Ādas melanoma. Jaunākās diagnostikas un terapijas iespējas Latvijā

Klīniskais gadījums

Sūdzības, slimības anamnēze

Pacients, 33 gadus vecs, 2016. gada janvārī plānveida kārtā stacionēts sargmezglu limfmezglu biopsijai. No anamnēzes zināms, ka 2015. gada pavasarī pacients darbā savainojis dzimumzīmi. Kopš tā laika dzimumzīme kļuvusi lielāka, izveidojies izčūlojums.

2015. gada decembrī ambulatori veikta pigmentētā veidojuma ekscīzija. Histoloģiski atklāta ādas nodulāra pigmentēta epitēlijveida un vārpstveida šūnu melanoma (II C stadija, pT4bN0M0) ar izčūlojumu, 4. līmenis pēc Clark. Audzēja biezums 9 mm, audzējs ekscidēts veselo audu robežās.

Pēc operācijas pacientam veikta ultrasonogrāfija reģionālajiem limfmezgliem padusēs. Sonogrāfiski abās padusēs redzami lipomatozi limfmezgli: labajā padusē līdz 0,9 cm, kreisajā līdz 0,6 cm īsākajā izmērā. Veikta arī datortomogrāfija krūškurvim, vēdera dobuma orgāniem un iegurnim ar i/v kontrastvielas ievadi, lai izslēgtu attālas metastāzes. Datu par slimības izplatību nebija. Pēc tam veikta bilaterāla abu padušu sargmezglu biopsija, kur histoloģiski ļaundabīga audzēja augšanu nekonstatēja.

Abu padušu ultrasonogrāfijā pēc trīs mēnešiem konstatēts pazeminātas ehogenitātes palielināts limfmezgls (1,4 cm) labajā padusē. Ņemot vērā aizdomas par melanomas aktivitāti, tika plānota paduses limfmezgla rezekcija. Tā kā pacientam bija parādījušās sūdzības par nelielu klepu un sāpēm krūškurvī, rekomendēja atkārtotu datortomogrāfiju plaušām. Ņemot vērā radušos iespēju izmantot jaunu diagnostikas metodi, pirms paduses limfmezglu rezekcijas nolēma veikt 18–fluorodeoksiglikozes (FDG) PET/DT izmeklējumu ar mazu devu DT visam ķermenim un pēc i/v 110 ml Visipaque ievades portovenozajā fāzē. PET/DT izmeklējuma rezultāti liecināja par melanomas izplatību abu padušu limfmezglos, kā arī iekšējos orgānos (kreisajā plaušu saknē, abu plaušu augšdaivās un labās plaušas apakšdaivā S7 segmentā), labās plaušas horizontālajā starpdaivu pleirā (izmeklējuma rezultāti 1. un 2. attēlā).

PET/DT rezultāti uzrādīja metastātisku izplatību iekšējos orgānos (multiplas metastāzes plaušās, pleirā), tāpēc, ņemot vērā slimības progresu, pacientam ordinēja paliatīvu terapiju. Pirms ķīmijterapijas rekomendēja noteikt BRAF V600E gēna mutāciju biopsijas materiālā, kas bija pozitīva. Ņemot vērā gēnu testa rezultātu, pacientam sāka mērķterapiju ar vemurafenibu (Zelboraf), kura efektivitāte apstiprināta ķīmijterapijas (ESMO, NCCN) vadlīnijās.

Diagnoze

Melanoma cutis abdominis II C p T4BN0M0

Stāvoklis pēc audzēja ekstirpācijas (16.12.2015.)

Stāvoklis pēc abpusējas padušu sargmezglu biopsijas (27.01.2016.)

Metastāzes abu padušu limfmezglos un plaušās (29.05.2016., PET/DT)

Pārskats par patoloģiju

Slimību profilakses un kontroles centra (SPKC) dati liecina, ka saslimstība ar dažādām ādas vēža formām Latvijā arvien pieaug. SPKC speciālisti atgādina, ka būtiskākais ļaundabīgo audzēju veiksmīgā izārstēšanā ir to savlaicīga atklāšana, bet novēršanā — riska faktoru apzināšanās un izslēgšana.

Viens no ādas ļaundabīgo audzēju veidiem ir melanoma, kuras attīstību galvenokārt provocē pārmērīgi saņemts ultravioletais starojums. Melanoma ir nelabvēlīga tās agresīvās izplatības dēļ; tā ir viena no bīstamākajām onkoloģiskajām slimībām, ar ko Latvijā ik gadu saslimst vairāk nekā 200 cilvēku. Dati par pirmreizēji diagnosticētiem melanomas gadījumiem apkopoti 3. attēlā.

Simptomi

Iespējamās melanomas pazīmes ir līdz tam parastas dzimumzīmes vai pigmentlaukuma pārmaiņas. Būtiski ir pievērst uzmanību, ja dzimumzīme:

• maina izmēru, formu vai krāsu,
• ir ar neregulārām malām vai robežām,
• ir vairāk nekā vienā krāsā,
• ir nesimetriska (ja dzimumzīme ir sadalīta, abām pusēm atšķiras izmērs/veids),
• niez,
• sulojas, asiņo vai ir čūlaina (kad virsējais šūnu slānis pārplīst, veidojas caurums un kļūst redzami zemākie audi),
• pigmentlaukuma ādas pārmaiņas,
• satelītdzimumzīmes (jaunas dzimumzīmes, kas rodas apkārt dzimumzīmei).

Diagnostika

Svarīgākie diagnostikas izmeklējumi ir dermatoskopija un biopsija. Biopsijā melanomas gadījumā histoloģiskajā materiālā konstatē atipiskus melanocītus ar mitozēm tajos, var būt iekaisuma pazīmes ap audzēju dermā; histoloģiski nosaka arī augšanas veidu: radiāli jeb augšana in situ vai vertikāla augšana dermā.

Invāzijas biezuma raksturošanai izmanto Clark nosacījumus, biezuma raksturošanai — Breslow kritērijus. [11]

Biežākās gēnu mutācijas: BRAF, KIT aberācijas un NRAS. [13]Tās nosaka slimības progresēšanas gadījumā.

PT1a stadijas gadījumā papildu izmeklēšana nav nepieciešama. Ja ir pT1b–pT3a stadija, veic ultrasonogrāfiju lokāli reģionāliem limfmezgliem, bet stadijas > pT3a gadījumā pirms ķirurģiskas iejaukšanās un sargmezglu (sentinel node) limfmezglu biopsijas iesaka DT vai pozi-tronu emisijas tomogrāfiju (PET) un MR galvai, ja ir aizdomas par metastātisku izplatību galvas smadzenēs. [14]

Ārstēšana

Pamata ārstēšanas metode ir veidojuma ķirurģiska noņemšana. Tālāk ārstē pēc histoloģijas un citiem izmeklēšanas rezultātiem (sargmezgla biopsija, attēldiagnostikas izmeklējumu dati). Melanomas klīniskās stadijas nosaka pēc melanomas biezuma un izčūlojuma, kā arī pēc metastāžu konstatēšanas limfmezglos un/vai orgānos. Ja biopsijas materiālā konstatēta melanoma in situ (0 stadija), tālāka izmeklēšana lielā daļā gadījumu nav nepieciešama.

I un II stadijas melanomas gadījumā (samērīgi melanomas biezumam) ieteicama sargmezgla biopsija, pēc kuras lemj par tālāko taktiku. Pozitīva sargmezgla gadījumā pēc ķirurģiskas iesaistīto limfmezglu ekscīzijas var izmantot adjuvantu terapiju ar interferonu vai staru terapiju, lai iznīcinātu vēža šūnas (it sevišķi, ja metastātiskos limfmezglus nevar rezecēt).

Melanomas limfmezglu metastāžu gadījumā (III stadija) un orgānu metastāžu (IV stadija) gadījumā taktika var atšķirties, tās izvēle atkarīga no metastāžu skaita un lokalizācijas vietas: metastāžu rezekcija, staru terapija, mērķēta terapija (BRAF mutācijas gadījumā), imūnterapija, ķīmijterapija. [1; 12]

Diskusija

SPKC dati liecina, ka 2015. gadā Latvijā konstatēti 223 jauni ādas melanomas gadījumi, no kuriem I stadija konstatēta 78 pacientiem, II stadija 90 pacientiem, III stadija 17 pacientiem un IV stadija konstatēta 20 gadījumos. No pacientiem ar pirmreizēji noteiktu diagnozi 18 gadījumos nav precizēta ādas melanomas stadija. Latvijā 2015. gada beigās uzskaitē bija 2008 ādas melanomas pacienti. [8]

Melanomas gadījumā pēc primārā audzēja histoloģiskas verificēšanas indicētas vairākas attēldiagnostikas metodes ar mērķi izslēgt metastāzes: visa ķermeņa FDG–PET/DT izmeklējums, krūškurvja, vēdera un iegurņa DT ar i/v kontrastvielas ievadi un MR galvai ar i/v kontrastvielas ievadi, kā arī pēc klīniskām indikācijām DT kaklam ar i/v kontrastvielas ievadi. Ja radioloģiskajos izmeklējumos nav datu par audzēja metastātisku izplatību, tad ir indicēta sargmezla biopsija. Metastātisku limfmezglu gadījumā tos rezecē, bet gadījumos, kad melanoma metastazējusi iekšējos orgānos, ārstē attiecīgi kā IV stadijas audzēju gadījumā. [1]

Šajā klīniskajā gadījumā radioloģiskās diagnostikas metodes (PET/DT izmeklējums) bija izšķirīgas melanomas progresēšanas diagnostikā. PET/DT izmeklējums, ko plaši izmanto onkoloģisku slimību diagnostikā, Latvijā iespējams tikai nesen. PET izmeklējuma pamatā ir intravenozi ievadīts radiofarmpreparāts, kas emitē pozitronus, ko uztver gamma kamera, respektīvi, PET mēra funkcionālus un bioķīmiskus procesus, bet DT ļauj precīzi vizualizēt anatomiskās struktūras. Visbiežāk izmantotais radiofarmpreparāts ir 18F–FDG jeb ar radioaktīvu fluoru iezīmēts glikozes analogs (4. attēlā). Tā kā lielai daļai audzēju raksturīgs palielināts metabolisms un pastiprināta glikozes izmantošana, tad, intravenozi injicējot radioaktīvo vielu, tā saistīsies ar audzēja šūnām un, pateicoties pievienotajai 18F daļai, PET attēlos šīs zonas būs redzamas. [6] Melanomas gadījumā PET/DT izmeklējums indicēts, lai noteiktu audzēja izplatību organismā un tādējādi noteiktu precīzu slimības stadiju. PET/DT izmeklējumu melanomas gadījumā izmanto arī atkārtotas slimības stadijas noteikšanā un recidīva diagnostikā. [7] Arī melanomas ārstēšanā Latvijā ir jaunas iespējas.

Gadījumos, kad konstatē nerezecējamas, multiplas orgānu metastāzes, indicē paliatīvu terapiju. BRAF V60E gēna mutāciju, kas raksturīga melanomai, konstatē 60 % melanomas gadījumu. [2] 90 % šīs mutācijas ir V60E. [3] BRAF gēnu mutācija aminoskābes valīna 600. pozīcijā izraisa pastāvīgu BRAF proteīnu aktivēšanos, kas var izraisīt šūnu proliferāciju bez augšanas faktoru klātbūtnes, kāda normālos apstākļos nepieciešama, lai notiktu proliferācija. Pirmais selektīvais BRAF serīna—treonīna kināzes inhibitors ir medikaments vemurafenibs, kuru kopš 2012. gada Eiropā izmanto pacientiem ar pierādītu BRAF V600 mutāciju un nerezecējamu vai metastātisku melanomu.

Terapija jāturpina līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai. [4] Šobrīd jaunākās vadlīnijas melanomas IV stadijas gadījumā kā pirmās izvēles preparātus iesaka imūnterapiju un BRAF gēna mutācijas gadījumā iesaka mērķētu terapiju ar BRAF proteīna aktivitāti nomācošiem medikamentiem. Tomēr ar laiku arī pret vemurafenibu mēdz izveidoties rezistence, tāpēc nesen publicēti pētījumi par vemurafeniba kombināciju ar kobimetinibu, mitogēnu aktivējošās proteīnkināzes inhibitoru, kas nomāc melanomas šūnu proliferāciju. Pašlaik klīniskie pētījumi pierādījuši šīs kombinētās terapijas pārākumu, salīdzinot ar vemurafenibu monoterapijā. [9; 10]

Tā kā BRAF V60E mutācija mēdz būt arī citu audzēju gadījumā, piemēram, nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā, vemurafenibu varētu izmantot arī citu audzēju ar BRAF V60E mutāciju gadījumā, tomēr, lai precīzi pierādītu tā efektivitāti, nepieciešami plašāki klīniskie pētījumi. [5]

Secinājumi

Ādas melanomas stadijas noteikšanai svarīgi veikt pilnīgu izmeklēšanu, kur precīzu informāciju par audzēja izplatību audos sniedz PET/DT izmeklējums.

Ceturtās stadijas melanomas gadījumā būtiski noteikt BRAF gēna mutāciju, jo pozitīva rezultāta gadījumā var izmantot specifiski mērķētu terapiju.

Nepieciešami plašāki pētījumi par vemurafeniba lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar kobimetinibu.

KOPSAVILKUMS

• Melanomas attīstību galvenokārt provocē pārmērīgi saņemts ultravioletais starojums. Melanoma ir nelabvēlīga tās agresīvās izplatības dēļ.
• Svarīgākie diagnostikas izmeklējumi ir dermatoskopija un biopsija. Pirms ķirurģiskas iejaukšanās un sargmezglu limfmezglu biopsijas rekomendē datortomogrāfiju vai pozitronu emisijas tomogrāfiju.
• Pamata ārstēšanas metode ir veidojuma noņemšana ķirurģiski. Tālāk ārstē, ņemot vērā histoloģijas materiāla un citu izmeklējumu rezultātus.
• I un II stadijas melanomas gadījumā ieteicama sargmezgla biopsija, kas ļauj lemt par tālāko taktiku. Melanomas limfmezglu metastāžu gadījumā (III stadija) un orgānu metastāžu (IV stadija) gadījumā taktika var atšķirties, tās izvēle atkarīga no metastāžu skaita un lokalizācijas.
• BRAF V60E gēna mutāciju konstatē 60 % melanomas gadījumu, pacientiem ar pierādītu mutāciju un nerezecējamu vai metastātisku melanomu lieto selektīvu BRAF serīna—treonīna kināzes inhibitoru vemurafenibu.
• Ar laiku pret vemurafenibu var attīstīties rezistence; nesen publicēti pētījumi par vemurafeniba kombināciju ar kobimetinibu, mitogēnu aktivējošās proteīnkināzes inhibitoru, kas nomāc melanomas šūnu proliferāciju.