Darbības mehānisms
Nieru jukstaglomeruālās šūnas simpatiskās nervu sistēmas impulsu ietekmē vai tad, ja ir samazināta asins plūsma nierēs un pazemināts asinsspiediena nierēs vai ja ir palielināta nātrija koncentrācija nieru distālajos kanālos, veidojas enzīms renīns, kuru 1898. gadā atklāja Tigerstedts un Bergmans. Šis enzīms izdalās asinīs un iedarbojas uz plazmas a globulīnu - angiotenzīngēnu, no kura tas atšķeļ angiotenzīnu I, kas ir neaktīvs. Ja uz šo neaktīvo angiotenzīnu I iedarbojas AKE, tas pārvēršas par angiotenzīnu II, kas ir viens no spēcīgākajiem asinsvadu sašaurinātājiem un 40 reižu pārspēj norepinefrīnu (noradrenalīnu).
Jāatzīmē, ka angiotenzīns II veidojas ne tikai asinīs, bet arī sirdī, smadzeņu asinsvados, plaušās un citos audos. Īpaši daudz asinsvadu endotēlijā. Angiotenzīns II organismā saistās ar receptoriem. Ir zināmi 4 receptoru tipi. Angiotenzīna kardiovaskulāro iedarbību nosaka tā saistība ar 1. tipa receptoriem. Svarīgākie iedarbības veidi ir asinsvadus sašaurinošā, kardiostimulējošā darbība, tāpat angiotenzīns II stimulē kardiomiocītu un asinsvadu gludās muskulatūras šūnu augšanu. Angiotenzīns II stimulē vazopresīna, adrenokortikotropā hormona un prolaktīna sekrēciju. Turklāt angiotenzīns II un angiotenzīns III, kas virsnierēs veidojas no angiotenzīna II, stimulē aldosterona atbrīvošanu, kurš aiztur ūdeni, nātrija jonus un veicina kālija izdalīšanos, kā arī stimulē kolagēna sintēzi un veicina miokarda fibrozi.
Vēl angiotenzīnu konvertējošais enzīms inaktivē bradikinīnu un enkefalīnus, kas paplašina asinsvadus, veicina nātrija izvadi, mazina trombocītu agregāciju.
Ar kādu līdzekli bloķējot angiotenzīnu konvertējošo enzīmu, tiek bloķēta angiotenzīna II veidošanās un nenotiek angiotenzīna II un bradikinīna inaktivācijas efekti. Bloķējot AKE, sekas ir šādas:
- samazinās arteriālais un venozais asinsvadu tonuss, līdz ar to pazeminās arteriālais asinsspiediens, samazinās slodze sirdij un palielinās asins plūsma sirdī, nierēs un citos orgānos;
- samazinās sirds muskuļa un asinsvadu hipertrofija;
- palielinās diurēze.
Farmakokinētika
Iekšķīgi lietotie AKE inhibitori labi uzsūcas no gremošanas trakta. Pārtika uzsūkšanos neietekmē, izņemot kaptoprilu. Vairākumā preparātu, izņemot kaptoprilu un lizinoprilu, darbīgā viela ir to metabolīti, kas veidojas aknās pirmajā metabolisma riņķī. Šos preparātus nav lietderīgi lietot slimniekiem ar aknu mazspēju.
Biopieejamība ir 50-65% robežās, atsevišķiem preparātiem augstāka. Saistība ar plazmas olbaltumiem 70-90%; kaptoprilam - 30%, lizinoprilam - 20%, jo šo preparātu darbīgā viela nav to metabolīti. Šā iemesla dēļ atšķiras arī to darbības sākums, maksimums un ilgums: kaptoprila darbības sākums ir pēc stundas, maksimālais efekts pēc 2 stundām un darbības ilgums 6 stundas, turpretī tiem līdzekļiem, kam darbīgā viela ir to metabolīti, efekts sākas vidēji pēc 2 stundām, maksimālais darbības efekts ir pēc 6 stundām un darbības ilgums līdz pat 24 stundām, tāpēc šos preparātus lieto 1 reizi dienā.
AKE inhibitori no organisma tiek izvadīti gan caur nierēm, piemēram, kaptoprils (78%), enalaprils (70%), kviniprils (90%), fosinoprils (70%), gan arī ar žulti caur zarnām, piemēram, ramiprils, cilazaprils, benazeprils un perindoprils.
Atšķiras arī pusizvades periods (t1/2) - kaptoprilam tas ir 4 stundas, enalaprilam 20 stundas, perindoprilam 24 stundas, lizinoprilam, cilazaprilam 30 stundas. [3]
Lietošanas indikācijas un kontrindikācijas
Indikācijas
Līdzekļus ar AKE inhibējošu darbību izmanto:
- arteriālās hipertensijas terapijā (esenciālās, simptomātiskās un renovaskulārās);
- hroniskas sirds mazspējas terapijā;
- diabētiskas nefropātijas terapijā. [2; 4; 7]
Kontrindikācijas
AKE inhibitorus nedrīkst lietot grūtnieces, īpaši 2. un 3. trimestrī, jo ir konstatēta teratogēna darbība - galvaskausa deformācija, plaušu hipoplāzija, ekstremitāšu kontraktūra jaundzimušajiem.
Šos preparātus nedrīkst lietot slimnieki, kam ir nieru artēriju sašaurinājums, stāvoklis pēc nieru transplantācijas, aortas vai mitrālo vārstuļu stenozes vai citi šķēršļi asins plūsmai no kreisā sirds kambara, piemēram, hipertrofiskā kardiomiopātija.
Nedrīkst lietot, ja ir nosliece uz audu tūsku vai bijusi kāda AKE inhibitora nepanesība. Nedrīkst lietot arī tad, ja primāri paaugstināta aldosterona koncentrācija asinīs, aknu, nieru funkciju traucējumi (ja kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min.), kā arī hemodialīze, pastiprināta olbaltumu izdalīšanās ar urīnu (vairāk par 1 gramu dienā), smagi elektrolītu līdzsvara traucējumi, smaga sirds mazspēja (ar šķidruma uzkrāšanos dobumos), imūnsistēmas nomākums, kā arī līdztekus medikamentiem, kas nomāc imūnsistēmu. [2]
Jāņem vērā, ka, lietojot AKE inhibitorus, jutība ir individuāla, tāpēc autovadītājiem un citiem, kam darbs saistīts ar pastiprinātu uzmanību, straujas asinsspiediena pazemināšanās dēļ var būt galvas reiboņi.
Lietošanas devas
Devu pielāgo individuāli, ņemot vērā indikācijas, nieru funkcionālo stāvokli.
Jaundzimušajiem un neiznēsātiem bērniem kaptoprilu titrē līdz mazākajai efektīvākajai devai, sākumdeva 0,01 mg/kg, zīdainim līdz 1 mēneša vecumam sākumdeva 0,05-0,1 mg/kg, pēc 1 mēneša vecuma sākumdeva 0,15-0,3 mg/kg. Bērniem, kuru svars ir līdz 20 kg, sākumdeva 0,3-0,5 mg/kg.
Enalaprils: jaundzimušajiem sākumdeva 0,1 mg/kg, zīdaiņiem un bērniem 0,1 mg/kg/dn, pusaudžiem 2,5-5 mg/dn. [3]
Jāatzīmē, ka ik preparātam atbilstīgi klīniskajai situācijai dozācija var atšķirties, tāpēc pirms preparāta lietošanas lietderīgi iepazīties ar aprakstu, kur sīki izklāstīti lietošanas un dozācijas nosacījumi.
Ja lieto ilgstoši: kaut lēnām, tomēr attīstās pierašana, tāpēc deva palaikam jākoriģē. Vēl novērots, ka ne visiem cilvēkiem AKE inhibitori ir efektīvi (nav efektīvi melnās rases pārstāvjiem). Turklāt angiotenzīna II veidošanos regulē ne tikai angiotenzīnu konvertējošais enzīms, bet vēl citi mehānismi, piemēram, enzīmi himazīms, katepsīns u.c.
Pārdozēšana
Literatūrā nav aprakstīti nāves gadījumi no akūtas saindēšanās ar AKE inhibitoriem. Ir zināmi akūtas saindēšanās gadījumi pēc vairāk nekā 5 g kaptoprila, 300 mg enalaprila un 420 mg lizinoprila lietošanas.
Toksiskie efekti - hipotensija, bradikardija, bronhospazmas, klepus, pankreatīts, hepatīts, nefrotoksiskais sindroms, akūta nieru mazspēja, hiperkaliēmija, hiponatriēmija, neitropēnija, izsitumi, mialģija.
Specifiska antidota nav. Hemodialīze var veicināt medikamenta izvadi no organisma. Ārstēšana simptomātiska - nodrošinot elpošanas un kardiovaskulārās funkcijas. [6]
Blakusparādības
AKE inhibitoriem tāpat kā lielākajai daļai ārstniecības līdzekļu ir arī blakusparādības. Tāpat kā daudziem jo daudziem preparātiem arī AKE inhibitoriem raksturīga individuālā nepanesība. Tā var būt saistīta gan ar darbīgo vielu, gan arī ar palīgvielām, ko pievieno zāļu formu izveidē.
Alerģiskas reakcijas: izsitumi, nieze, angioneirotiskā tūska, gļotādu tūska, aftozas čūlas mutes gļotādā, bronhospazmas, Stīvensa-Džonsona sindroms. Biežāk šādas reakcijas konstatētas, lietojot kaptoprilu. To skaidro ar sulfhidril- grupu tā struktūrā, kas provocējot autoimunizāciju. Jaunākās paaudzes preparātiem, kam ķīmiskajā struktūrā ir karboksil- vai fosfor- grupas, šādas blakusparādības nav raksturīgas.
Raksturīga AKE inhibitoru blakusparādība ir sauss klepus, ko nemazina tādi centrālās darbības pretklepus līdzekļi kā, piemēram, kodeīns. Šīs blakusparādības cēlonis ir alerģiska reakcija pret bradikinīnu, kas, bloķējot angiotenzīnu konvertējošo enzīmu, uzkrājas, jo šis enzīms to pārvērš neaktīvā formā. Arī šī blakusparādības izpausme ir individuāla. Daudziem AKE inhibitoru lietotājiem tādas nav. Tiem, kam parādās šī blakusparādība, klepus izzūd, tiklīdz pārtrauc preparāta lietošanu.
AKE inhibitoru raksturīga blakusparādība ir hiperkaliēmija. Tā izteiktāk izpaužas slimniekiem ar nieru mazspēju. Šīs blakusparādības izcelsmi skaidro ar to, ka angiotenzīns II veicina kālija izvadi, bet, tā kā angiotenzīna II veidošanās tiek samazināta, tad kālijs var uzkrāties, jo netiek izvadīts.
Novērots: ja AKE inhibitorus lieto ilgstoši (3-5 mēnešus), var parādīties proteīnūrija, īpaši tiem, kam jau ir nelabvēlīgs fons.
Gremošanas trakta darbības traucējumi ir raksturīga blakusparādība daudziem preparātiem. AKE inhibitoriem tie izpaužas kā sausums mutē, garšas izmaiņas, sāpes vēderā, vemšana, caureja vai vēdera aizcietējumi. Arī šīm blakusparādībām ir individuāls raksturs: lielākoties tās ir atkarīgas no gremošanas trakta saslimšanām.
Pirmās devas hipotensīvais efekts un tādas ar izteiktu hipotensiju saistītās izpausmes kā galvas reiboņi, ortostatiskais kolapss u.c. raksturīgas kaptoprilam; tās ir maz izteiktas jaunākās paaudzes preparātiem, jo tie ir ar ilgstošu darbību un tiem nav strauja sākuma. [2]
Nosauktās blaknes ir raksturīgas šīs grupas preparātiem, taču katram atsevišķam preparātam tās var būt vairāk vai mazāk izteiktas un var parādīties kāda jauna nianse, jo katram preparātam ir atšķirīga ķīmiskā struktūra.
Mijiedarbība
Hipotensīvais efekts pastiprinās, ja lieto līdztekus citiem asinsspiedienu pazeminošiem līdzekļiem vai līdzekļiem, kam kā blakusparādība ir hipotensīva darbība, piemēram, miega līdzekļiem. Pirms operācijas svarīgi informēt anesteziologu par AKE inhibitoru lietošanu, jo narkozes līdzekļi pastiprina hipotensīvo efektu.
AKE inhibitoru efektu pavājina nātrija hlorīds, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un glikokortikosteroīdi, kā arī antacīdie līdzekļi.
Kālija preparāti un kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi var veicināt hiperkaliēmiju, īpaši tas jāņem vērā tiem, kam jau ir paaugstināts kālija līmenis asinīs. Ja kālija līmenis asinīs ir vairāk nekā 5,5 mmol/l, AKE inhibitorus lietot nav vēlams.
Litija preparātu lietojot līdztekus AKE inhibitoriem, jāseko litija līmenim asinīs, jo tas paaugstinās.
Citostatiskie līdzekļi, imūndepresīvie, allopurinols, sistēmiskie glikokortikoīdie līdzekļi, prokainamīds paaugstina leikopēnijas riska līmeni. [2]
Secinājumi
AKE inhibitori pavēra jaunas iespējas arteriālās hipertensijas un sirds mazspējas ārstēšanā. Lietojot AKE inhibitorus, mēdz būt blakusparādības, kas ierobežo to lietošanu, kā arī nevēlama mijiedarbība ar dažiem līdztekus lietotajiem medikamentiem. AKE inhibitoriem ir arī teratogēna darbība.
