PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

HOPS pacienti un blakusslimības

P. Dzelve, I. Grīsle
HOPS pacienti un blakusslimības
Freepik
Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS) aktuālajās GOLD 2024. gada vadlīnijās definēta kā heterogēna plaušu slimība, ko raksturo tāda hroniska elpceļu simptomātika kā elpas trūkums, klepus, pastiprināta krēpu produkcija un bieži paasinājumi hroniska bronhīta, bronhiolīta un/vai emfizēmas dēļ, kas izraisa pastāvīgu, bieži progresējošu elpceļu obstrukciju. [1] HOPS izraisītājs ir ģenētikas, ekspozīcijas un laika faktoru kombinācija. Klīniskā praksē vērojama saistība starp HOPS smaguma pakāpi un blakusslimībām.

Visbiežāk HOPS tiek saistīta ar smēķēšanu, taču izraisītājfaktors var būt arī apkārtējās vides (gan ārtelpu, gan iekštelpu) piesārņojums. Ģenētiski HOPS biežāk tiek saistīta ar mutāciju SERPINA–1 gēnā, kas izraisa α1 antitripsīna deficītu, taču var būt arī citi iemesli. Pēc etioloģiskā aģenta identificēšanas iespējams izdalīt HOPS etiotipus.

G etiotips iekļauj ģenētisku mutāciju rezultātā iegūtu HOPS, D etiotipam raksturīgi plaušu attīstības traucējumi, C etiotips apzīmē HOPS, kas saistāma ar smēķēšanu, P etiotips apzīmē ar piesārņojumu saistītu HOPS, I — infekcijas, A — ar astmu saistītu HOPS, bet U — nezināma iemesla HOPS.

HOPS ir ārstējama slimība, kuras diagnostikas pamatā ir atbilstoša klīniskā aina un anamnēze, kā arī spirometrijā pierādīta neatgriezeniska elpceļu obstrukcija (FEV1/FVC < 0,7 pēc bronhodilatācijas testa). Tomēr jāatzīmē, ka dažām pacientu grupām šī attiecība var būt normāla, lai gan radioloģiski ir pierādītas izmaiņas plaušu parenhīmā, ir fizioloģiskas izmaiņas (pazemināts FEV1 rādītājs, samazināta gāzu difūzijas kapacitāte, hiperinflācija) un atbilstoša klīniskā aina, — viņiem diagnoze būs pre–HOPS. [1]

PVO dati liecina, ka tabakas smēķēšana izraisa pāragru nāvi pusei tās lietotāju. [3] Diemžēl Latvija ir viena no līderēm Eiropā smēķētāju skaita ziņā: 2020. gadā Latvijā bija 526 tūkstoši tabakas lietotāju, no tiem 493 tūkstoši — smēķētāju. [2] Arī α1 anti­tripsīna deficīts biežāk sastopams tieši ziemeļvalstīs. HOPS ir salīdzinoši bieža, nereti nepietiekami diagnosticēta slimība, un tās pacienti bieži sastopami gan ambulatorajā, gan stacionāra praksē.

Tā kā smēķēšana ir riska faktors pietiekami daudzām dažādām slimībām, tad personām, kam diagnosticēta HOPS, nereti ir arī citas blakusslimības, kuru mijiedarbībā var pasliktināties gan šo blakusslimību, gan pašas HOPS gaita.

Bronhektāzes

Bronhektāžu sastopamība HOPS pacientiem dažādos pētījumos aprakstīta 20—69 % robežās. [1] Pacientiem ar HOPS, kam diagnosticētas bronhektāzes, ir statistiski ticami lielāks risks paasinājumam, elpceļu infekcijām, smagai elpceļu obstrukcijai un mirstībai. [1; 12; 20]

2015. gadā publicētā meta–analīzē tika apkopoti dati no sešiem pētījumiem par 881 pacientu; vidējā bronhektāžu sastopamība HOPS pacientiem bija 54,3 %, biežāk vīriešu dzimuma personām ar ilgāku smēķēšanas stāžu, un tā tiek asociēta ar lielāku krēpu produkciju, samazinātu slodzes panesību, biežākiem paasinājumiem un lielāku iespēju patogēnu mikroorganismu kolonizācijai, piemēram, Pseudomonas aeruginosa. [13]

Jebkuram pacientam, kam diagnosticēta HOPS, rekomendējama mazas devas datortomogrāfijas metode bronhektāžu izslēgšanai.

Plaušu audzēji

Plaušu vēzis ir pasaulē visbiežākā ļaundabīgā slimība. Ik gadu ar to saslimst 1,6 miljoni cilvēku. [1] Diemžēl nereti tas tiek diagnosticēts novēloti, un tas negatīvi iespaido prognozi. Arī plaušu audzēju lielākais riska faktors ir smēķēšana, īpaši vairāk nekā 30 paciņu gadi, savukārt radioloģiski apstiprināta plaušu emfizēma tiek saistīta ar lielāku malignitātes risku. Tāpat vismaz 55 gadu vecums, FEV1/FVC attiecība < 0,7, ķermeņa masas indekss zem 25 kg/m² ir atzīti kā riska faktori plaušu vēža attīstībai. [1]

Aktuālās vadlīnijas kā skrīninga metodi 50—80 gadus veciem indivīdiem, kuriem diagnosticēta HOPS, kuriem anamnēzē ir vismaz 20 paciņu gadi un kuri turpina smēķēt vai smēķēšanu atmetuši pēdējos 15 gados, rekomendē ikgadēju radioloģisku izmeklēšanu ar mazas devas datortomogrāfijas metodi.

Saistība starp smēķēšanu un plaušu audzēju attīstības risku ir pietiekami liela, ka vismaz 15 gadus nesmēķējošiem HOPS pacientiem pat ar par 20 paciņu gadiem lielāku smēķēšanas stāžu šis skrīnings rutīnā netiek rekomendēts.

Tomēr jāpiemin, ka arī pacientiem ar HOPS, kuri nekad nav smēķējuši, risks plaušu audzēju attīstībai ir lielāks,  — tad jāizvērtē vides faktoru ietekme, ģimenes anamnēze un citi riska faktori. [1]

Obstruktīva miega apnoja

Obstruktīvai miega apnojai (OMA) raksturīgas atkārtotas apnojas un/vai hipopnojas epizodes miegā, kas rodas augšējo elpceļu obstrukcijas dēļ. Precīzi statistikas dati hipodiagnostikas dēļ nav zināmi, taču tiek lēsts, ka tie varētu būt teju miljards cilvēku. [4]

OMA savā ziņā varētu tikt uzskatīta ne tikai par pašu pacientu apdraudošu, bet arī apkārtējos cilvēkus iespaidojošu slimību. Nereti apnojas un hipopnojas epizodes var saistīt ar mikropamošanās epizodēm, kas izraisa miega fragmentāciju un pastiprinātu miegainību dienā — līdz tam, ka sirdzējs var iemigt, piemēram, vadot transportlīdzekli. Tāpēc kopš 2016. gada 14. janvāra MK noteikumos iekļauts punkts, ka smaga un vidēji smaga miega apnojas forma, ja neārstēta, ir pietiekams nosacījums vadītāja apliecības neiegūšanai.

OMA tiek saistīta ar pastiprinātu simpātiskās un nomāktu parasimpātiskās nervu sistēmas aktivitāti, hipoksēmiju un hiperkapniju miegā, kas var radīt oksidatīvu stresu, hronisku iekaisumu un endotēlija disfunkciju. Šie nevēlamie efekti rada gan miegainības simptomātiku, gan kardiovaskulāras komplikācijas (īpaši bieži arteriālu hipertensiju, sirds aritmijas), palielinātu risku cukura diabēta attīstībai, insulta risku, depresiju. Lai gan starp HOPS un OMA nav pierādīta tieša patoģenētiska saikne, abu šo slimību līdztekus esība var pasliktināt to gaitu un vairot komplikāciju biežumu. [1]

Der zināt, ka miega apnojas diagnostika no 2024. gada ir iekļauta valsts apmaksāto izmeklējumu sarakstā.

Kardiovaskulāras slimības

Arī HOPS pacientiem bez iepriekš diagnosticētām kardiovaskulārām slimībām ir par 25 % lielāks risks kardiovaskulāriem notikumiem. [5] Visbiežākās kardiovaskulārās sistēmas slimības pacientiem ar HOPS ir arteriāla hipertensija (17—64,7 %) un koronāra sirds slimība (19,9—47,8 %). [21] Līdzīgi kā daudzu citu slimību gadījumā arī arteriālas hipertensijas terapija ir vienāda neatkarīgi no tā, vai pacientam ir diagnosticēta HOPS. Pētījumā SUMMIT 31 % pacientu lietoja bēta blokatorus; statistiskā analīze neatklāja statistiski ticamu medikamentu ietekmi uz FEV1 pacientiem, kas lietoja bēta blokatorus un inhalatorus. [10]

Jebkuram pacientam ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību jāizvērtē išēmiskas sirds slimības risks. [1] Savukārt pacientam ar jau zināmu išēmisku sirds slimību un HOPS ir izteikti palielināts risks kardiovaskulāriem notikumiem HOPS paasinājuma laikā un 30 dienas pēc tā, šis risks vēlāk pakāpeniski samazinās un tikai ~ 90 dienas pēc paasinājuma atgriežas iepriekšējā līmenī. [8] Šis risks ir palielināts neatkarīgi no kardiovaskulārā riska pakāpes. [8]

Pacientiem ar HOPS līdz 70 % gadījumu attīstās sirds mazspēja, kas ir nozīmīgs riska faktors visu veidu mirstībai. [6] Sirds mazspējas pacientiem terapijas izvēle ir nemainīga neatkarīgi no tā, vai pacientam ir HOPS vai nav, taču pacientiem ar HOPS tiek rekomendēti selektīvie β1 blokatori. [7]

Sirds aritmijas biežāk ir personām ar HOPS. Priekškambaru mirdzēšanas sastopamības biežums tiek saistīts ar pazeminātu FEV1 rādītāju. [1] [9] Arī priekškambaru mirdzēšanas paroksisms var būt palaidējfaktors HOPS paasinājumam. [9] Lai gan HOPS un priekškambaru mirdzēšanas līdztekus esība neietekmē viena otras ārstēšanu, vadlīnijas rekomendē piesardzību īsas darbības β agonistu un teofilīna lietošanā šiem pacientiem, jo attiecīgie medikamenti var pastiprināt tahisistoliju. [1]

2017. gadā publicētā kohortas pētījumā 8,8 % HOPS pacientu tika diagnosticēta perifēro artēriju slimība — vērā ņemama atšķirība, salīdzinot ar kontroles grupu, kam perifēro artēriju slimība tika diagnosticēta 1,8 % dalībnieku.

HOPS un perifēro artēriju slimība negatīvi ietekmē pacientu dzīves kvalitāti, slodzes panesību un ikdienas aktivitāšu izpildi. [11]

Endokrinopātijas

Metaboliskais sindroms, cukura diabēts

HOPS tiek asociēta ar lielāku risku saslimstībai ar cukura diabētu un metabolisko sindromu.

Personām ar HOPS GOLD 3. vai 4. pakāpi cukura diabēta sastopamība ir par 50 % lielāka nekā veseliem indivīdiem. [14] Savukārt metaboliskā sindroma sastopamība personām ar HOPS ir ~ 30 %. [1; 15] Jārēķinās, ka cukura diabēts kā blakusslimība HOPS pacientam palielina infekciju risku, bet glikokortikosteroīdu lietošana var pasliktināt diabēta kontroli. Šie negatīvie efekti var apgrūtināt pacienta ārstēšanu, radot vietu dažādām komplikācijām.

Cukura diabēts ir riska faktors arī kardiovaskulārās sistēmas slimību attīstībai, par kuru iespējamo negatīvo mijiedarbību ar HOPS šajā rakstā minēts jau iepriekš.

Osteoporoze

Pacientiem ar smagāku HOPS un biežiem paasinājumiem biežākas glikokortikosteroīdu lietošanas dēļ ir lielāks risks osteoporozes attīstībai. Apkopojot pētījumu datus, lielāks risks ir pacientiem ar zemu ĶMI un emfizēmu. Tomēr 2024. gada vadlīnijās nav rekomendēts osteoporozes diagnozes dēļ koriģēt HOPS terapiju. [1]

GERS

Lai gan gastroezofageālā refluksslimība jeb GERS tiek saistīta ar sliktāku kopējo veselības stāvokli un ir riska faktors HOPS paasinājumiem [1] un ir atsevišķi pētījumu dati par protonu sūkņu inhibitoru lietošanas iespējamu nozīmi paasinājumu riska mazināšanā, to lietošanas loma HOPS pacientiem nav skaidra. [1]

Izmaiņas asins ainā

Anēmija

Pēc statistikas rādītājiem zināms, ka ~ ⅓ HOPS pacientu ir arī anēmija — visbiežāk sekundāra tādu hronisku slimību dēļ kā nieru mazspēja.

HOPS pacientiem, kam diagnosticēta anēmija, paredzams lielāks risks kardiometaboliskām komplikācijām, HOPS paasinājumiem un mirstībai. [1] Sagaidāms, ka anēmija negatīvi iespaidos arī pacienta slodzes panesību un vispārējo dzīves kvalitāti. Jāatceras izslēgt iespējami atgriezeniskas anēmijas iemeslus.

Jāatzīmē, ka, lai arī datubāzēs par šo tēmu ir daudz informācijas, joprojām nav zināms, vai hemoglobīna līmeņa korekcija ietekmē slimības iznākumus, tāpat nav skaidrs, kāds būtu iespējamais optimālais hemoglobīna līmenis, kas samazinātu risku.

Sekundāra policitēmija

Sekundāra policitēmija, definēta kā hemoglobīna līmenis virs 17 g/dl vīriešiem un 15 g/dl sievietēm, HOPS pacientiem ir samērā bieži; kopējā sastopamība pacientiem ar HOPS iespējama līdz 10 %. [1]

Sekundāra policitēmija ticami tiek saistīta ar dzimumu (vīriešiem biežāk), smēķēšanas statusu, dzīvošanu augstkalnu reģionos, OMA, samazinātu DLCO un hronisku hipoksēmiju; šī atrade HOPS pacientam liek aizdomāties par hronisku hipoksēmiju un iespējamām indikācijām terapijai ar skābekli. Ilgtermiņa skābekļa terapija ticami samazina policitēmijas sastopamības un attīstības risku. [1; 16; 17] Sekundāra policitēmija asociēta arī ar pulmonālu hipertensiju, venozas trombembolijas attīstības risku un palielinātu mirstību. [1]

Psihiskā veselība

Depresija

Personas ar psihiskām slimībām biežāk ir smēķētāji, [18] kas ir riska faktors HOPS attīstībai. Kādā 2004. gadā publicētā pētījumā par 147 pacientiem izvērtētas hroniskas blakusslimības personām ar nopietnām psihiskām slimībām. Statistiski visbiežāk šajā pētījumā bija hroniska respiratoriska slimība — 31 % pacientu. [18]

Depresija HOPS pacientiem nereti netiek diagnosticēta [1] vai tiek diagnosticēta vēlīni. Tā tiek saistīta ar sliktāku slimības prognozi un biežāk ir jaunākiem pacientiem, sievietēm, smēķētājiem un pacientiem ar hroniskām blakusslimībām, īpaši kardiovaskulārās sistēmas slimībām. [1]

2019. gadā publicētā meta–analīzē atklājās, ka pacientiem ar HOPS ir 1,9 × lielāks pašnāvības risks nekā personām bez HOPS. [19]

Kognitīvās spējas

Kognitīvā funkcija pacientiem ar HOPS pasliktinās salīdzinoši bieži, sastopamība dažādos pētījumos HOPS pacientiem sasniedz 31—56 % (dažādi izstrādātu iekļaušanas un izvērtēšanas kritēriju dēļ), [1] biežāk tā sastopama līdztekus agrīni diagnosticētai HOPS un tiek asociēta ar demences attīstību.

Kognitīvo spēju pasliktināšanās netiek saistīta ar obstrukcijas pakāpi. Demence un kognitīvo spēju pasliktināšanās tiek uzskatīta par HOPS riska faktoru, jo šie pacienti biežāk ir nelīdzestīgi, tāpēc biežāk un ilgāk tiek stacionēti, un saistīta ar pasliktinātu dzīves kvalitāti. [1]

Diskusija

Iepazīstoties ar pētījumu datiem un statistiku, ir skaidrs, ka HOPS pacientiem blakusslimības ir biežas un nereti ļoti nozīmīgas. Īpaši izceļamas kardiovaskulārās sistēmas slimības un plaušu audzēji, kas HOPS pacientu grupā sastopami salīdzinoši bieži.

Nereti pacienta vispārējo stāvokli ietekmē HOPS un blakusslimības, kas cita citas smagumu var pastiprināt, palielinot pacienta kopējo risku visu veidu nevēlamo notikumu attīstībai. Tādējādi būtu rekomendējams jebkuram pacientam, kam ir diagnosticēta HOPS vai ir aizdomas par to, izvērtēt riskus, īpaši pacientiem ar biežākajām blakusslimībām (kardiovaskulārās sistēmas slimībām, cukura diabētu), tāpat nedrīkst aizmirst par audzēju skrīningu. Agrīni diagnosticējot patoloģiskus stāvokļus, iespējams tos izolēti ārstēt efektīvāk un ātrāk, ticami samazināt HOPS pacienta paasinājumu un nāves risku un uzlabot dzīves kvalitāti, mazinot kopējo slimības sociālo un ekonomisko slodzi.

Lai gan ambulatorajā un stacionāra praksē visbiežāk redzam HOPS pacientus ar kardiovaskulārām un metaboliskām slimībām, jāatceras arī par citām šeit uzskaitītajām iespējamajām blakusslimībām, piemēram, depresiju, kas nereti tiek diagnosticēta novēloti. Arī kognitīvo spēju pasliktināšanās šai pacientu grupai sastopama bieži, kas jāņem vērā, izvērtējot pacienta līdzestību, un var ietekmēt terapijas izvēli.

Pēdējā laikā pieaug elektronisko cigarešu lietotāju skaits, tomēr pretēji populāram uzskatam šo smēķēšanas veidu nepietiekamu pierādījumu dēļ nevar uzskatīt par veselīgāku; [1] pašlaik nav skaidra to lietošanas ilgtermiņa iedarbība un arī to izmantošanu smēķēšanas atmešanai aktuālās vadlīnijas šobrīd nerekomendē. [1]

Noslēgumā

Vēlamies atzīmēt, ka vērojama arī pozitīva tendence — PVO dati liecina, ka 2000. gadā tabaku smēķēja 32,7 % no vismaz 15 gadus veciem pasaules iedzīvotājiem (49,3 % vīriešu, 16,2 % sieviešu), šie skaitļi pakāpeniski mazinās, un tiek prognozēts, ka 2025. gadā kopējais tabakas smēķētāju skaits pasaulē būs 20,4 % no vismaz 15 gadus veciem cilvēkiem (34,3 % vīriešu, 6,6 % sieviešu). [2]
Tā kā tabakas smēķēšana ir pierādīts nozīmīgs riska faktors ne tikai elpceļu, bet arī daudzu citu orgānu sistēmu slimību attīstībai, tās popularitātes mazināšanās liek cerēt, ka nākotnē vidējais paredzamais dzīves ilgums pagarināsies, slimību slogs mazināsies un kopējā dzīves kvalitāte uzlabosies.

Kopsavilkums

  • Personām, kam diagnosticēta HOPS, nereti ir arī citas blakusslimības, kuru mijiedarbībā var pasliktināties gan šo blakusslimību, gan pašas HOPS gaita.
  • Īpaši izceļamas ir kardiovaskulārās sistēmas slimības un plaušu audzēji, kas HOPS pacientu grupā sastopami salīdzinoši bieži.
  • Agrīni diagnosticējot patoloģiskus stāvokļus, iespējams tos izolēti ārstēt efektīvāk un ātrāk, ticami samazināt HOPS pacienta paasinājumu un nāves risku un uzlabot dzīves kvalitāti.

Literatūra

  1. Global Strategy For Prevention, Diagnosis And Management Of COPD: 2024 Report, goldcopd.org/2024-gold-report/
  2. WHO global report on trends in prevalence of tobacco use 2000-2025, fourth edition. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO
  3. WHO. Tobacco. World Health Organization, 31 July 2023, www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/tobacco
  4. Bradley TD, Floras JS. Obstructive Sleep Apnoea and Its Cardiovascular Consequences. Lancet, 2009; 9657(373): 82-93, doi.org/10.1016/s0140-6736(08)61622-0
  5. Laura C. Maclagan, Ruth Croxford, Anna Chu, et al. Gershon European Respiratory Journal, 2023; DOI: 10.1183/13993003.02364-2022
  6. Bhatt Surya P, Mark T Dransfield. Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardiovascular Disease. Translational Research, 2013; 4(162): 237-251, doi.org/10.1016/j.trsl.2013.05.001
  7. Dransfield Mark T, et al. Metoprolol for the Prevention of Acute Exacerbations of COPD. NEJM, 2019; 24(381): 2304-2314, doi.org/10.1056/nejmoa1908142
  8. Dransfield Mark T, et al. Time‐Dependent Risk of Cardiovascular Events Following an Exacerbation in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Post Hoc Analysis from the IMPACT Trial. Journal of the American Heart Association, 2022; 11(18), doi.org/10.1161/jaha.121.024350
  9. Terzano C, et al. Atrial Fibrillation in the Acute, Hypercapnic Exacerbations of COPD. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 2014; 18(19): 2908-2917, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25339486/
  10. Dransfield, et al. β-Blocker Therapy and Clinical Outcomes in Patients with Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Heightened Cardiovascular Risk. An Observational Substudy of SUMMIT. Annals of the American Thoracic Society, 2018; 5(15): 608-614, doi.org/10.1513/annalsats.201708-626oc
  11. Houben-Wilke Sarah, et al. Peripheral Artery Disease and Its Clinical Relevance in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease in the COPD and Systemic Consequences–Comorbidities Network Study. Am J of Respiratory and Critical Care Medicine, 2017; 2(195): 189-197, doi.org/10.1164/rccm.201602-0354oc
  12. Du Qingxia, et al. Bronchiectasis as a Comorbidity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLOS ONE, 2016; 3(11): e0150532, doi.org/10.1371/journal.pone.0150532
  13. Ni Yingmeng, et al. Clinical Characteristics of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Comorbid Bronchiectasis: A Systemic Review and Meta-Analysis. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, July 2015: 1465, dx.doi.org/10.2147%2FCOPD.S83910, doi.org/10.2147/copd.s83910
  14. Mannino DM, et al. Prevalence and Outcomes of Diabetes, Hypertension and Cardiovascular Disease in COPD. Eur Respiratory Journal, 2008; 4(32): 962-969, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18579551, doi.org/10.1183/09031936.00012408
  15. Cebron Lipovec, Nanca, et al. The Prevalence of Metabolic Syndrome in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review. COPD: J of Chronic Obstructive Pulmonary Dis, 2016; 3(13): 399-406, doi.org/10.3109/15412555.2016.1140732
  16. Zhang Jingzhou, et al. Secondary Polycythemia in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Prevalence and Risk Factors. BMC Pulmonary Medicine, 2021; 1(21), doi.org/10.1186/s12890-021-01585-5
  17. Zeng Zhaofu, et al. Obstructive Sleep Apnea Is Associated with an Increased Prevalence of Polycythemia in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Int J of Chronic Obstructive Pulmonary Dis, 2022; 17: 195-204, doi.org/10.2147/copd.s338824
  18. Himelhoch S, et al. Prevalence of Chronic Obstructive Pulmonary Disease among Those with Serious Mental Illness. American Journal of Psychiatry, 2004; 12(161): 2317-2319, doi.org/10.1176/appi.ajp.161.12.2317
  19. Sampaio Marcelo S, et al. Chronic Obstructive Pulmonary Disease as a Risk Factor for Suicide: A Systematic Review and Meta-Analysis. Respir Medicine, 2019; 151: 11-18, www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0954611119300939, doi.org/10.1016/j.rmed.2019.03.018
  20. Martínez-García, Miguel Ángel, et al. Bronchial Infection and Temporal Evolution of Bronchiectasis in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America, 2021; 3(72): 403-410, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31967312/, doi.org/10.1093/cid/ciaa069
  21. Santos NCD, Miravitlles M, Camelier AA, et al. Prevalence and Impact of Comorbidities in Individuals with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review. Tuberc Respir Dis (Seoul), 2022; 85(3): 205-220. doi:10.4046/trd.2021.0179