīt.

HHV–6 jau ilgāku laiku tiek uzskatīts par vienu no hroniska noguruma sindroma (CFS) ierosinātājiem. HHV–6 reaktivācija pacientos ar transplantātu var izraisīt simptomus, kas līdzīgi CFS (nogurums, kognitīva un autonoma disfunkcija). [25]

Tāpat ziņots, ka HHV–6 infekcija spēj izraisīt sirds komplikācijas: miokardītu, [26; 27] dilatācijas kardiomiopātiju, [28] sinusa tahikardiju [29] un idiopātisku kreisā kambara disfunkciju [30] gan imūnkompetentiem pacientiem, gan pacientiem ar novājinātu imunitāti. Daži citi pētījumi norāda, ka akūta aknu mazspēja saistīta ar HHV–6 infekciju gan imūnkompetentiem pacientiem, [31] gan pacientiem ar imūndeficītu. [32; 33]

HHV–6 pastāvīgās klātienes ietekme uz saimniekorganismu nav pilnībā izprasta un vispārējā ietekme vēl joprojām nav novērtēta. Iespējams, neskaidrības dažās iepriekš minētajās slimībās varētu atrisināt, izsekojot HHV–6 aktivitātei un lietojot pretvīrusu terapiju.

________________________________________________

Literatūra

  1. De Bolle L, Naesens L, De Clercq E. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin Microbiol Rev, 2005; 18(1): 217–245.
  2. Agut H, Bonnafous P, Gautheret-Dejean A. Laboratory and clinical aspects of human herpesvirus 6 infections. Clin Microbiol Rev, 2015 Apr; 28(2): 313–335.
  3. Chen T, Hudnall SD. Anatomical mapping of human herpesvirus reservoirs of infection. Mod Pathol, 2006 May; 19(5): 726–737.
  4. Tong CYW, Bakran A, Peiris JSM, et al. The association of viral infection and chronic allograft nephropathy with graft dysfunction after renal transplantation. Transplantation, 2002; 74(4): 576–578.
  5. Hoshino K, Nishi T, Adachi H, et al. Human herpesvirus-6 infection in renal allografts: retrospective immunohistochemical study in Japanese recipients. Transpl Int, 1995; 8(3): 169–173.
  6. Sebeková K, Feber J, Carpenter B, et al. Tissue viral DNA is associated with chronic allograft nephropathy. Pediatr Transplant, 2005; 9(5): 598–603.
  7. Caïola D, Karras A, Flandre P, et al. Confirmation of the low clinical effect of human herpesvirus-6 and -7 infections after renal transplantation. J Med Virol, 2012; 84(3): 450–456.
  8. Schroeder RB, Michelon TF, Garbin G, et al. Early HHV-6 replication is associated with morbidity non-related to CMV infection after kidney transplantation. Braz J Infect Dis, 2012; 16(2): 146–152.
  9. Sánchez-Ponce Y, Varela-Fascinetto G, Romo-Vázquez JC, et al. Simultaneous Detection of Beta and Gamma Human Herpesviruses by Multiplex qPCR Reveals Simple Infection and Coinfection Episodes Increasing Risk for Graft Rejection in Solid Organ Transplantation. Viruses, 2018; 10(12).
  10. Dulery R, Salleron J, Dewilde A, et al. Early human herpesvirus type 6 reactivation after allogeneic stem cell transplantation: a large-scale clinical study. Biol Blood Marrow Transplant, 2012; 18(7): 1080–1089.
  11. Verhoeven DHJ, Claas ECJ, Jol-van der Zijde CM, et al. Reactivation of Human Herpes Virus-6 After Pediatric Stem Cell Transplantation: Risk Factors, Onset, Clinical Symptoms and Association With Severity of Acute Graft-Versus-Host Disease. Pediatr Infect Dis J, 2015; 34(10): 1118–1127.
  12. Cury RG, Lopez WOC. Bilateral striatal lesion due to herpesvirus-6 infection. J Neurol Sci, 2015; 358(1–2): 538–539.
  13. Aihara Y, Ito S-I, Kobayashi Y, et al. Carbamazepine-induced hypersensitivity syndrome associated with transient hypogammaglobulinaemia and reactivation of human herpesvirus 6 infection demonstrated by real-time quantitative polymerase chain reaction. Br J Dermatol, 2003; 149(1): 165–169.
  14. Miyagawa F, Nakamura Y, Miyashita K, et al. Preferential expression of CD134, an HHV-6 cellular receptor, on CD4T cells in drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). J Dermatol Sci, 2016; 83(2): 151–154.
  15. Lusso P, Gallo RC. Human herpesvirus 6 in AIDS. Immunol Today, 1995; 16(2): 67–71.
  16. Kawamura Y, Sugata K, Ihira M, et al. Different characteristics of human herpesvirus 6 encephalitis between primary infection and viral reactivation. J Clin Virol, 2011; 51(1): 12–19.
  17. Shahani L. HHV-6 encephalitis presenting as status epilepticus in an immunocompetent patient. BMJ Case Rep, 2014 Sep 19.
  18. Yao K, Honarmand S, Espinosa A, et al. Detection of human herpesvirus-6 in cerebrospinal fluid of patients with encephalitis. Ann Neurol, 2009; 65(3): 257–267.
  19. Yoshikawa T, Ohashi M, Miyake F, et al. Exanthem subitum-associated encephalitis: nationwide survey in Japan. Pediatr Neurol, 2009; 41(5): 353–358.
  20. Hoshino A, Saitoh M, Oka A, et al. Epidemiology of acute encephalopathy in Japan, with emphasis on the association of viruses and syndromes. Brain Dev, 2012; 34(5): 337–343.
  21. Broccolo F, Fusetti L, Ceccherini-Nelli L. Possible role of human herpesvirus 6 as a trigger of autoimmune disease. ScientificWorldJournal, 2013; 2013: 867389.
  22. Caselli E, Zatelli MC, Rizzo R, et al. Virologic and immunologic evidence supporting an association between HHV-6 and Hashimoto’s thyroiditis. PLoS Pathog, 2012; 8(10): e1002951.
  23. Sultanova A, Cistjakovs M, Gravelsina S, et al. Association of active human herpesvirus-6 (HHV-6) infection with autoimmune thyroid gland diseases. Clin Microbiol Infect, 2017; 23(1): 50.e1-50.e5.
  24. Sultanova A, Cistjakovs M, Sokolovska L, et al. HHV-6 Infection and Chemokine RANTES Signaling Pathway Disturbance in Patients with Autoimmune Thyroiditis. Viruses, 2020; 12(6): 689.
  25. Zerr DM. Human herpesvirus 6 (HHV-6) disease in the setting of transplantation. Curr Opin Infect Dis, 2012; 25(4): 438–444.
  26. Leveque N, Boulagnon C, Brasselet C, et al. A fatal case of Human Herpesvirus 6 chronic myocarditis in an immunocompetent adult. J Clin Virol, 2011; 52(2): 142–145.
  27. Ashrafpoor G, Andréoletti L, Bruneval P, et al. Fulminant human herpesvirus 6 myocarditis in an immunocompetent adult: role of cardiac magnetic resonance in a multidisciplinary approach. Circulation, 2013; 128(23): e445-447.
  28. Tátrai E, Hartyánszky I, Lászik A, et al. The role of viral infections in the development of dilated cardiomyopathy. Pathol Oncol Res, 2011; 17(2): 229–235.
  29. Nishimoto M, Nakamae H, Hayashi Y, et al. Prolonged sinus tachycardia caused by human herpesvirus 6 (HHV6) encephalomyelitis after allogeneic bone marrow transplantation. Intern Med, 2012; 51(10): 1265–1267.
  30. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with ‘idiopathic’ left ventricular dysfunction - PubMed. [cited 2020 Jul 24]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15699250/
  31. Cacheux W, Carbonell N, Rosmorduc O, et al. HHV-6-related acute liver failure in two immunocompetent adults: favourable outcome after liver transplantation and/or ganciclovir therapy. J Intern Med, 2005; 258(6): 573–578.
  32. Hill JA, Myerson D, Sedlak RH, et al. Hepatitis due to human herpesvirus 6B after hematopoietic cell transplantation and a review of the literature. Transpl Infect Dis, 2014; 16(3): 477–483.
  33. Kuntzen T, Friedrichs N, Fischer HP, et al. Postinfantile giant cell hepatitis with autoimmune features following a human herpesvirus 6-induced adverse drug reaction. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2005; 17(10): 1131–1134.
Uz augšu ↑
Chain

Saistītie raksti