Akūts gastrointestināls asiņošanas risks un NSPL

Faktori, kas ietekmē mirstību

Akūtas asiņošanas izraisīto nāves gadījumu statistiku nenoliedzami ietekmē vairāki faktori. Nav šaubu, ka ķirurga pieejamība un kvalifikācijas līmenis ietekmē rezultātu, taču šobrīd vairākums pacientu ar asiņošanu nebūt nenonāk uz operāciju galda. Lielākā daļa augšējā gremošanas trakta asiņošanas gadījumu tiek kontrolēti endoskopiski, līdz ar to endoskopista prasmēm, nodrošinājumam, endoskopijas veikšanas laikam, pirms-/pēc manipulācijas terapijai ir būtiska nozīme rezultāta sasniegšanā. Taču visbūtiskāk mirstības samazināšanai ir to saslimšanu/komplikāciju biežuma samazināšana, kas asiņošanu izraisa. Reālā dzīve gan nereti ievieš korekcijas - visā pasaulē pieaug to iedzīvotāju skaits, kam tiek nozīmēti medikamenti, kas potenciāli var paaugstināt asiņošanas risku.

Necenšoties iedziļināties ķirurģiskas ār­stēšanas iznākumu ietekmējošajos faktoros, šajā rakstā akcentēšu tās iespējas, kas riska mazināšanai ir pieejamas vispārējās prakses līmenī, pieskaršos arī jaunumiem, kas attiecas uz ārstēšanas posmu specializētos centros. Rakstā izmantošu pēdējās starptautiskās vadlīnijas: gan saistībā ar pretiekaisuma līdzekļu izraisīta riska mazināšanu [2] un asiņošanas ārstēšanu [5], gan arī attiecībā uz taktiku saistībā ar H. pylori infekciju un pretiekaisuma līdzekļu lietošanu (Māstrihtas IV vadlīnijas, nepublicēti dati).

Čūlas slimība un tās asiņošanas galvenie riska faktori

Biežākais asiņošanas iemesls no augšējā gremošanas trakta sistēmas stāva ir čūlas slimība (šajā rakstā neskaršu varikozo vēnu izraisītu asiņošanu). Savukārt asiņojošas čūlas divi svarīgākie izraisītājfaktori ir H. pylori infekcija un nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NSPL) lietošana. Kā zināms, H. pylori izplatība pēdējo desmitgažu laikā ir mazinājusies, lai gan dažādās pasaules valstu populācijās atšķirīgā līmenī tā saglabājas. NSPL lietošanai nav tendences samazināties. Čūlas slimības izplatība pakāpeniski mazinās [6], taču paradoksāli, ka čūlas slimības izraisīto komplikāciju skaits un izraisītā mirstība praktiski saglabājusies iepriekšējā līmenī. [7]

Nesterīdo pretiekaisuma līdzekļu izraisīto gastrointestinālo blakņu biežums

Vairākums NSPL izraisīto bojājumu ir virspusēji, endoskopijā identificējamas čūlas attīstās ap 30% NSPL lietotāju. Čūlas slimība 2-4% NSPL lietotāju rezultējas ar komplikācijām - asiņošanu, perforāciju, nāvi. [9]

Kaut arī H. pylori infekcija ir vadošais čūlas slimības izraisītājs, to pacientu vidū, kam veidojas čūlas komplikācijas, NSPL lietotāju skaits ir relatīvi augsts. Piemēram, Spānijā stacionāri ārstēto komplicētas čūlas slimības pacientu starpā čūlas iespējama saistība ar NSPL lietošanu noteikta 36,3% gadījumu. [10]

Jāatzīmē, ka NSPL lietotājiem nereti (10-20%) vērojami dispeptiski simptomi, turklāt nereti (līdz 50%) šīs sūdzības ir nesaistītas ar endoskopijā vizualizējamu bojājumu. [11]

Preparāta izvēles un devas nozīme

Neselektīvo nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NS-NSPL, respektīvi, kas inhibē gan COX-1, gan COX-2), arī aspirīna lietošanai nešaubīgi ir saistība ar būtisku komplikāciju un mirstības riska pieaugumu, ko galvenokārt izraisa kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlu asiņošanas. [12] Nereti šiem pacientiem veidojas asiņošanu izraisoši bojājumi arī apakšējā gremošanas sistēmas stāvā. Tāpat aspirīna lietošana zemās devās paaugstina asiņošanas risku. [13]

NS-NSPL grupā dažādu preparātu riska pakāpe radīt gļotādas bojājumus, t.sk. čūlas, atšķiras [14], taču ir visiem šīs grupas līdzekļiem. Nereti tiek mēģināts grupēt NSPL pēc to iespējamā gremošanas trakta saslimšanas riska potenciāla, taču dažādos pētījumos iegūtā preparātu secība var atšķirties. Vienā no šādiem pētījumiem [15] preparāti rindoti šādā kārtībā: gremošanas trakta komplikāciju biežums visaugstākais bijis indometacīnam, kam seko naproksēns, diklofenaks, piroksikāms, ibuprofēns un meloksikāms.

Pēdējo gadu laikā no šīs grupas tiek atsevišķi izdalīts naproksēns, arī šā preparāta lietošana saistīta ar paaugstinātu risku gļotādas bojājumiem, taču izrādās, ka tā izraisīto kardiovaskulāro notikumu risks (arī augstā devā - 500 mg divas reizes dienā) ir zemāks par citiem NS-NSPL grupas, kā arī COX-2 inhibitoru grupas medikamentiem (ja tie tiek lietoti pilnā devā), tālab šis preparāts vadlīnijās [4] tiek izdalīts atsevišķi (arī turpmāk aprakstītajās shēmās) tieši paaugstināta kardiālā riska pacientiem.

Ciklooksigenāzes-2 inhibitoru (COX-2) parādīšanās radīja priekšstatu, ka ar NSPL saistīto gremošanas trakta komplikāciju problēma ir atrisināta, taču diemžēl sākotnējais optimisms nav attaisnojies. Šīs grupas preparātu lietošana tikai mēreni pazemināja asiņošanas risku. Turklāt ar to lietošanu var būt saistāms palielināts kardiovaskulāro notikumu skaits, kas ierobežo šīs grupas preparātu izmantošanu pacientiem ar augstu kardiovaskulārās saslimšanas risku. Pārsvarā pētījumi nav pierādījuši COX-2 preparāta lietošanas priekšrocības, salīdzinot ar tradicionāla NSPL un protonu sūkņu inhibitoru (PSI, piemēram, omeprazols, esomeprazols, lanzoprazols, pantoprazols) kombināciju. [17] Taču nesen pub licētajā CONDOR pētījumā ar osteoartrīta un reimatoīdā artrīta pacientiem celekoksibs (200 mg x 2) izrādījies pārāks par omeprazola (20 mg x 1) un diklofenaka (75 mg x 2) kombināciju (celekoksiba grupā gremošanas trakta blakņu dēļ medikamentu pārtrauca lietot 6%, bet kombinācijas grupā - 8% pacientu). [19] Pētījumu meta-analīze (iekļauti 138 nejaušināti pētījumi) ar mērķi vērtēt COX-2 inhibitoru risku kardiovaskulārai saslimstībai parādījusi mērenu riska pieaugumu nopietniem kardiovaskulāriem notikumiem (1,42 reizes), to skaitā miokarda infarktam (1,86 reizes). [16] Taču arī augstās devās lietotie tradicionālie NSPL bija saistīti ar līdzvērtīgu riska pieaugumu, izņemot naproksēnu, kam riska pieaugums netika novērots.

Aspirīns - glābiņš vai riska faktors

Aspirīna terapijas pārtraukšana pacientiem ar augstu koronāro notikumu risku saistīta ar būtisku riska pieaugumu, īpaši augsts šis risks ir pacientiem pēc stentu ievietošanas koronārajos asinsvados. [20] Līdztekus aspirīna lietošana rada gremošanas trakta asiņošanas risku, jo īpaši pacientiem pēc iepriekšējas asiņošanas epizodes. [21] Šajās situācijās būtiski rast optimālo risinājumu - balansēt starp eventuālo risku un ieguvumu.

Gremošanas trakta komplikāciju skaits pieaug līdz ar aspirīna devas kāpināšanu, taču arī sirds slimību profilaksei zemās devās lietots aspirīns izraisa 2-4 reizes paaugstinātu gremošanas trakta komplikāciju risku. Preparāts apvalkotā vai buferētā formā nemazina asiņošanas risku. Regulārai lietošanai ieteicamas devas, kas nepārsniedz 81 mg. Pacientiem ar paaugstinātu gremošanas trakta komplikāciju risku indicēta gastroprotektīva terapija. [2] Indikācijas PSI grupas medikamenta pievienošanai aspirīnam:

• augsts gastrointestinālo komplikāciju risks;
• dispeptiskas sūdzības, kas saistītas ar aspirīna lietošanu.[22]

Antikoagulanta (nefrakcionēta heparīna, zemas molekulārmasas heparīna, varfarīna) pievienošana aspirīnam vēl vairāk paaugstina gan gremošanas trakta, gan arī citas ekstrakraniālas asiņošanas risku. Līdztekus nozīmējama PSI terapija. [2]

Aspirīna pozitīvo efektu var kavēt līdztekus NS-NSPL lietošana, jo šie medikamenti konkurē COX-1 saistīšanā. [23] Šā iemesla dēļ būtiski izvairīties no līdztekus aspirīna un ibuprofēna vai naproksēna lietošanas, bet, ja tas nav iespējams, NS-NSPL lietojami 2 stundas pēc aspirīna. Jāatzīmē, nav vienota risinājuma par NSPL izvēli augsta kardiālā riska pacientiem, kam indicēta aspirīna lietošana un kam citos apstākļos būtu ieteicama naproksēna un PSI grupas medikamenta kombinācija.

Asiņošanas riska līmeņa identifikācija un riska stratifikācija

Mūsdienīgas terapijas izvēlei pirms NSPL nozīmēšanas būtiski izvērtēt gan kardiovaskulāro notikumu, gan arī gremošanas trakta komplikāciju risku.

Augsts kardiovaskulārais risks

Augsts kardiovaskulārais risks (atbilstīgi starptautiskas darba grupas ieteikumiem [3]) tiek definēts kā kardiovaskulāras saslimšanas anamnēzē (piemēram, infarkts, insults, stenokardija) vai paredzamais kardiovaskulāras saslimšanas risks > 20% pacientu bez saslimšanas izvērtēšanas brīdī.

Faktori, kas paaugstina gremošanas trakta komplikāciju risku

Svarīgākie faktori, kas paaugstina gremošanas trakta komplikāciju risku, kā arī ar tiem saistītais riska pieaugums minēti 1. tabulā. Citi faktori, kas arī palielina šo risku, ir H. pylori infekcija, bla kus saslimšanas, piemēram, cukura diabēts, sirds mazspēja, reimatoīdais artrīts. [25]

Terapijas iespējas asiņošanas profilaksei

Svarīgi izvairīties no NSPL līdzekļu nevajadzīgas lietošanas, tādējādi pazeminot iespējamo gremošanas trakta komplikāciju risku. Būtiski NSPL lietot viszemākajā efektivitāti nodrošinošajā devā, kā arī iespējami īsu kursu veidā. [9] Turklāt jāizvēlas tāds preparāts, kas rada zemāku risku, vai/un gastroprotektīva preparāta pievienošana. PSI ir vadošā preparātu grupa, ko izmanto šādam mērķim, atslēgas punkti šīs grupas preparātu izmantošanai [22]:

• līdztekus PSI lietošana pazemina ar NSPL saistītu bojājumu vei došanās ris ku, t.sk. čūlas slimības risku;

• līdztekus PSI lietošana tiek stingri rekomendēta paaugstināta riska NSPL lietotājiem;
• šobrīd nav zināms, vai PSI lietošana pazemina klīniski nozīmīgu gremošanas trakta notikumu risku (asiņošanas, perforācijas);
• PSI līdztekus lietošana augsta riska NSPL lietotājiem ir līdzvērtīga COX-2 terapijai gremošanas trakta bojājuma profilaksei;
• PSI lietošana, jādomā, ir efektīvāka par COX-2 terapiju dispepsijas mazināšanai NSPL lietotājiem;
• PSI terapija ir efektīva čūlas komplikāciju sekundārajā profilaksē pacientiem, kam nepieciešama antitrombotiska terapija ar aspirīnu vai klopidogrelu;
• PSI līdztekus lietošana ir efektīva čūlas ārstēšanai un recidīva profilaksei pacientiem, kas ilgstoši saņem NSPL.

Ļoti būtiski panākt labu pacienta līdzestību gastroprotektīvās terapijas lietošanai, pacientiem ar zemu līdzestību (piemēram, neregulāra PSI grupas medikamenta lietošana) gremošanas trakta komplikāciju risks būtiski pieaug [27], respektīvi, epizodiski lietots PSI savu nozīmi gremošanas trakta asiņošanas profilaksei gandrīz zaudē.

Tradicionāli uzskatīts, ka asiņošanas profilaksei izmantojami vai nu preparāti ar mazāku gremošanas trakta toksicitāti (COX-2 inhibitori), vai arī tradicionālie NSPL, tos kombinējot ar PSI grupas preparātu. Jau iepriekš minēts, ka abas pieejas ir līdzvērtīgas efektīvas gastrointestinālas asiņošanas profilaksei, atsevišķos pētījumos pat tradicionālā (NSPL + PSI) pieeja izrādījusies efektīvāka, piemēram, esomeprazola kombinācija ar NSPL izrādījusies asiņošanas profilaksei efektīvāka par celekoksiba monoterapiju. [28] Gan tāpēc, gan arī iespējamo COX-2 inhibitoru saistības ar nevēlamiem kardiāliem notikumiem dēļ pacientiem ar NSPL izraisītu čūlu racionāli izvēlēties NSPL + PSI kombināciju, nevis COX-2 inhibitora monoterapiju. [29]

Alternatīvi PSI gastroprotekciju iespējams nodrošināt arī ar mizoprostolu, kas gan tā izraisīto blakņu dēļ (galvenokārt - caureja un diskomforts vēderā) tiek izmantots reti. Mizoprostolu lietojot 200 μg devā 4 reizes dienā gados veciem NSPL lietotājiem ar reimatoīdo artrītu, 6 mēnešos izdevās samazināt nopietnu komplikāciju skaitu par 40%. [30] PSI efektivitāte gastroprotekcijas nodrošināšanai ir līdzvērtīga. [29] Pētījumu dati liecina, ka PSI (omeprazola) un mizoprostola kombinācija nav izrādījusies efektīvāka kā viens pats omeprazols. [31]

Pieeja NSPL izvēlei, ņemot vērā gremošanas trakta saslimšanu risku un kardiovaskulāros notikumus, parādīta 2. tabulā (pēc Chan [32] un Vonkeman et al. [25]). Gremošanas trakta riska faktori: čūla anamnēzē, vecums virs 60 gadiem, NSPL augstās devās, kortikosteroīdu, antikoagulantu, aspirīna, trombocītu inhibitoru, serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru līdztekus lietošana, H. pylori infekcija, cukura diabēts, kardiāla mazspēja, reimatoīdais artrīts. PSI drīkst aizvietot ar mizoprostolu 400 vai 800 μg devā. Kardiovaskulāro risku izvērtējums - klīnisks. Pacientiem ar augstu kardiovaskulāro risku nozīmējams zemas devas aspirīns. Ja nepieciešama papildu NSPL terapija, naproksēns uzskatāms par izvēles līdzekli. Ja izvēlēta kombinācija, naproksēns lietojams 2 stundas pēc aspirīna. Algoritms taktikas izvēlei neselektīvo pretiekaisuma līdzekļu nozīmēšanai - attēlā (modificēts pēc Chan [32] un Vonkeman et al. [25]).

Pasākumi, kas ļauj mazināt mirstību stacionāra posmā

Akūtas asiņošanas gadījumā svarīgi, lai pacienti tiktu ārstēti specializētā centrā ar nepieciešamo terapeitiskās endoskopijas un ķirurģijas arsenālu un kapacitāti. Turklāt svarīgi, lai endoskopijas centrs būtu nodrošināts gan ar nepieciešamo aprīkojumu, gan personālu neatliekamu manipulāciju veikšanai. Par pieļaujamo terapeitiskās endoskopijas veikšanas periodu tiek uzskatītas 24 stundas kopš simptomu sākšanās [5], kas gan nenozīmē, ka ar ātrāk veiktām manipulācijām nebūtu iespējams papildus uzlabot rezultātu. Taču būtiski, ka hemostāzei nav pietiekami tikai ar epinefrīna injekciju izmantošanu, tā jākombinē ar papildu metodi. [5] Reālajā dzīvē Latvijā šis ieteikums ne vienmēr tiek īstenots, taču šāda pieeja varētu būt attaisnojama tikai gadījumā, ja mūsu rīcībā būtu analīzes dati, kas apliecinātu, ka mūsu situācijā epinefrīna monoterapija strādā vismaz tikpat labi kā citviet dubultā hemostāze un ka dubultas hemostāzes izmantošana Latvijā papildu ieguvumu nedod, tomēr līdz šim šādi dati nav publicēti.

Pētījumu meta-analīze Kohrana gru pas ietvaros [33] pierādījusi, ka optimālā taktika augsta riska pacientiem pēc veiksmīgas endoskopiskās asiņošanas hemostāzes ir PSI bolus terapija augstā devā, kam seko 72 stundu ilga pastāvīga PSI infūzija (PSI bolus deva 80 mg; seko PSI deva infūzam - 8 mg/h). Šāda pieeja ļauj pazemināt atkārtotas asiņošanas risku par 57% un mirstības risku - par 43%, līdz ar to uzskatāma par standartu un ir iekļauta asiņošanas terapijas vadlīnijās. [5]

Pacientam bijusi akūta asiņošana, ko varēja izraisīt NSPL vai aspirīns. Ko tālāk?

Pacients pēc akūtas asiņošanas epizodes, ko iespējami izraisījuši NSPL, visticamāk, pieder augsta līmeņa atkārtotas asiņošanas riska grupai - nereti šāds pacients būs gados vecs, ar blakus saslimšanām, kuru ārstēšanai nepieciešama kombinēta terapija. Būtiski atslēgas punkti šāda pacienta ārstēšanai minēti jaunākajās vadlīnijās:

• jāpārliecinās, vai pacientam ar čūlas asiņošanu tomēr nav H.pylori infekcija. Ņemot vērā vairāku testu samazināto jutību asiņošanas gadījumā (ātrais ureāzes tests biopsijas paraugā), pareizi būtu izmantot vairākus testus, jo īpaši, ja ar biopsijas metodi veiktā testa rezultāts ir negatīvs. Infekcijas klātbūtnei apstiprinoties, veicama eradikācijas terapija (Māstrihtas IVvadlīnijas). Atkārtotas asiņošanas profilaksei H.pylori eradikācija ir efektīvāka par ilgstošu skābes nomākšanas terapiju;[34]

• pacientam pēc čūlas slimības asiņošanas, kuram apstiprināta H.pylori infekcija, eradikācijas terapija uzsākama, līdzko tiek atsākta perorāla barošana (Māstrihtas IVvadlīnijas);
• pacientam, kam akūta čūlas asiņošana attīstās zemas devas aspirīna lietošanas laikā, aspirīna terapija atsākama, līdzko kardiovaskulāro komplikāciju risks pārsniedz asiņošanas risku;[5]
• pacientam ar iepriekšēju čūlas asiņošanu, kuram nepieciešama kardiovaskulāra profilakse, klopidogrela monoterapija saistīta ar augstāku atkārtotas asiņošanas risku, salīdzinot ar aspirīna un PSI kombināciju;[5]
• jāatceras, ka pacientam, kam pēc čūlas asiņošanas epizodes nepieciešama NSPL terapija, tradicionālo NSPL+PSI terapija vai COX-2 inhibitoru monoterapija tomēr ir saistīta ar būtisku atkārtotas asiņošanas risku. Riska papildu pazemināšanu šiem pacientiem var dot COX-2 inhibitoru+PSI kombinācijas izmantošana.[5]

Rūpīgi pārvērtējot ierasto ikdienas taktiku pacientiem, kam ir augsts asiņošanas risks (arī - šo risku aktīvi meklējot), kā arī tiem, kam asiņošanas epizode jau aiz muguras, droši spēsim atrast papildu iespēju pazemināt komplikāciju risku. Mūsu arsenālā ir iespējas šāda riska mazināšanai, taču svarīgi par tām atcerēties.