Ciklooksigenāzes inhibitori. Jautājumi un atbildes

2015. gadā pretsāpju zāles bija trešā pārdotākā zāļu grupa pasaulē. Paredzot, ka senioru skaits pieaugs (22 % 2050. gadā), palielināsies arī hronisku slimību (to skaitā reimatoloģisku, onkoloģisku) sastopamība un pretsāpju līdzekļu lietošanas biežums un daudzums — vislielākajā mērā uz NSPL rēķina. [4]

Celekoksibs un etorikoksibs ir divi populārākie selektīvie ciklooksigenāzes 2 (COX–2) inhibitori, ko plaši lieto gan akūtu, gan hronisku sāpju kupēšanā. Abas aktīvās zāļu vielas tiek pētītas ne tikai apstiprināto indikāciju ietvaros, bet arī ārpus tām.

Vai osteoartrīta un demences ārstēšanā var līdzēt etorikoksibs?

Osteoartrīts (OA) ir visbiežākā un ar invaliditātes risku senioriem saistītā slimība. Statistikas dati rāda, ka 25 % OA pacientu nevar pilnvērtīgi veikt ikdienas aktivitātes, bet 80 % ir kāds no kustību ierobežojumiem.

Demence ir sindromu kopa, kas iekļauj atmiņas trūkumu, uztveres traucējumus, grūtības saziņā ar līdzcilvēkiem, ikdienas pienākumu veikšanā. Visbiežākais (60—70 % gadījumu) demences tips ir Alcheimera slimība. Pasaulē ar demenci sirgst ~ 47,5 miljoni cilvēku.

Pētījumos ar dzīvniekiem tiek meklēti dažādi demences iemesli, viens no tiem ir hronisks iekaisums, kas raksturīgs OA gadījumā. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NSPL) pamatfunkcija ir inhibēt ciklooksigenāzes, t.sk. COX–1 un COX–2, mazinot iekaisuma reakciju. Tā kā OA gadījumā plaši tiek izmantoti dažādi NSPL, tie varētu pasargājoši ietekmēt kognitīvo funkciju, neļaujot attīstīties demencei.

Retrospektīvā kohortas pētījumā Taivānā secināts, ka etorikoksibam un diklofenakam varētu būt īpašības, kas OA pacientam mazina risku attīstīties demencei. [1]

60 mg un 90 mg — kura etorikoksiba deva efektīvāka?

Reimatoīdā artrīta ārstēšana ar NSPL ir viena no biežāk izmantotajām farmakoloģiskās ārstēšanas metodēm. Etorikoksibs ir COX–2 selektīvs NSPL, pierādīti efektīva deva ir 90 mg.

Divkārt maskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā etorikoksiba 90 mg un 60 mg devas tika salīdzinātas gan savstarpēji, gan ar placebo. Pētījuma otrajā daļā izzināja, vai devas palielināšana no 60 mg uz 90 mg uzlabo klīnisko ieguvumu.

Gan 60 mg, gan 90 mg deva bija pārāka par placebo reimatoīdā artrīta (RA) simptomu mazināšanā. 90 mg etorikoksiba bija nedaudz pārāki PGAP (Patient Global Assessment of Pain) rādītāja uzlabošanā, bet DAS28–CRO gadījumā rezultāti bija līdzīgi. Devas palielināšana no 60 mg uz 90 mg pacientiem, kas slikti reaģēja uz zālēm, statistiski ievērojami neuzlaboja efektivitāti. [2]

Kuņģa—zarnu trakta blakņu biežums — vai dažādiem NSPL atšķiras?

No visām vizītēm pie ģimenes ārsta ASV ~ 5 % saistīti ar NSPL nozīmēšanu — tā ir visbiežāk lietotā zāļu grupa šajā valstī. Pacientiem ar OA vai RA tādi tradicionāli lietotie medikamenti kā naproksēns vai diklofenaks mazina sāpes, inhibējot COX–1 un COX–2, taču šīm zālēm raksturīgi augsti blakņu rādītāji kuņģa—zarnu traktā (KZT), inhibējot kuņģi aizsargājošo COX–1.

Analizējot deviņu nejaušinātu klīnisko pētījumu datus, kur sekots līdzi NSPL KZT drošumam, pierādīts, ka etorikoksibs nepaaugstina risku attīstīties KZT blaknēm salīdzinājumā ar placebo. Tajā pašā laikā, salīdzinot ar diklofenaku vai naproksēnu, KZT blakņu risku etorikoksiba lietošana samazināja. [3]

Sirds veselība un NSPL — kas jāņem vērā?

Klasiskajiem NSPL (ibuprofēnam un diklofenakam) konstatētās blaknes visbiežāk bija tieši ar KZT saistītās; tāpēc tirgū ienāca selektīvi COX–2 inhibitori, kam šīs blaknes ir mazāk izteiktas. Drīz pēc tam gan konstatēja, ka koksibi varētu būt saistīti ar paaugstinātu risku kardiovaskulāro notikumu (KVN) attīstībai. Vienlaikus pieļauj, ka arī klasiskajiem NSPL šis risks kādā mērā pastāv.

Meta–analīžu dati rāda, ka NSPL kopumā rada statistiski nozīmīgu KVN risku, kas lielāks ir koksibiem. Analizējot medikamentus ārpus to grupām, secīgi rofekoksibs, diklofenaks, etorikoksibs ir ar augstāko risku KVN attīstībai. Lietojot celekoksibu, šis risks, analizējot pieejamos datus, ir nedaudz mazāks. [4]

Vai pēc totālas gūžas artroplastikas etorikoksibs ir efektīvs heterotopiskas osifikācijas profilaksē?

Heterotopiska kaula osifikācija ir viena no biežākajām komplikācijām pēc totālas gūžas atroplastikas (sastopamība variē 43—51 % robežās). Tas ir iemesls palēninātam rehabilitācijas procesam, pacientam ir izteiktāks sāpju sindroms, tāpat tiek traucēta gūžas locītavas funkcionālā apjoma atjaunošanās.

Lai novērstu osifikāciju, izmanto mazu devu staru terapiju un kādu no NSPL (indometacīnu, ibuprofēnu, tenoksikāmu, naproksēnu, flurbiprofēnu, ketorolaku, diklofenaku). Ņemot vērā iepriekš nosaukto zāļu blaknes, īpaši KZT asiņošanas riska palielināšanos, alternatīva varētu būt selektīvais COX–2 inhibitors etorikoksibs. Ja 90 mg etorikoksiba lietoja septiņas dienas (pirmā deva 2 h pirms operācijas) un noteikti nelietoja nevienu citu NSPL, sešus mēnešus vēlāk 62 % pacientu osifikāciju nekonstatēja. [5]

Kā depresijas ārstēšanā iesaistās celekoksibs?

Pacientiem ar grūti ārstējamiem depresīvā spektra traucējumiem atbildreakcija uz antidepresantu lietošanu ir slikta, remisijas rādītāji augsti. Tieši tāpēc jāmeklē jaunas metodes, kā šiem pacientiem palīdzēt. Arvien biežāk dažādos literatūras avotos kā vienu no faktoriem grūti ārstējamas depresijas gadījumā min iekaisuma procesus. Smadzenēs iekaisuma citokīni aktivē mikrogliju un astrocītus, koordinējot uzvedības un garastāvokļa izmaiņas cilvēkā, radot t.s. slimības uzvedību (sickness behaviour).

Viena no jaunākajām hipotēzēm — antidepresants pacientam jāizraugās personalizēti un šo izvēli pamato biomarķieri. Šobrīd norit pētījums, kurā skaidro, vai vortioksetīnam pievienots celekoksibs varētu būt jauna kombinācija depresīvā spektra traucējumu ārstēšanā pacientiem samērīgi viņu CRO līmenim asinīs. [6]

Vai celekoksibs ir drošs un efektīvs ceļa osteoartrīta ārstēšanā?

Ceļa locītavas osteoartrīts ir hroniska osteoartroze, kuras rezultātā attīstījusies ceļa locītavas skrimšļa deģenerācija vai hiperostoze. OA attīstībai ir daudz riska faktoru, piemēram, kaulu blīvuma izmaiņas, aptaukošanās, traumas, iedzimtība. Terapijā izmanto gan ķirurģisku iejaukšanos, gan farmakoloģiskus līdzekļus.

Ja dažādu iemeslu dēļ operācija nav iespējama vai nepieciešama, pacientus pārsvarā ārstē simptomātiski, arī ar pretsāpju/pretiekaisuma zālēm celekoksibu, kas ir pierādīti efektīvs OA ārstēšanā. Lietojot celekoksibu, atbildreakcija uz ārstēšanu ir laba, tiek sekmēta simptomu pārvaldība, kopumā blaknes ir maz izteiktas. [7]

Vai celekoksibs var samazināt nepieciešamību lietot opioīdus?

Galvas un kakla daļas vēža operācija ar brīvo audu rekonstrukciju ir saistīta ar vērā ņemamām pēcoperācijas sāpēm, kuru kupēšanai lielākoties plaši lieto opioīdus, taču tad jārēķinās ar tādām blaknēm kā elpošanas nomākums vai atkarības rašanās.

Retrospektīvā pielīdzinātu kohortu pētījumā ASV konstatēja, ka celekoksiba lietošana pēcoperācijas periodā samazina nepieciešamību pēc opioīdiem gan i/v, gan perorāli. Arī komplikāciju risks celekoksiba grupā nebija paaugstināts. [8]

Kādas celekoksiba zāļu formas sagaidāmas nākotnē?

Kā cerīga no ķīmijterapijas aizsargājoša zāļviela zarnu, krūts, plaušu un ādas vēža ārstēšanā tiek pētīti NSPL, īpaši selektīvie COX–2 inhibitori, to skaitā celekoksibs. Tomēr mazliet problemātisks varētu būt tā drošuma profils, potenciālais toksiskums un efektivitāte šajos gadījumos. Tajā pašā laikā celekoksibam piemīt tādas priekšrocības kā ļoti labs pretiekaisuma efekts un laba KZT panesība salīdzinājumā ar tradicionālajiem NSPL. Šobrīd tiek pētītas dermatoloģiskas celekoksiba formas, jo tiek pieļauts, ka ādas slimību, ādas vēža ārstēšanā lietderīgākas varētu būt lokālas celekoksiba aplikācijas: samazinātos sistēmisku blakņu rašanās iespējamība. [9]

Vai celekoksibs ir efektīvs pēc zoba ekstrakcijas?

Salīdzinot celekoksiba, ibuprofēna un tramadola efektivitāti pēc trešā dzerokļa ekstrakcijas, secināts, ka vislabākais analgētiskais efekts no šiem trim ir celekoksibam, kura lietošana asociēta ar zemākiem VAS rādītājiem astoņas, 24 un 48 stundas pēc ekstrakcijas. Arī ibuprofēna gadījumā rezultāti ir apmierinoši, toties tramadols netiek rekomendēts kā neapmierinošā analgētiskā efekta dēļ, tā arī biežo blakusparādību dēļ. [10]

________________________________________________

Literatūra

  1. Xue Y-H, Peng Y-S, Ting H-F, et al. Etoricoxib and Diclofenac Might Reduce the Risk of Dementia in Patients with Osteoarthritis: A Nation-Wide, Population-Based Retrospective Cohort Study. Dementia and geriatric cognitive disorders, 2018; 45(5–6): 262–271. doi:10.1159/000485176.
  2. Bickham K, et al. Evaluation of two doses of etoricoxib, a COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), in the treatment of Rheumatoid Arthritis in a double-blind, randomized controlled trial. BMC musculoskeletal disorders, 2016; 17: 331. doi: 10.1186/s12891-016-1170-0.
  3. Feng X, Tian M, Zhang W, Mei H. Gastrointestinal safety of etoricoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: A meta-analysis. PloS one, 2018; 13(1): e0190798. doi:10.1371/journal.pone.0190798.
  4. Martín Arias LH, et al. Cardiovascular Risk of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Classical and Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors: A Meta-analysis of Observational Studies. Journal of clinical pharmacology, 2019; 59(1): 55–73. doi: 10.1002/jcph.1302.
  5. Brunnekreef JJ, et al. Is etoricoxib effective in preventing heterotopic ossification after primary total hip arthroplasty? International orthopaedics, 2013; 37(4): 583–587. doi: 10.1007/s00264-013-1781-0.
  6. Fourrier C, et al. Anti-inflammatory treatment of depression: study protocol for a randomised controlled trial of vortioxetine augmented with celecoxib or placebo. Trials, 2018; 19(1): 447. doi: 10.1186/s13063-018-2829-7.
  7. Yu Z, et al. Clinical therapeutic effect and safety of celecoxib in treating knee osteoarthritis. Pakistan journal of pharmaceutical sciences, 2018; 31(4(Special)): 1629–1632. http://search.ebscohost.com.db.rsu.lv/
  8. Carpenter PS, et al. Association of Celecoxib Use With Decreased Opioid Requirements After Head and Neck Cancer Surgery With Free Tissue Reconstruction. JAMA otolaryngology—head & neck surgery, 2018; 144(11): 988–994. doi: 10.1001/jamaoto.2018.0284.
  9. Quiñones OG, Pierre MBR. Cutaneous Application of Celecoxib for Inflammatory and Cancer Diseases. Current cancer drug targets. 2019; 19(1): 5–16. doi:10.2174/1568009618666180430125201.
  10. Akinbade AO, Ndukwe KC, Owotade FJ. Comparative Analgesic Effects of Ibuprofen, Celecoxib and Tramadol after third Molar Surgery: A Randomized Double Blind Controlled Trial. The journal of contemporary dental practice, 2018; 19(11): 1334–1340. http://search.ebscohost.com.db.rsu.lv/login/
Uz augšu ↑
Chain

Saistītie raksti

  • Muguras sāpju pacients. 4 klīniskie gadījumi

    Muguras sāpes ir ļoti bieža veselības problēma pasaulē un iemesls, kas ietekmē gan darba kvalitāti, gan pacienta vispārējo labsajūtu. Muguras sāpju iemesli var būt dažādi, svarīgi ņemt vērā iespējamos ietekmējošos faktorus — vecumu, mazkustīgumu, aptaukošanos, blakusslimības, psiholoģiskos aspektus. Katrs pacients jāizvērtē individuāli. Lasīt visu

  • Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu ilgtermiņa lietošana un kardiovaskulārais drošums

    Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL) — medikamentu grupa, kas neizbēgami ienākusi mūsu dzīvē gan reklāmu ietekmē, gan arī tāpēc, ka pašsaprotama un ikdienišķa ir cilvēka vēlme atbrīvoties no sāpēm, lai kāds būtu to iemesls. Ko gan mēs vēl nezinām par šo plaši izmantoto medikamentu grupu?! Rakstā centīšos uz šo jautājumu atbildēt. Lasīt visu

  • Koksibi – meklējumi un atradumi

    1991. gadā Fīlips Nīdlemans ar līdzstrādniekiem noskaidroja, ka ir vismaz divi ciklooksigenāzes enzīmi, no kuriem otrais (COG-2) tiek uzskatīts par “iekaisuma jeb inducējamo izoenzīmu”, savukārt pirmais jeb pastāvīgais izoenzīms (COG-1) “rūpējas” par gļotādu normālu stāvokli, trombocītu funkcijām un nieru asinsriti. Perspektīvi ir tie pretiekaisuma līdzekļi, kas spēj selektīvi kavēt COG-2. Pēdējos 20 gados veikti plaši pētījumi, lai atrastu šādus medikamentus. Lasīt visu