PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Renīna-angiotensīna sistēma

G. Dansone, J. Karpovs, V. Bogačova
Renīna-angiotensīna sistēma
Populārākie renīna-angiotensīna sistēmas (RAS) efekti ir tieša ietekme uz sirds mazspējas, koronārās sirds slimības, insulta, hipertensīva un diabētiska nieru bojājuma attīstību. RAS inhibitori šodien ir visvairāk pārdotie un veiksmīgāk lietotie medikamenti pasaulē. Tomēr pēdējo gadu atklājumi pavēruši negaidīti kompleksu un daudzkrāsainu skatu uz šo sistēmu arī ārpus kardioloģijas nozares robežām. Ir noskaidrots, ka RAS ietekmei ir pakļauts daudz vairāk fizioloģisko funkciju, nekā tika uzskatīts iepriekš (tāpat ir skaidrs, ka šajā spēlē vēl daudz nezināmo). Jaunā paplašinātā RAS koncepcija ietver gan endokrīnas un parakrīnas, gan intrakrīnas funkcijas, un RAS inhibīcijai jeb bloķēšanai nākotnē teorētiski būtu jākļūst arvien orgān- un slimībspecifiskākai.

RAS spēlētāji

Klasiskā RAS (1970. gadu vidū) sastāvēja no cirkulējošā renīna, kas iedarbojas uz angiotensinogēnu, izraisot angiotensīna I sintēzi, savukārt tas ar AKE palīdzību tiek konvertēts par angiotensīnu II. Tolaik domāja, ka angiotensīns II (kuru vēl joprojām uzskata par galveno RAS efektoru) darbojas tikai kā cirkulējošs hormons caur angiotensīna receptoriem (AT1 un AT2). Kopš tā laika zināšanas par RAS ir būtiski progresējušas.

Ir aprakstīti vēl citi bioloģiski aktīvi RAS peptīdi: AKE-2, angiotensīna 2-8 heptapeptīds jeb ANG III, kas darbojas līdzīgi ANG II; angiotnesīna 3-8 heksapeptīds (jeb ANG IV), kas darbojas caur insulīnatkarīgiem aminopeptidāzes receptoriem; ANG 1-7, kas darbojas caur mas receptoriem, un citi.

Tāpat RAS ir atklātas lielākajā daļā cilvēka orgānu, un šo RAS regulācija, visticamāk, ir pilnīgi autonoma, un tās ir nodalītas no plazmas renīna cirkulācijas (varbūt vienīgi izņemot vaskulārā endotēlija RAS, kas atbild par RAS komponentu fizioloģiskā līmeņa uzturēšanu plazmā). Vēl vairāk - ir parādījušies arī dati par intracelulārajām RAS, tāpēc audu RAS šodien jau tiek iedalītas ekstra- un intracelulārajās RAS.

Šādas zināšanas lielā mērā pamato gan to, kāpēc RAS piemīt tik daudzveidīgi patoloģiskie mehānismi, gan tās darbības īpatnības un mainīgo reakciju uz inhibīciju.

Fyhrquist F., Saijonmaa O. Renin-angiotensin system revisited. J Intern Med 2008 Sep; 264(3): 224-236.

Dr. med. J. Karpovs un dr. V. Bogačova

Pašlaik patiešām grūti runāt par RAAS (renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas), jo tiek atklāti arvien jauni efekti un RAAS blokatoru iedarbības mehānismi. Par galveno efektu tiek uzskatīta endoteliālās disfunkcijas normalizācija, kas savukārt normalizē tromboģenēzi, asinsspiedienu, elektrolītu vielmaiņu, metabolisma procesus un praktiski visus procesus, kur pārstāvēta endoteliālā sistēma. Tā pastāv praktiski visur – tas ir galvenais eksokrīnais, endokrīnais un parakrīnais orgāns mūsu organismā, kura svars var sasniegt divus kilogramus. Tāpēc nav brīnums, ka pakāpeniski tiks atrasti jauni un, kā mums šķiet, AKEI paradoksāli efekti.

Tiešā renīna inhibīcija (aliskirēns)

Aliskirēns ir pirmais FDA (ASV Pārtikas un medikamentu pārvaldes) apstiprinātais tiešais renīna inhibitors hipertensijas ārstēšanai; preparāts paredzēts vieglas un vidēji smagas hipertensijas ārstēšanai gan monoterapijā, gan kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem.

Kāds ir tiešās renīna inhibīcijas princips? Nomācot renīnu, aliskirēns bloķē angiotensinogēna konversiju angiotensīnā I, kas rezultējas angiotensīna II koncentrācijas samazinājumā. Pretēji AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem (ARB), kuri stimulē plazmas renīna aktivitāti, aliskirēns nomāc renīna iedarbību un tādējādi mazina plazmas renīna aktivitāti.

Klīniskos pētījumos pacientiem ar vieglas un vidējas pakāpes hipertensiju aliskirēna asinsspiedienu pazeminošais efekts bija salīdzināms ar ARB efektu, bet ar aliskirēna un ARB kombināciju ieguva vēl papildu asinsspiediena pazemināšanos salīdzinājumā ar katra preparāta monoterapiju. Tāpat pētījumos novērota aliskirēna spēja aizkavēt mērķa orgānu bojājumus. Tā kā aliskirēns būtiski neietekmē citohroma P450 sistēmu, ir novērots maz mijiedarbību ar citiem medikamentiem. Klīniskajos pētījumos aliskirēna panesamība bija laba un blakusparādību profils neatšķīrās no placebo (visiežākie blakusefekti: nogurums, reibonis, caureja, nazofaringīts un muguras sāpes).

Balstoties uz šobrīd pieejamajiem datiem, aliskirēns ir laba izvēle pacientiem ar vieglas un vidējas pakāpes hipertensiju, kuri slikti panes pirmās līnijas antihipertensīvos līdzekļus. Tāpat aliskirēns varētu būt daudzsološa renoprotekcijas iespēja cukura diabēta slimniekiem ar hipertensiju.

Aliskirēna kā pirmās līnijas antihipertensīvā līdzekļa potenciāls tiks pētīts, tiklīdz būs apkopoti būtisku pētījumu dati par tā ietekmi uz ilgtermiņa iznākumu.

 

Sanoski C. A. Aliskiren: an oral direct renin inhibitor for the treatment of hypertension. Pharmacotherapy 2009; Feb 29(2): 193-212.

Dr. med. J. Karpovs un dr. V. Bogačova

Ir viedoklis, ka renīna inhibitoru (RI) loma nav tik vienkārša, kā šķiet. Skaidri zināms, ka slimniekiem ar arteriālu hipertensiju organisms noskaņots uzturēt paaugstinātu asinsspiedienu. Un skaidri zināms, ka, ordinējot kādu no antihipertensīvajiem līdzekļiem, tiek aktivētas citas sistēmas, piemēram, notiek šķidruma retence (izņemot Ca antagonistus ar tiem piemītošo diurētisko efektu). Tāpat ar renīna inhibitoriem – var izrādīties pakāpeniska renīna produkcijas paaugstināšanās vai angiotenzīnkonvertējoša enzīma inhibitoru (AKEI) līmeņa samazināšanās, kas var rezultēties ar terapeitiskā efekta mazināšanos.

Nē duālai inhibīcijai?

Viens no būtiskākajiem jautājumiem par RAS inhibīciju – kādā veidā to labāk darīt? Šodien ārsti visā pasaulē praktizē duālās RAS blokādes koncepciju, kuras mērķis ir uzlabota asinsspiediena kontrole, kardio- un renoprotektīvs efekts.

Attiecībā uz asinsspiediena kontroli patiešām novēro zināmu papildu samazinājumu, salīdzinot duālo terapiju ar monoterapiju. Tāpat virkne pētījumu ir pierādījuši, ka RAS duālā blokāde labāk samazina albumīnūriju. Tomēr liela daļa publicēto pētījumu, to skaitā liela apjoma pētījumi un meta-analīzes, ir parādījuši tikai nelielu papildu efektu vai arī tā vispār nav bijis. Satraucošākā vēsts no pēdējā laikā publicētajiem pētījumu datiem – pieaug duālās terapijas pārtraukšanas un nelabvēlīgu efektu uz nieru funkcijām gadījumu skaits pētījuma grupās. Turklāt vairākumā publicēto pētījumu trūkst ticamu datu par renālajiem iznākumiem, kā arī ilgtermiņa drošību.

Piemēram, ONTARGET pētījuma jaunākie dati par nozīmīgi biežāku kreatinīna līmeņa un dialīzes biežuma dubultošanos kombinētās terapijas grupās, neņemot vērā albumīnūrijas samazināšanos, acīm redzami norāda uz neprecīzu gala iznākumu izvēli un rada pret­argumentus duālajai RAS blokādei. Savukārt pacientiem ar sirds mazspēju RAS duālā blokāde asociējas ar izteiktāku hipotensiju, nieru funkciju pazemināšanos un hiperkaliēmiju nekā monoterapijā ar AKE inhibitoriem.

Var secināt, ka jaunākie dati ir sašķaidījuši to oreolu, kas gadu desmitiem apvija RAS blokādi hipertensijas ārstēšanai, nefroprotekcijai un sirds mazspējas aizkavēšanai.

Raksta autori norāda: ja vien netiks pierādīts pretējais, duālo RAS blokādi vairs nevajadzētu lietot klīniskajā praksē – vai vismaz šajā pacientu grupā nepieciešams īpaši rūpīgs blakusefektu monitorings.

 

Messerli F. H. The sudden demise of dual renin-angiotensin system blockade or the soft science of the surrogate end point. J Am Coll Cardiol 2009 Feb; 53(6): 468-470.

 Dr. med. J. Karpovs un dr. V. Bogačova

Tomēr, balstoties iepriekšējā komentāra argumentācijā, uzskatām, ka monoterapija var nedot pietiekamu efektu. Klīniskā prakse pierāda duālas inhibīcijas (dažkārt pat triālas – pievienojot spironolaktonu mazās devās) priekšrocības. Savukārt attiecībā uz nelabvēlīgiem nieru efektiem jāņem vērā, ka ļoti bieži netiek pienācīgi novērtēta iespējama nieru artērijas stenoze (vienpusēja vai abpusēja). Tādā gadījumā RAS sistēmas blokāde – īpaši duāla – likumsakarīgi pasliktina nieru funkciju.

Klīniski labvēlīgs duālas RAS blokādes iznākums attiecas uz arteriālo hipertensiju.

Sirds mazspējas gadījumā duāla terapija tiek lietota reti, tas atkarīgs no pacienta stāvokļa un – iespējams, vissvarīgākais – ārsta kompetences.

RAAS bloķēšana – pirmās līnijas terapija pacientiem ar cukura diabētu

Cukura diabēts asociējas ar paaugstinātu saslimstību un mirstību galvenkārt tā kardiovaskulāro komplikāciju dēļ. Hiperglikēmija, hiperinsulinēmija un insulīna rezistence, proteīnu glikācija, oksidatīvais stress, iekaisums un virkne citu faktoru var būt saistīti ar ateroģenēzes procesu cukura diabēta slimniekiem. Ar cukura diabētu saistītās metabolās novirzes noved pie RAAS aktivācijas, savukārt tas paaugstina angiotensīna II un aldosterona līmeni, kas var veicināt insulīna signālsistēmas patoloģiskos ceļus un brīvo skābekļa radikāļu veidošanos – tie savukārt inducē endotēlija disfunkciju, kā arī sirds-asinsvadu un nieru saslimšanu.

Angiotensīna II sintēzi katalizē ne vien AKE, bet arī himāze. Nesen parādījušies svaigi ziņojumi par himāzes producētā angiotensīna II iesaisti asinsvadu proliferācijā un aterosklerozē. Himāze tāpat aktivē matrices metalloproteināzi-9, izraisot ekstracelulārās matrices degradāciju un veicinot sirds-asinsvadu remodelāciju.

Daudzi pētījumi pierādījuši: bloķējot angiotensīnu II, būtiski tiek samazināts proinflamatoro mediatoru un oksidatīvā stresa līmenis. Klīniskajos pētījumos tika novērots, ka RAAS blokāde aizkavē vai novērš 2. tipa cukura diabēta sākumu, kā arī novērš kardiovaskulāros un renālos notikumus cukura diabēta slimniekiem. Tādējādi RAAS inhibīcija uzskatāma par pirmās līnijas terapiju attiecībā uz diabētisku mērķa orgānu bojājumu, kā arī par terapiju, kas var novērst kardiovaskulāro un nieru slimību progresēšanu šajā pacientu grupā.

 

 Hayashi T. et al. Impact of the Renin-Angiotensin-Aldosterone-System on Cardiovascular and Renal Complications in Diabetes Mellitus. Curr Vasc Pharmacol 2010 Jan 1.

Dr. med. J. Karpovs un dr. V. Bogačova

Domājam, ka pagaidām grūti spriest, kādā veidā AKEI spēj inhibēt 2. tipa cukura diabēta attīstību, bet droši var teikt, ka pastāv metabolu procesu normalizācija AKEI iedarbības rezultātā. Pašlaik tiek uzskatīts, ka pirmā “esot vainīga” endoteliālās funkcijas normalizācijā; tā kontrolē arī asinsspiedienu, asins recēšanu, nieru filtrāciju, jonu, ūdens un metabolisma produktu vielmaiņu. Ne velti Nobela prēmijas laureāts Džons Veins nosaucis endotēliju par Maestro of Blood Circulation.

Pret-RAAS vakcīna

Lai gan šodien pieejami patiešām efektīvi medikamenti hipertensijas ārstēšanai, tikai aptuveni vienam no trim pacientiem tiek panākta apmierinoša asinsspiediena kontrole. Vaina galvenokārt slēpjas nevēlamos blakusefektos un nepietiekamā pacientu līdzestībā attiecībā uz zāļu perorālu lietošanu. Ņemot vērā hipertensijas augošo incidenci un sarežģījumus, ko izraisa polifarmācija, imunizācija pret renīnu un angiotensīniem šķiet visai pievilcīga perspektīva.

Patiesībā RAAS imunuloģiskā blokāde tiek pētīta jau vairāk nekā 50 gadu. Eksperimentos ar dzīvniekiem vakcinācija pret renīnu bija efektīva per se, bet izsauca fatālu autoimūnu nieru saslimšanu. Savukārt vakcīnas pret atsevišķiem nelieliem peptīdiem (angiotensīnu I un II, kā arī atsevišķiem AT1 receptoru segmentiem) pazemināja asinsspiedienu, neizraisot autoimūnu patoloģiju. Tomēr cilvēkiem šīs vakcīnas nebija efektīvas.

Lielākas cerības šobrīd vieš AngQb vakcīna, kas saistīta ar angiotensīna II piesaistīšanu vīrusu vektoriem. Šī ir pirmā “prethipertensijas” vakcīna, kam novērota efektivitāte cilvēkam. II fāzes pētījumos pacientiem, kam ievadīja 300 mikrogramu AngQb, 14 nedēļu laikā novēroja vidējā dienas asinsspiediena pazemināšanos par 9/4 mmHg, salīdzinot ar sākuma rādītājiem, kā arī izteiktu rīta asinsspiediena pazemināšanos. Turklāt netika novēroti būtiski blakusefekti.

Lai gan ir pāragri spriest par metodes efektivitāti, drošību un ilgtermiņa iznākumiem, imunizācija pret RAAS šodien ir uzskatāma par inovatīvu un perspektīvu pieeju hipertensijas ārstēšanai.

 

 Gradman A. H., Pinto R. Vacciantion: a novel strategy for inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone system. Curr Hypertens Rep 2008 Dec; 10(6): 473-479.

Dr. med. J. Karpovs un dr. V. Bogačova

Nevajadzētu aizmirst, ka veikti tikai II fāzes pētījumi ar brīvprātīgiem veseliem pacientiem. Varētu būt, ka vakcīnas efektivitāte slimniekiem var izrādīties augstāka. Jebkurā gadījumā pat neliels asinsspiediena samazinājums ļauj mazināt asinsspiediena komplikācijas, paaugstinot slimnieku līdzestību. Jādomā, ka daudzos gadījumos medikamenta periodiska ievadīšana ļauj pierunāt slimnieku ārstēties – ļoti lielam slimnieku skaitam, īpaši jaunajiem, ikdienas tablešu lietošana šķiet nepieņemama.

Urīna angiotensinogēns – vai jauns RAS biomarķieris?

Nieru jeb intrarenālā RAS ir būtiski svarīga asinsspiediena un sāļu līdzsvara regulācijā. Eksperimentos ar dzīvniekiem novērots, ka urīna angiotensinogēns (UAGT) rāda intrarenālās RAS statusu angiotensīna II noteiktas hipertensijas gadījumā. Lai izpētītu šo sistēmu cilvēkiem un pārbaudītu, vai hipertensijas pacientiem ir paaugstināts UAGT līmenis, tika izstrādāts cilvēka angiotnesinogēna ELISA tests un nokomplektēta pētījuma grupa, kur iesaistīja 39 ar AKE inhibitoriem vai ARB ārstētus hipertensijas pacientus (sistoliskais asinspiediens 139 +/- 3 mmHg), 31 hipertensijas slimnieku, kas nelietoja RAS blokatorus (151 +/- 4 mmHg), un 36 normotensīvus pacientus (122 +/- 2 mmHg).

Paralēli nosakot angiotensinogēna līmeni urīnā un plazmā, novēroja, ka UAGT (aprēķinot indeksu attiecībā pret urīna kreatinīna līmeni) nekorelē nedz ar pacienta rasi, dzimumu, vecumu, nedz ķer me ņa masu un augumu, nedz ar nātrija ekskrēciju, glomerulu filtrācijas ātrumu vai – ar plazmas angiotensinogēna līmeni. Savukārt UAGT/kreatinīna rādītājs būtiski korelēja ar sistolisko un diastolisko asinsspiedienu, kā arī ar urīna albumīna/kreatinīna un proteīnu/kreatinīna rādītājiem. UAGT/kreatinīna rādītājs bija nozīmīgi augstāks tiem hipertensijas pacientiem, kas nelietoja RAS inhibitorus, salīdzinot ar normotensīvām personām (25 +/- 4,96 μg/g pret 13,7 +/- 2,33 μg/g), kamēr pacientiem, kas lietoja RAS inhibitorus, šis rādītājs būtiski neatšķīrās no normotensīvām personām (13,26 +/- 2,6 μg/g).

Šie dati pierāda, ka: 1) UAGT patiešām ir paaugstināts hipertensijas slimniekiem, 2) RAS blokatori samazina UAGT daudzumu, kas nozīmē, ka RAS inhibitoru terapijas efektivitāti attiecībā uz intrarenālo RAS var novērtēt, veicot vienkāršu UAGT mērījumu.

 

 Kobori H. et al. Urinary angiotensinogen as a novel biomarker of the intrarenal renin-angiotensin system status in hypertensive patients. Hypertension 2009 Feb; 53(2): 344-350.

Dr. med. J. Karpovs un dr. V. Bogačova

Par šo rakstu domas dalās.

• Arteriālas hipertensijas diagnostikai ir pieejamas daudz lētākas un vienkāršākas metodes.

• Piedāvātais tests patiešām spēj novērtēt RAS blokatoru efektivitāti, bet testa izmaksas nav zināmas. Varbūt daudz lētāka ir antihipertensīvas ārstēšanas efektivitātes tradicionāla novērtēšana. Protams, tas neizslēdz UAGT testa izmantošanu īpašos gadījumos.

Koronārie stenti ar RAS inhibitoriem

Perorālos angiotensīna receptoru antagonistus (ARB) nozīmē pacientiem pēc metāla stentu un pēc ar zālēm pārklāto stentu implantācijas, lai mazinātu restenozes rādītājus. Ir veikts pirmais pētījums par ar RAS inhibitoru pārklātu stentu izmantošanu cilvēkam – to drošību un spēju aizkavēt restenozi.

Savstarpēji salīdzināja ar valsartānu (300 μg/cm2) pārklāto un “klasisko” – ar rapamicīnu (300 μg/cm2) pārklāto – stentu efektivitāti mazo koronāro asinsvadu stentēšanā (ar un bez perorāla valsartāna lietošanas). 15 pacientiem (8 vīrieši, 7 sievietes, vidējais vecums 64 +/- 7 gadi) implantēja “valsartāna stentus” un 30 pacientiem (24 vīrieši, 6 sievietes, vidējais vecums 65 +/- 8 gadi) – “rapamicīna stentus”. Visi pacienti sešus mēnešus saņēma klopidogrelu.

30 dienu laikā nevienā grupā netika novēroti būtiski nelabvēlīgi blakusefekti (miokarda infarkts, nāve, stenta tromboze) vai veikta revaskularizācija, tāpat arī sešus mēnešus novērotajiem pacientiem.

Veicot angiogrāfiju, 13 “valsartāna stentu” grupas pacientiem un 20 “rapamicīna stentu” pacientiem, no kuriem 12 lietoja valsartānu orāli, bināru in-stenta restenozi >/= 50% konstatēja attiecīgi 30,8% un 35%; tiem 12, kuri lietoja valsartānu arī perorāli, restenozi nekonstatēja. Vidējais vēlīnais lūmena zudums attiecīgi bija 0,78 un 0,79 mm; mērķa revaskularizācijas gadījumu biežums – 26,6% un 25%.

Lai gan pētījums neparādīja ar valsartānu pārklāto stentu pārākumu attiecībā uz mazo koronāro asinsvadu restenozes novēršanu, interese par šo pieeju saglabājas, jo šāda veida stentu implantācija teorētiski tomēr var mazināt endotēlija disfunkciju, tādējādi atrisinot vēlīnas un ļoti vēlīnas stentu trombozes un restenozes problēmu.

 

Peters S. et al. First-in-man use of polymer-free valsartan-eluting stents. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2009 Jun; 10(2): 91-95.

Dr. med. J. Karpovs un dr. V. Bogačova

Šobrīd ļoti grūti komentēt, jo neviena grupa nav pierādījusi pārākumu. Taču pārākuma trūkums liecina par to, cik liela nozīme organismā ir RAS, angiotensīna receptoriem u. c. Uzskatām, ka mums jāapzina daudz vairāk RAS blokatoru efektu; preliminārais rezultāts (vēl pārāk maz novērojumu), kurš parāda ARB un citostatiķa līdzīgus rezultātus, ir viens no tiem.

Smadzeņu RAS kā alternatīvs nervu sistēmas slimību etioloģiskais faktors

Ir pierādīta smadzeņu RAS loma kardiovaskulārās kontroles un ūdens homeostāzes uzturēšanā, kā arī sirds-asinsvadu slimību, piemēram, sirds remodelācijas pēc smadzeņu insulta un citu patoloģiju etioloģijā. Smadzeņu RAS izpēte ir būtiski bagātinājusi zināšanas neirozinātnē kopumā un reprezentē veselu neiropeptīdu sistēmas modeli.

Tomēr tas nav tikai modelis – smadzeņu RAS ir klīniska nozīme attiecībā uz virkni neiroloģisku traucējumu: Alcheimera slimību, insultu, atmiņas traucējumiem, neirogēnu hipertensiju, depresiju, stresu un pat alkoholismu.

Tā, piemēram, atsevišķos pētījumos konstatēta augstāka AKE D un AT1 C allēles prevalence depresijas pacientiem un AGT M allēles prevalence personām ar bipolāriem traucējumiem (šīs allēles asociējas ar paaugstinātu plazmas angiotensīna līmeni un AKE aktivitāti, kā arī paaugstinātu jutību pret ANG II). Dažos pētījumos AKE polimorfisms (I/D) asociējās ar suicīda risku.

Attiecībā uz stresu norādīts, ka angiotensīns II ir būtisks stresa hormons, un stresa inducētu traucējumu (piemēram, kuņģa čūlas) gadījumā būtu apsverama AT1 receptoru bloķēšana ar farmakoloģiskiem līdzekļiem.

Savukārt Alcheimera slimības gadījumā izmaiņas smadzeņu RAS varētu tikt traktētas kā no amiloīda izgulsnēšanās neatkarīgs neirodeģenerācijas un demences faktors.

Šeit minēti tikai daži no publikācijā aprakstītajiem aspektiem. Galvenais vēstījums – smadzeņu RAS varētu būt konceptuāli atšķirīgs terapeitiskais mērķis virknei neiroloģisku patoloģiju.

 

 Phillips M. I. Brain renin angiotensin in disease. J Mol Med 2008 Jun; 86: 715-722.

Dr. med. J. Karpovs un dr. V. Bogačova

Jau uzsvērām, ka tiks atrasts daudz vairāk RAS un RAS blokatoru efektu, nekā bija pieņemts domāt līdz šim, un daži no šiem efektiem izrādīsies pārsteidzoši.

Jāatgādina, ka RAS, iespējams, ir ontoģenētiski pirmā no organisma regulācijas sistēmām, par ko liek domāt visi RAAS komponenti – renīns, AKE, angiotensīns II, angiotensīna blokatori – , kas parādās audu kultūrā izaudzētajās šūnās. Runājot par galvas smadzenēm, lielāku izbrīnu rada nevis AKEI cerebrālie efekti, bet pats izbrīns.

Spriediet paši:

• galvas smadzeņu un miokarda apasiņošana ir ļoti līdzīga;

• miokarda infarkta un smadzeņu infarkta patoģenēze ir identiskas (varbūt savādi, bet nevienu nepārsteidz vienāds klopidogrela efekts pēc smadzeņu infarkta un pēc miokarda infarkta);

• encefalopātiju var nosaukt par galvas smadzeņu mazspēju pēc analoģijas ar sirds mazspēju. Ja AKEI palīdz miokarda slimību gadījumā, tiem būtu jāpalīdz galvas smadzeņu slimību gadījumā.