Depresīvā spektra traucējumi. Farmakoterapijas kombināciju racionāla izvēle

Psihofarmakoloģijā, ņemot vērā konkrēto slimību un indivīda atbildreakciju uz medikamentu, var lietot dažādus medikamentus un/vai dažādas medikamentu grupas. Ja monoterapija ar pamata medikamentu grupu nav pietiekamā mērā iedarbīga, izmanto vairākus vienas grupas medikamentus vai dažādu grupu psihotropo medikamentu kombinācijas. Polifarmācija psihiatrijā nozīmē vismaz divu psihiatrisko medikamentu vienlaicīgu lietošanu vienam pacientam. [3]

Nacionālā mentālās veselības programmu direktoru asociācija (NASMHPD) 2001. gada ziņojumā polifarmāciju iedalīja piecās kategorijās, lai sīkāk aprakstītu polifarmācijas ietekmi un piemērotību.

1. Vienas klases polifarmācija: vairāku vienas un tās pašas medikamentu klases līdzekļu lietošana (piemēram, divi selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori: fluoksetīns un paroksetīns).
2. Vairāku medikamentu klašu polifarmācija: vairāk nekā viena medikamenta pilnas terapeitiskās devas lietošana no dažādām medikamentu klasēm vienai un tai pašai simptomu grupai (piemēram, litijs kopā ar tādu atipisko antipsihotisko līdzekli kā fluoksetīns un olanzapīns mānijas ārstēšanai).
3. Papildu polifarmācija: viena medikamenta lietošana, lai ārstētu blakusparādības vai sekundāros simptomus, ko radījis cits medikaments, kas ir no citas medikamentu grupas (piemēram, trazadona lietošana kopā ar bupropionu bezmiega ārstēšanai).
4. Augmentācijas jeb pastiprināšanas polifarmācija: viena medikamenta lietošana mazākā devā par parasto kopā ar citu medikamentu no citas zāļu klases ar pilnu terapeitisko devu tai pašai simptomu grupai (piemēram, mazas haloperidola devas pievienošana pacientam ar daļēju atbildreakciju uz risperidonu) vai tādu zāļu pievienošana, ko nevar lietot atsevišķi vienai un tai pašai simptomu grupai (piemēram, litija pievienošana pacientam ar smagu depresiju, kurš pašlaik lieto antidepresantus).
5. Totālā polifarmācija: kopējais pacientam lietoto medikamentu skaits vai kopējā zāļu slodze. Apsverot kopējo polifarmāciju, jāiekļauj recepšu medikamenti, bezrecepšu medikamenti, alternatīvās medicīniskās terapijas un farmakoloģiskie līdzekļi. [4]

Zāļu mijiedarbību parasti aplūko trīs plašās pamata mehānismu klasēs: farmakodinamiskā, farmakokinētiskā un farmaceitiskā nesaderība. Farmakodinamiskā mijiedarbība raksturo procesu, ja medikamenti iedarbojas vienā un savstarpēji saistītās receptoru vietās, izraisot medikamentu sinerģisku vai antagonistisku iedarbību. Farmakokinētiskās mijiedarbības rezultātus novēro kā izmaiņas kādā no farmakokinētikas posmiem: absorbcijā, izkliedē, metabolismā vai eliminācijā. Trešā klase sastāv no farmaceitiskām mijiedarbībām, kas saistītas ar lietoto preparātu ķīmisko vai fizikālo nesaderību, — kalcija hlorīda un nātrija bikarbonāta preparāti ir šādas mijiedarbības piemērs. [5]

Jāievēro, ka ir vēl citas mijiedarbības: zāles—pacients un zāles—slimības. Zāļu—pacienta mijiedarbības riski attiecināmi uz tādu medikamentu lietošanu, kas nav piemēroti konkrētam vecumam, dzimumam, pacienta stāvoklim. [6]

Rakstā plašāk aplūkotas antidepresantu farmakoterapeitiskās aksiomas un sniegtas praktiskas rekomendācijas.

Antidepresanti un to iedarbības skaidrojums

Gandrīz visiem šodien lietotajiem antidepresantiem teorētiskā bāze ir monoamīnu hipotēze (galvenokārt serotonīna disbalanss CNS), tomēr tai ir vairāki ierobežojumi: 1) visiem monoamīnerģiskajiem antidepresantiem klīniskais efekts parādās novēloti (pēc dažām nedēļām), 2) atbildreakcijas uz monoamīnerģiskiem antidepresantiem nav ievērojamai daļai (> 40 %) depresijas pacientu.

Papildu pierādījumi pretēji monoamīnu hipotēzei ir neseni atklājumi, ka vienreizēja intravenoza ketamīna infūzija, kas ir NMDA receptoru (glutamāta) antagonists, rada ātru (2 stundās), subjektīvi jūtamu antidepresīvo iedarbību, kas ilgst divas nedēļas. Turklāt monoamīnu prekursoru samazināšana nespēj mainīt (pasliktināt) garastāvokli.

Lai novērstu trūkumus monoamīnu hipotēzes sakarā, ierosinātas vairākas alternatīvas hipotēzes, piemēram, glutamāta hipotēze, neiroģenēze/neiroplastiskums, epiģenētiskā, kortizola hipersekrēcijas un iekaisuma reakcijas hipotēze. Novēloto antidepresīvo efektu izskaidro gan neiroģenēze (neiro­plastiskums), gan teorija, ka monoamīni tieši neietekmē garastāvokli, bet gan ietekmē emocionālo uztveri. [7]

Tomēr serotonīns (5–hidroksitript­amīns, 5–HT) darbojas vairākos virzienos. Blakus serotonīna strukturālajai, topogrāfiskajai un semantiskajai līdzībai ar citiem neiromediatoriem tas savā veidā primāri veic arī neiromodulāciju un iesaistās tādu fizioloģisko pamatfunkciju regulēšanā kā hormonu sekrēcija, miega un nomoda cikls, motoriskā kontrole, imūnsistēmas darbība, nocicepcija, ēdiena uzņemšana un enerģijas bilance. Turklāt 5–HT piedalās augstākās smadzeņu funkcijās, piemēram, izziņā un emocionālajos stāvokļos, modulējot sinaptisko plastiskumu un, kā nesen atklāts, veicinot neiroģenēzi.

Dažos gadījumos serotonīns lokalizējas tajās pašās nervu šūnās ar citiem neiromediatoriem, monoamīniem (nor­adrenalīnu un dopamīnu), kur tie savstarpēji mijiedarbojas. 5–HT ir arī citur CNS, kur tas nodrošina plaša spektra modulējošu kontroli pār glutamāta un GASS mediētu transmisiju, iesaistot daudzus 5–HT receptoru apakštipus. Glutamāts un GASS mediē attiecīgi ierosinošos un inhibējošos signālus centrālajā nervu sistēmā. 5–HT mediētās modulācijas nepareiza darbība saistīta ar vairākām patoloģijām: depresiju, šizofrēniju, bērnības autismu, kognitīviem un motoriskiem traucējumiem, migrēnu un atkarībām. [16]

Antidepresanti un to kombinācijas

Mūsdienās psihiatrijā (Latvijā) biežāk lietoto grupu antidepresanti:

• selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori: fluvoksamīns, citaloprāms, paroksetīns, escitaloprāms, fluoksetīns, sertralīns,
• serotonīna—norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitori: venlafaksīns, duloksetīns,
• norepinefrīna—dopamīna atpakaļsaistes inhibitori: bupropions,
• tricikliskie antidepresanti: amitriptilīns, klomipramīns, nortriptilīns,
• citi (atipiskie) antidepresanti: trazodons, tianeptīns, agomelatīns, mirtazapīns, daļēji šajā grupā tiek iedalīts arī multimodālais vortioksetīns. [17; 18]

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI)

SSAI parasti ir pirmās izvēles medikamenti, ko izraksta depresijas ārstēšanai, jo tiem parasti ir relatīvi vieglāku blakusparādību profils nekā citiem antidepresantiem.

ASV ~ 10 % cilvēku lieto antidepresantus, no kuriem pārliecinošais vairākums ir SSAI.

Serotonīns ir svarīgs garastāvokļa, apetītes, miega, atmiņas, sociālās uzvedības un seksuālās vēlmes regulēšanā. SSAI darbojas, bloķējot (inhibējot) tā atpakaļsaisti neironā, tāpēc smadzenēs palielinās serotonīna daudzums starpsinaptiskajā telpā. SSAI maz ietekmē citus neirotransmiterus, piemēram, dopamīnu vai norepinefrīnu. Tāpēc SSAI izraisa relatīvi mazāk blakusparādību nekā citi antidepresanti.

Biežākās SSAI indikācijas: rekurenti de­presīvi traucējumi, ģeneralizēta trauksme, bulīmija, depresija bipolāru traucējumu gadījumā, obsesīvi kompulsīvi traucējumi (OKT), panikas traucējumi, premenstruāla disforija, posttraumatisks stresa sindroms (PTSS), sociālās trauksmes traucējumi (sociālā fobija).

Citas indikācijas, kad SSAI uzrādījuši efektivitāti klīniskos novērojumos, bet bez objektīviem plaša mēroga pētījumu vai meta–analīžu datiem, ir ēšanas traucējumi, ķermeņa dismorfofobija, hronisks iegurņa sāpju sindroms, reimatoīdais artrīts, priekšlaicīga ejakulācija.

• Fluvoksamīns (100—300 mg/dienā) — primāri lieto OKT un rekurentu depresīvu traucējumu gadījumā, bet ir efektīvs arī panikas traucējumu, sociālas fobijas un PTSS terapijā. Salīdzinoši drošs SSAI cilvēkiem ar kardiovaskulāriem traucējumiem. Sedatīvās darbības dēļ vēlams lietot vakarā, devu titrēt pakāpeniski.
• Citaloprāms (20—40 mg/dienā) — efektīvs rekurentu depresijas traucējumu, OKT, panikas traucējumu, miega traucējumu, sociālas trauksmes terapijā. Noderīgs pacientiem ar vazomotoriskiem traucējumiem, karstuma viļņiem perimenopauzes periodā. Labāk panesams vecāka gadagājuma pacientiem, kuriem ir arī kardiovaskulāri traucējumi. Laba alternatīva, ja citi SSAI pārmērīgi aktivē vai pārlieku nomierina. Mazina agresiju un impulsivitāti, kā arī uzvedības traucējumus demences gadījumā. Ja gados vecākiem pacientiem nenovēro atbildreakciju uz zālēm, jāapsver vieglu kognitīvu traucējumu vai demences diagnoze.
• Paroksetīns (10—60 mg/dienā) — paralēli kopīgajām SSAI indikācijām paroksetīns būtu labākā izvēle mainīga depresīva ↔ trauksmaina stāvokļa gadījumā vai līdztekus depresijas un trauksmes traucējumu terapijā. Holīnbloķējošās darbības dēļ pastiprina, paātrina anksiolītiķu un miega līdzekļu efektu. Relatīvi lielāks svara pieauguma un seksuālās disfunkcijas risks nekā citiem SSAI, bet šiem novērojumiem pagaidām ir neskaidra klīniskā nozīmē. Jāatceļ ļoti lēnām un pakāpeniski.
• Escitaloprāms (10—20 mg/dienā) — paralēli kopīgajām SSAI indikācijām uzrāda labāko panesības profilu praktiski visās vecumgrupās, ārstējot depresiju. Viens no efektīvākajiem antidepresantiem. Nav tik plaši pētīts cilvēkiem ar kardiovaskulāriem traucējumiem kā citaloprāms. Var lietot pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu nieru mazspēju. Salīdzinot ar citiem SSAI, labākā izvēle komorbīdu vai sekundāru depresīvu traucējumu gadījumā tieši augmentācijā ar citu grupu medikamentiem tā vājās farmakokinētiskās mijiedarbības dēļ.
• Fluoksetīns (20—80 mg/dienā) — paralēli kopīgajām SSAI indikācijām medikaments ar mēreni aktivējošu iedarbību (5HT2c antagonisms). Efektīvs atipiskas depresijas gadījumā (pacientiem ar hipersomniju un pastiprinātu apetīti), kā arī pacientiem ar samazinātu enerģiju un noguruma sindromu. Kombinācijā ar olanzapīnu pieradīts efekts terapeitiski rezistentas depresijas ārstēšanā. Viegli atceļams, garā pusizvades perioda dēļ reti novēro atcelšanas sindromu.
• Sertralīns (50—200 mg/dienā) — paralēli kopīgajām SSAI indikācijām raksturīga arī viegla dopamīna atpakaļsaisti inhibējoša iedarbība (uzlabo enerģiju, motivāciju, koncentrēšanās spējas) un spēja saistīties ar sigma–1 receptoriem, kas varētu izskaidrot anksiolītisko efektu (nav pilnībā izpētīts). Lietojams arī psihotiskas depresijas ārstēšanā, drošs pacientiem ar kardiovaskulāriem traucējumiem, mazākais risks no visiem SSAI uz hiperprolaktinēmiju.

SSAI, īpaši citaloprāms un paroksetīns, efektīvi perimenopauzes simptomu ārstēšanā, lietojot kombinācijā ar HAT.

Fluoksetīns un sertralīns uzrāda labu efektivitāti pēcdzemdību depresijas simptomu mazināšanā. Sertralīns un paroksetīns (no visiem SSAI) un nortriptilīns un imipramīns (no visiem TCA) ir visvairāk ar pierādījumiem pamatotie medikamenti lietošanai zīdīšanas periodā, jo vairākās laboratorijās zīdaiņiem šie medikamenti ir konstatēti līdzīgi, parasti nenosakāmā līmenī asins serumā, un nav ziņots par īstermiņa blakusparādībām.

Uzturošā terapija efektīva, lietojot ilgtermiņā, pēc terapijas atcelšanas relapsa risks salīdzinoši lielāks nekā tad, ja lieto SNAI. Liekākā daļa no blakusparādībām parasti pāriet nākamajā nedēļā. Efektam jāparādās pirmajās četrās nedēļās, bet negaidīt ilgāk par astoņām nedēļām, — tad, ja nav uzlabojuma, nepieciešama maiņa vai augmentācija. Jo smagāki depresijas simptomi, jo labāks terapeitiskais efekts. Bieži novēro seksuālu disfunkciju, pavājinātu libido. Piesardzīgi nozīmēt tramadolu — paaugstināts epilepsijas risks.

Ieteikumi augmentācijai, ja klīniskais efekts vājš vai nepilnīgs:

• trazodons, hipnotiķi (zopiklons, zolpidēms, eszopiklons) bezmiega gadījumā,
• benzodiazepīni un anksiolītiķi (temgikolurils, fenibuts, buspirons) trauksmes gadījumā, var lietot nolūkā uzlabot SSAI panesību pirmajās nedēļās, kad terapija sākta, līdz klīniskam efektam,
• seksuālas disfunkcijas gadījumā — bupropions vai sildenafils,
• gastrointestinālu traucējumu un bezmiega gadījumā — mirtazapīns,
• garastāvokļa stabilizatori (piemēram, lamotrigīns, gabapentīns) vai atipiskie neiroleptiķi (risperidons, aripiprazols, olanzapīns, kvetiapīns, amisulprīds) mazās devās pievienojami terapeitiski rezistentas depresijas un terapeitiski rezistentas trauksmes traucējumu gadījumā,
• benzodiazepīni — ļoti izteiktu, mokošu trauksmes traucējumu gadījumā.

Paralēli antidepresantiem nozīmējami nootropie līdzekļi (piracetāms, nicergolīns, vinpocetīns, naftidrofurils), kuri var atvieglot miegainību, astēniju un kognitīvu gausumu, kas var paradīties, sākot terapiju ar antidepresantiem, tie var būt efektīvi arī pacientiem ar viegliem kognitīviem traucējumiem, uzmanības un atmiņas traucējumiem noguruma un izsīkuma dēļ, kā arī organiskiem depresīviem traucējumiem. Tie ir efektīvi arī citu psihisku slimību terapijā. [19]

Serotonīna—norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitori (SNAI)

SNAI darbojas, paaugstinot serotonīna un norepinefrīna līmeni, tādējādi paplašinot terapeitiskās darbības spektru. Abiem neiromediatoriem ir svarīga loma garastāvokļa, miega—nomoda cikla un atmiņas regulēšanā. Paralēli serotonīna ietekmes profilam norepinefrīns veicina modrību, uzbudinājumu un uzmanību. Šīs grupas medikamentiem var novērot nedaudz vairāk blakusparādību nekā SSAI.

Biežākās SNAI indikācijas: depresija, ģeneralizēta trauksme, sociāla trauksme, panikas traucējumi, trauksmes traucējumi, diabētiska neiropātija, fibromialģija, hroniskas sāpes balsta—kustību aparātā. Citas indikācijas, kad SNAI uzrādījuši efektivitāti: ar menopauzi saistīti karstuma viļņi un nakts svīšana, kā arī perifēra neiropātija ķīmijterapijas dēļ, urīna nesaturēšana, uzmanības deficīta/hiperaktivitātes sindroms, OKT, migrēnas profilakse.

• Venlafaksīns (75—150 mg/dienā) — pārsvarā serotonīna aktivitāte, jo nor­epinefrīna efekti vērojami tikai tad, ja lieto devas virs 150 mg. Pētījumos ir dati par venlafaksīna 150—300 mg devas efektivitāti rezistentas depresijas gadījumā. Lietojot lielas venlafaksīna devas (> 225—375 mg), pieaug hipertensijas risks, piesardzīgi nozīmējams pacientiem ar sirds slimībām. Salīdzinoši efektīvāks depresijas simptomu ārstēšanā, ja efekts no SSAI nav bijis pietiekams, bet biežāk novēro gremošanas traucējumus. Tabletētā forma iedarbojas ātrāk, bet jālieto divas reizes dienā. Labākai panesībai un ērtākai uzturošai terapijai lietojama XR forma. Piemērots atipiskas un hroniskas depresijas ārstēšanai, kā arī pacientiem, kuriem depresija kombinējas ar hroniskām sāpēm un somatiskiem simptomiem. Jāatceļ ļoti pakāpeniski. [29]
• Duloksetīns (deva līdz 60 mg dienā) — serotonīna un norepinefrīna atpakaļsaistes mehānisms ir līdzvērtīgs, nodrošina labu antidepresīvo efektu, kas kombinējas ar pretsāpju darbību, tāpēc duloksetīns ir piemērots arī pacientiem ar somatizētu depresiju, hroniskām sāpēm (ar vai bez depresijas). Nozīmējams pacientiem ar diabētisku neiropātiju. Mazāks hipertensijas risks nekā venlafaksīnam. Seksuālu disfunkciju novēro retāk nekā SSAI lietošanas gadījumā.

Ieteikumi augmentācijai, ja klīniskais efekts vājš vai nepilnīgs:

• akūtu un hronisku miega traucējumu (bezmiega) korekcijai SNAI kombinējami ar trazodonu un miega līdzekļiem (hipnotiķiem),
• sākot terapiju trauksmainiem un nervoziem pacientiem, rekomendējams paralēli nozīmēt benzodiazepīnus mazās devās,
• seksuālas disfunkcijas gadījumā paralēli nozīmējams bupropions vai sildenafils,
• efektīva kombinācija ar mirtazapīnu paralēli antidepresīvam efektam, kā arī tad, ja saglabājas miega traucējumi, trauksme un gastrointestināli simptomi,
• garastāvokļa stabilizatori vai atipiskie neiroleptiķi mazās devās pievienojami terapeitiski rezistentas depresijas un terapeitiski rezistentu trauksmes traucējumu gadījumā. [23; 27; 30]

Norepinefrīna—dopamīna atpakaļsaistes inhibitori (NDAI)

Bupropions (150—300 mg) — aktivējošs antidepresants, piemērots pacientiem ar adinamiju, kognitīvu gausumu, miegainību. Piemērots atipisku un terapeitiski rezistentu depresiju ārstēšanai.

Var nozīmēt pacientiem, kuriem citi antidepresanti izraisa seksuālu disfunkciju. Var samazināt svaru. Palīdz pārtraukt smēķēšanu. Piesardzīgi pacientiem, kuriem anamnēzē epilepsija. Potentākais no antidepresantiem krampju lēkmju izsaukšanā. Jāseko līdzi arteriālajam asinsspiedienam, hipertensijas risks. Monoterapijā bipolāri afektīvu traucējumu gadījumā reti inducē māniju vai hipomāniju, bet kombinācijā ar SSAI vai SNAI risks pieaug. [31]

Atipiskie antidepresanti

• Vortioksetīns (līdz 20 mg dienā) — multimodāls antidepresants (bloķē serotonīna atpakaļsaistes sūkni, 5–HT3, 5–HT7 un 5–HT1D antagonists, daļējs 5–HT1B agonists, 5–HT1A agonists). Pētījumos pierādīta efektivitāte smagas depresijas ārstēšanā, kā arī depresijas recidīvu novēršanā, īpaši tad, ja efekts no SSAI un SNAI nav bijis pietiekams. Lietojot lielākas devas, labāks antidepresīvais efekts. Salīdzinoši viegli atceļams, jo ilgs pusizvades periods. Nav raksturīga sedācija un svara pieaugums. Minimāli, pārejoši gastrointestinālie traucējumi, sākot terapiju. Efektīvs kognitīvo funkciju uzlabošanā, praktiski neizraisa seksuālu disfunkciju. Kombinācijas un augmentācijas stratēģijas analoģiskas SSAI un SNAI. [23; 27]
• Tianeptīns (12,5 mg 3 × dienā) — serotonīnu stabilizējošs antide­presants, glutamāterģiskās sistēmas modulators (viegls nomierinošs un antidepresīvs efekts), praktiski nenovēro sedatīvu, antiholīnerģisku iedarbību un kardiovaskulāras blaknes. Konstatēts, ka tas darbojas arī kā netipisks μ opioīdu receptoru ago­nists. Aktivē BDNF izdali, veicina neiroplastiskumu. Maz mijiedarbojas ar citiem medikamentiem. Piemērots gados veciem pacientiem, kardioloģiskiem pacientiem, pacientiem ar seksuālu disfunkciju. Izmanto trauksmes un depresijas simptomu ārstēšanai alkohola atkarības pacientiem. Efektīvs pacientiem ar kairinātu zarnu sindromu. Tianeptīnam novērots arī pretkrampju un pretsāpju efekts. Blaknes salīdzinoši retas — parasti, sākot terapiju: dažkārt sedācija, galvassāpes, reibonis. Iespējami spilgti, neparasti sapņi. Reti gremošanas traucējumi. Salīdzinoši drošs kombinācijā ar citiem medikamentiem, bet augmentācijas iespējas nav sistemātiski pētītas, ir tikai atsevišķi klīniskie novērojumi. [23; 27; 32; 33]
• Trazodons (50—150—300 mg vakarā, retos gadījumos līdz 600 mg monoterapijā) — adrenerģisko receptoru antagonists, H1 receptoru antagonists un serotonīna 5–HT2A un 5–HT2B receptoru antagonists, daļējs 5–HT1A receptoru agonists. Terapeitiskās indikācijas: depresija, trauksmes traucējumi, bezmiegs. Pētījumi uzrāda efektu tādu sindromu pārvaldībā kā kompleksais reģionālais sāpju sindroms, OKT, alkohola abstinences sindroms, šizofrēnijai kā papildinājums negatīvo simptomu uzlabošanai, erektila disfunkcija, seksuāla uzbudinājuma traucējumi sievietēm. Var izmantot monoterapijā bezmiega, depresijas un trauksmes traucējumu ārstēšanā (no devas atkarīga iedarbība), bet ir efektīvs augmentācijā terapijai ar antidepresantu gan kā bezmiega koriģētājs, gan antidepresīvā efekta veicinātājs. Efektīvs arī bezmiega ārstēšanā citu psihisku traucējumu gadījumā. Reti izraisa hipomāniju. Blaknes parasti pāriet pirmajā nedēļā. Salīdzinoši drošs cilvēkiem ar kardiovaskulāriem traucējumiem, kā arī pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. [23; 34; 35]
• Agomelatīns (25—50 mg vakarā) — melatonīna (M1 un M2) receptoru agonists un serotonīna 2c receptoru antagonists. Antidepresants, kas normalizē depresijas pacienta cirkadiāno ritmu (miega—nomoda ritmu). Piemērots dažādu depresijas veidu ārstēšanai, bet īpaši sezonālās (ziemas) depresijas ārstēšanai. Salīdzinot ar SSAI, mazāk izraisa seksuālu disfunkciju. Ieteicams pacientiem ar trauksmi, bezmiegu un anhēdoniju. Terapijas laikā jākontrolē AsAT, AlAT. Nav rekomendējams pacientiem ar aknu bojājumiem, piesardzīgi nieru darbības traucējumu gadījumā. Praktiski nenovēro kardioloģiskas blaknes. Ja efekts nepilnīgs, tad kombinējams ar SSAI (izņemot fluvoksamīnu), SNAI, garastāvokļa stabilizatoriem, benzodiazepīniem. [23; 27]
• Mirtazapīns (15—45 mg/dienā), alfa 2 antagonists serotonīnerģiskos un norepinefrīnerģiskos neironos (paaugstinot 5HT un NE līmeni sinapsē), bloķē 5HT 2A, 5HT 2C, 5HT 3 serotonīna receptorus, H1 antagonists. Iedarbojas ātrāk par SSAI. Piemērots pacientiem ar rezistentu, smagu depresiju gan monoterapijā, gan kombinētā terapijā. Bieži palielina svaru (siev. > vīr.), izraisa sedāciju. Ieteicams pacientiem ar seksuālu disfunkciju, trauksmi, pacientiem ar somatiskām blakusslimībām (sekundāru trauksmes, bezmiega un depresijas simptomu). Efektīvs kā augmentācijas līdzeklis citiem antidepresantiem, ja novēro miega traucējumus. Nav ieteicams adinamiskiem pacientiem. Pievienojot venlafaksīnam, caur 5HT antagonismu mazina SNAI izraisītas gastrointestinālas blaknes. [23; 31]

Tricikliskie antidepresanti (TCA)

Lielākā daļa TCA galvenokārt darbojas līdzīgi kā SNAI, palielinot šo neiromediatoru koncentrāciju starpsinaptiskajā telpā. TCA ir vāja afinitāte pret dopamīna transportētāju (DAT).

Daudzi TCA darbojas kā antagonisti 5–HT2, 5–HT2A un 5–HT2C, 5–HT6, 5–HT7, α1–adrenerģiskiem un NMDA receptoriem un kā sigmas receptoru agonisti. TCA parasti ir augsta afinitāte pret H1 un H2 histamīna receptoriem, kā arī muskarīna acetilholīna receptoriem. Rezultātā tie darbojas arī kā spēcīgi antihistamīni un antiholīnerģiskie līdzekļi. Lielākā daļa TCA (iespējams, visi) spēcīgi inhibē arī nātrija kanālus un L tipa kalcija kanālus, tāpēc darbojas attiecīgi kā nātrija kanālu blokatori un kalcija kanālu blokatori.

Rezumējot: TCA var iedarboties ar NMDA antagonismu, opioīderģiski, bloķējot nātrija, kālija un kalcija kanālus, traucējot serotonīna atpakaļsaisti un darbojoties kā SHAM (serotonīna, histamīna, alfa, muskarīna) receptoru antagonisti. Par spīti potenciāli plašajam terapeitiskajam efektam, daudzu blakusparādību profils (īpaši kardioloģisko) ierobežo šo medikamentu lietošanu ikdienas praksē, dodot priekšroku SSAI un SNAI. [36]

Tricikliskos antidepresantus FDA apstiprinājusi smagu depresijas traucējumu ārstēšanai. Tomēr tie netiek rekomendēti kā pirmā izvēle depresijas simptomu ārstēšanā (izņemot klomipramīnu), jo ir drošāki antidepresanti, piemēram, SSAI.

Depresijas ārstēšanai TCA nozīmējami un rekomendējami tikai tad, ja citi antidepresanti nesniedz vēlamo terapeitisko efektu. Viens no iespējamiem izņēmumiem ir OKT, kad “zelta standarts” ārstēšanā ir klomipramīns.

Tricikliskie antidepresanti var būt efektīvi šādām indikācijām: smaga depresija, migrēnas profilakse, bezmiegs, trauksmes traucējumi, hroniskas sāpes (neiropātiskas sāpes: miofasciālas sāpes, ar diabētu saistīta neiropātija un postherpētiska neiralģija), fibromialģija, nakts enurēze. [41]

• Amitriptilīns (50—150 mg/dienā)  — mazās devās (10—25 mg) pārsvarā izraksta pacientiem ar neiropātiskām sāpēm, fibromialģiju, galvassāpēm, muguras sāpēm. Sekundāra/terciāra izvēle depresijas ārstēšanai, kā arī terapeitiski rezistentas, melanholiskas depresijas gadījumā. Piesardzīgi lietojams blakņu dēļ — īpaši kardioloģisko.
• Nortriptilīns (50—150 mg/dienā) — ami­triptilīna aktīvs metabolīts, efekts līdzīgs, bet salīdzinoši mazāks blakņu profils. Efektīvs pacientiem, kuriem ir hronisks sāpju sindroms un bezmiegs. Salīdzinot ar amitriptilīnu, vairāk bloķē tieši noradrenalīna reabsorbciju, var izmantot kā otro izvēli smēķēšanas mazināšanai (atkarībai no nikotīna). Nortriptilīns (no visiem TCA) ir pierādīti pamatots medikaments lietošanai zīdīšanas periodā. Asins serumā zīdaiņiem tas ir praktiski nenosakāmā līmenī, nav ziņots par īstermiņa blakusparādībām. [28]
• Klomipramīns (25—75—200 mg/dienā) — vairāk nekā amitriptilīns bloķē tieši serotonīna reabsorbciju. Vienīgais TCA, kas ieteikts arī kā pirmās izvēles medikaments depresijas gadījumā. Paralēli citām TCA indikācijām efektīvs arī terapeitiski rezistentas depresijas un OKT gadījumā. [23; 27]

Noslēgumā

Kombinējot antidepresantus, jāizvairās no vienas grupas vai darbības profila antidepresantu kopīgas nozīmēšanas pacientam lielās devās, kā arī no serotonīnaktīvu medikamentu, piemēram, triptānu, paralēlas lietošanas, jo ir risks serotonīna sindroma attīstībai.

Serotonīna sindroms var parādīties jau dažas stundas pēc jaunu medikamentu pievienošanas vai zāļu devas palielināšanas. Novērojamie simptomi: trauksme, apjukums, apziņas traucējumi, tahikardija, hipertensija, paplašinātas acu zīlītes, laterāls okulārs klonuss, kustību koordinācijas traucējumi, muskuļu trīce, stīvums, spēcīga svīšana, caureja, galvassāpes, drebuļi. Smagākos gadījumos novēro hipertermiju, krampjus, neregulāru sirdsdarbību un bezsamaņu.

Terapija simptomātiska, jāatceļ serotonīn­aktīvā terapija. Sedācija ar benzodiazepīniem, i/v šķidruma substitūcija, asinsspiediena korekcija, atvēsinošas procedūras. Izvairīties no antipirētiķiem un neiroleptiķiem. [42]