PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Cirkadiānie ritmi un hronopatoloģija

I. Supe
Cirkadiānie ritmi un hronopatoloģija
Cilvēka un visu zīdītāju bioloģiskās funkcijas norit ritmiski. Šie ritmi ļauj organismiem pielāgoties un izdzīvot apkārtējā vidē. Šos ritmus nosaka vesela bioloģisko pulksteņu sistēma organismā – ir galvenais pulkstenis jeb pacemeiker – hipotalāma suprahiazmālais kodols (SCN), liela nozīme ir arī čiekurveida ķermenim (glandula pineale), paraventrikulārajiem kodoliem, to savstarpējām saistībām un saitēm ar retikulāro formāciju, limbisko sistēmu, talāmu, hipotalāmu, kakla augšējo gangliju u.c. Katrā šūnā ir mazie molekulārie pulkstenīši – gēni.

Dabas ritmi

Organisma autonomie un pašuzturošie svārstīgie cikli nosaka gēnu indukciju periodiskiem specifiskiem uzdevumiem. Gēni šajā gadījumā ir sīkas, ģenētiskas, periodiskumu uzturošas sistēmas šūnās gan centrālajos (galvas un muguras smadzenēs), gan perifērajos cirkadiānajos pulksteņos (muskuļos, fibroblastos, sirdī, aknās, nierēs, imūnsistēmā u.c.).

Dabā ir daudzi cikliski bioloģiskie fenomeni jeb ritmi. Organismos bioloģiskie cikliskie procesi tiek endogēni ģenerēti un vadīti. Zīdītajiem, tostarp cilvēkam, bioloģisko pulksteni regulē galvenokārt cirkadiānie ritmi (no circa - ap, diem - diena), ko evolūcijas gaitā noteikusi zemes rotācija ap savu asi.

Cirkadiāna ritms

Cirkadiānā ritma (CR) periods ilgst apmēram 24 stundas, to nosaka saules gaismas/tumsas cikls, kas ir dominējošais CR sinhronizējošais aģents. Visas uz Zemes dzīvojošās būtnes ir attīstījušas adaptācijas mehānismus, lai reprodukcijas un barošanās procesos maksimāli izmantotu saules ciklu.

Ķermeņa temperatūra

Visvairāk izpētītā bioloģisko ritmu perifērā izpausme ir ķermeņa temperatūra. Temperatūras ritma periods ir 24 stundas ar fāzes pīķi pēcpusdienā un kritumu agrā rīta stundā. Amplitūda svārstās ap 1 grādu pēc Celsija skalas. Ķermeņa iekšējās temperatūras svārstību diagrammu skat. 1. attēlā. Izmainīta ķermeņa temperatūras diennakts līkne ir patoloģijas rādītājs.

Ķermeņa iekšējās temperatūras svārstību diagramma Ķermeņa iekšējās temperatūras svārstību diagramma
1. attēls
Ķermeņa iekšējās temperatūras svārstību diagramma

Kortizola līmenis

Cits svārstību bioloģiskais parametrs ir kortizola līmenis, ko kontrolē noradren­erģiskās un serotonīnerģiskās neirotransmiteru sistēmas. Normas gadījumā kortizola līmeņa pīķi reģistrē no rīta, bet līdz ar iemigšanu kortizola līmenis krītas (skat. 2. attēlu). Patoloģijas gadījumā, piemēram, daļai depresijas pacientu kortizola līmenis var būt augsts visā cirkadiānā cikla laikā vai paaugstināties nakts stundās.

Kortizols plazmā (ng/ml) Kortizols plazmā (ng/ml)
2. attēls
Kortizols plazmā (ng/ml)

Melatonīna produkcija

Melatonīna produkcija organismā veselam cilvēkam norit izteikti cikliski ar maksimuma pīķi nakts stundās (skat. 3. attēlu). Patoloģijas gadījumā, kad ir cirkadiāno ritmu traucējumi, novērots, ka melatonīna līmenis naktī ir pazemināts depresijas pacientiem vai aizkavēts pacientiem ar sezonālu depresiju.

Melatonīns plazmā (pg/ml) Melatonīns plazmā (pg/ml)
3. attēls
Melatonīns plazmā (pg/ml)

Prolaktīna līmenis

Prolaktīna līmenis atkarīgs no miega arhitektūras. Daudziem depresijas pacientiem prolaktīna cirkadiānā ritma amplitūda ir samazināta, tas saistīts ar vāju prolaktīna atbrīvošanos pirmajās miega stundās.

Augšanas hormona sekrēcija

Augšanas hormona (GH) sekrēcijas novirzes ar fāzes apsteigšanu vai pagarināšanos attiecīgi novēro unipolāru traucējumu pacientiem un pacientiem ar endogēnu depresiju.

Cirkadiānie pulksteņi

Galvenais ārējās vides signāls jeb "ceitgēbers" (zeitgeber), kas aktivē iekšējos cirkadiānā ritma devējus, ir dienas gaisma.

Cirkadiānie ritma devēji regulē endogēno cirkadiāno pulksteņu funkcijas dažādos audos un citās smadzeņu sistēmās. Iekšējo ritmiskumu uztur regulāra ārējās vides ikdienas sinhronizācija ar gaismas cikliskumu.

To uztur arī citi ārējās vides faktori (ēšanas, dzeršanas režīms), sociālās darbības - darbs, fiziskās aktivitātes, atpūta u.c., kā arī no gaismas/tumsas maiņas atkarīgā melatonīna sintēze čiekurveida ķermenī (glandula pinealis). Melatonīns sintezējas tumsas periodā.

Suprahiazmātiskais kodols

Galvenais iekšējais cirkadiānais ritma devējs jeb "peismeikers" (pacemaker) zīdītājiem, to skaitā cilvēkam, ir suprahiazmātiskais kodols (SCN).

Cilvēka miera/aktivitātes cikls parasti noris ar aktivitāti dienas laikā, kā vadošo gaismas sensoru izmantojot redzi.

SCN ir hipotalāmā virs optiskā krustojuma (hiazma opticum) augšējās daļas un saņem informāciju par gaismu tieši no retino-hipotalāmiskā trakta (bez redzes funkcijas) un netieši no intergeniculatum saites no geniculatum laterale kompleksa. SCN neironu aktivitāti ietekmē arī ascendējošie seratonīnerģiskie (5-HT) ceļi un melatonīns.

SCN ir divas daļas. Centrālajā daļā atrodas GABA - erģiskie neironi un peptīdi, galvenokārt vazoaktīvais intestinālais polipeptīds (VIP) un gastrīnu atbrīvojošais peptīds (GRP).

Galvenā aferentā informācija tiek saņemta no redzes centriem, primāri no tīklenes. Retinālie aferentie ceļi izmanto uzbudinošos transmiterus glutamātu (GLU) un vienu no diviem peptīdiem - melanopsīnu (melan) vai pituitāro adenilātciklāzes aktivējošo peptīdu (PACAP).

SCN ārējā (apvalka) daļa saņem informāciju no limbiskās garozas, talāma, hipotalāma un smadzeņu stumbra. Katrai no šīm daļām ir iekšējās projekcijas ar homologajām kontralaterālajām SCN daļām.

Suprahiazmātiskā kodola saistības ar smadzeņu blakus struktūrām nodrošina dažādi mediatori (skat. 4. attēlu).

Suprahiazmātiskā kodola saistība ar smadzeņu blakus struktūrām Suprahiazmātiskā kodola saistība ar smadzeņu blakus struktūrām
4. attēls
Suprahiazmātiskā kodola saistība ar smadzeņu blakus struktūrām

Fizioloģisko funkciju ritmiskums

Praktiski visas fizioloģiskās un uzvedības funkcijas cilvēkam ir ritmiskas. Jau pieminēti ir hormonu sekrēcijas ritmi (prolaktīns, kortikotropīns, kortizols, augšanas hormons, melatonīns), nomoda-miega cikls, ķermeņa bāzes temperatūras maiņas diennakts laikā, pierādīts ir arī vairogdziedzera funkcijas, urīnizvades un bronhu mazo muskuļu reaktivitātes ritmiskums. Šie ritmi ļauj organismiem izdzīvot mainīgajā ārējā vidē.

Pie normālas šīs sistēmas darbības miega/nomoda sākums 24 stundu periodā katru dienu iestājas vienā un tajā pašā laikā. Šo procesu regulē no acīm saņemtā informācija. Nonākot situācijā, kad indivīdam nav iespējams saņemt informāciju par gaismas/tumsas ciklu, miega/nomoda cikls tomēr noris pietiekami regulāri, bet ar periodu, kas pārsniedz 24 stundas. Šādu ritmu sauc par "brīvgaitas ritmu" jeb cirkadiānā ritma nobīdi. Fotoreceptoru iniciētais kavējums pārslēdz informācijas plūsmu pa sekundāru ceļu - genikulohipotalamisko traktu (skat. 5. attēlu).

Galvenais bioloģiskais pulkstenis reaģē uz melatonīnu, kas iedarbojas uz to ar specifisku MT1 un MT2 receptoru starpniecību, kuri lokalizēti suprahiazmātiskajā kodolā. Melatonīns aktivizē šos receptorus. Paralēli melatonīns bloķē 5-HT2C receptorus, kas arī atrodas SCN.

Miega nomoda cikls Miega nomoda cikls
5. attēls
Miega nomoda cikls

Melatonīns ir bioloģiskais fo to­pe rioda informācijas novadītājs uz visām ķermeņa šūnām, arī uz SCN neironiem, signalizējot par sezonālajām dienas/nakts cikla izmaiņām. Nakts melatonīna pastiprinātās izdales ilgums un amplitūda palielinās, pieaugot dienas/nakts cikla tumšajai fāzei, jo tuvojas rudens/ziema. Nakts melatonīna daudzuma samazināšanas rāda, ka tuvojas pavasaris/vasara. Līdz ar melatonīna izdales maiņu sezonāli mainās arī garastāvoklis, apetīte, miegs, metabolie procesi un dienas funkcionēšanas aktivitātes.

Cirkadiānā pulksteņu sistēma

SCN ir daļa no smadzeņu struktūru kompleksa, kas atbild par cirkadiāno pulksteņu sistēmu. SCN atrodas galvenais "peismeikers", kas vada daudzo šūnu pulksteņu saskaņotu darbību, lai radītu adekvātas fizioloģiskas un psiholoģiskas reakcijas. Centrālais pulkstenis ir galvenais daudzu cirkadiāno ritmu noteikto ķermeņa funkciju regulētājs, tas nosaka miega un nomoda ciklu, termoregulāciju, glikozes homeostāzi, tauku vielmaiņu organismā u.c.

Paraventrikulārie kodoli (PVN) saņem galveno informāciju no SCN, satur autonomās nervu sistēmas šūnas, kas novada dienas/nakts informāciju uz dažādiem ķermeņa audiem, CRF (kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru) sekretējošiem neironiem, kas ir hipotalāma-hipofizāri-adrenālās ass daļa. Tā SCN cirkadiānie signāli tiek pārveidoti hormonālos un autonomās NS signālos perifērajiem orgāniem.

SCN saņem neironālus impulsus no gaismas aktivētās acs tīklenes, nosūta netiešus cirkadiānus signālus uz glandula pineale, kas regulē melatonīna sintēzi, un uz citām smadzeņu struktūrām, lai regulētu neiroendokrīnos u.c. smadzeņu procesus. Melatonīns veido atgriezenisko saiti un saistās ar SCN receptoriem, kā arī ar multiplām smadzeņu struktūrām, kas satur melatonīna receptorus. Citi cirkadiāno ritmu uzturētāji, ko stimulē citi ārējās vides ritma devēji (ne gaisma), arī iesaistās kopējā sistēmā, radot ritmus, kas, savukārt, veido atgriezeniskās saites uz ritma devējiem.

Nomoda regulācija

Nomods ir stāvoklis, kad smadzeņu garozu aktivē no apkārtējās pasaules saņemtie signāli, veidojas atbilstīga adaptīva izturēšanās. Nomoda regulācijā piedalās noteikts smadzeņu sistēmu kopums. Pirmie klīniskie pierādījumi šai regulācijas sistēmai novēroti 1918.-1926. gadā Economo encefalīta pandēmijas laikā, kad ilgstošā komā nonākušiem pacientiem konstatēja augšējo smadzeņu stumbra daļu un mugurējā hipotalāma bojājumus.

Šos būtiski svarīgos nomoda regulācijas komponentus apstiprināja vēlāk veiktie pētījumi ar dzīvniekiem. Tika atklāta pontīnā un mezencefālā retikulārā sistēma, kas tika nosaukta par "retikulāro aktivējošo sistēmu". Hipotalāmā summējas dažādas projekcijas no smadzeņu stumbra uz garozu, ko modulē monoamīnu neironu sistēmas un nespecifiski intralaminārie talāmiskie kodoli.

Hipotalāma nozīme nomoda stāvokļa regulācijā ir neapšaubāma. Plašs neokortikālo projekciju tīkls sākas mugurējā hipotalāmā, un to funkcijas ir mediatoru sekrēcija, kas sekmē nomodu. Arī holīnerģisko sistēmu ietekme ir būtiska nomoda regulācijā.

Tātad miega/nomoda cikls atkarīgs no vairāku smadzeņu sistēmu un cirkadiāno pulksteņu sistēmas (CTS) mijiedarbības. CTS ne tikai koordinē miega/nomoda cikla laika regulāciju pretēji miega homeostāzei, bet arī palīdz sinhronizēt citus ritma devējus un dažādu audu radītās svārstības.

Pēdējos gadu desmitos cirkadiānajiem ritmiem tiek pievērsta pastiprināta uzmanība, jo tie ir tik nozīmīgi atjaunošanās procesos metaboliskajās un signalizējošajās sistēmās. SCN kopā ar perifērajiem pulksteņiem sekmē gaismas atkarīgu homeostāzi. Tās regulāciju var izjaukt iekšējie faktori - slimība - vai ārējie faktori: gaisma, sociālās aktivitātes, pārtika, stress.

Cirkadiānie ritmi un mūsdienu sabiedrība

Cirkadiāno ritmu nozīmīgums zināms gadsimtiem ilgi, bet modernajā sabiedrībā pret tiem izturas nevērīgi. Cilvēks industriālajā sabiedrībā neievēro savus bioloģiskos ritmus.

Darbs 24 stundas diennaktī, ceļošana pāri laika joslām, starpkontinentāla uzņēmējdarbība ar interneta starpniecību, 24 stundu ilgas TV pārraides... Un arvien vairāk cilvēku dzīvo pret savu bioloģisko pulksteni. Amerikāņu Nacionālais miega fonds atzīmē, ka laikposmā no 1998. līdz 2005. gadam amerikāņu skaits, kas naktī guļ mazāk par 6 stundām, no 12% pieaudzis līdz 16%, bet to skaits, kas guļ vairāk par 8 stundām, no 35% samazinājies līdz 26%.

Daudzi pusaudži un jaunieši, stundām ilgi sēžot pie datora gan dienā, gan naktī, agri nojauc normālos cirkadiānos ritmus - guļ dienas lielāko daļu, jūtas vienmēr noguruši, apātiski, zaudējuši dzīves mērķi. Vēlāk attīstās miega traucējumi, veģetatīvas disfunkcijas, depresija, tiek traucēta sociālā adaptācija gan darbā, gan ģimenes dzīvē.

Pamazām tuvojamies bezmiega un hronopatoloģiskai sabiedrībai. Arvien vai rāk pierādījumu liek domāt, ka sagrautā laika struktūra organismā ietekmē izturēšanos, domāšanu, mērķtiecību un emocijas. Turklāt cirkadiānā pulksteņa gēnu sagraušana ietekmē miega/nomoda ciklu un sociālos ritmus, kas var būt gan somatisko, gan mentālo slimību rašanās cēlonis. Ir publikācijas, kas atbalsta domu, ka cirkadiānie ritmi ir emocionālo slimību pamatā.

Šo patoloģiju korekcijai tiek pētītas jaunas terapijas iespējas. Jau gadiem zināma melatonīna labvēlīgā ietekme uz miega traucējumiem. Jauna medikamenta - agomelatīna (ietekmē melatonīna vielmaiņas ciklu) - parādīšanās paver jaunas iespējas cirkadiāno un sezonālo ritmu traucējumu radītu slimību - arī mentālo slimību, miega traucējumu un veģetatīvu disfunkciju - ārstēšanā.

Literatūra

  1. Smeraldi E. Cicadian rytmus and bipolar depression. Medicographia, 2007; vol 29, 1.
  2. Reppert SM, Weaver DR. Coordination of circadian timing in mammals. Nature, 2002; 418: 935-941.
  3. Gachon F, Nagoshi E, Brown SA, et al. The mamalian circadian timing system: from gene expression to physiology. Chromosoma, 2004; 113: 103-112.
  4. Toh KL, Jones CR, et al. An hPer2 phosphorylation site mutation in familian advanced sleep phase syndrome. Science, 2001; 291: 1040-1043.
  5. Moore RY, Speh JC, Leak RK. Suprachiasmatic nucleus organization. Cell Tissue Res, 2002; 309: 89-98.
  6. Yamaguchi S, Isejama H, et al. Synchronization of cellular clocks in the suprachiasmatic nucleus. Science, 2003; 302: 1408-1412.
  7. Jones BE. Activity, modulation and role of basal forebrain cholinergic neurons innervating the cerebral cortex. Prog Brain Res, 2004; 145: 157-169.
  8. Palmiero Monteleone, Mario Maj. The circadian basis of mood disorders: Recent developments and treatment implications. European Neuropsichopharmacology, 2008; Vol. 18: 701-711.
  9. Wirz-Justice A. Chronobiology and Mood Disorders. Dialogues in Clinical Neuroscience. 2003; Vol. 5 No. 4.
  10. Germain A, Kupfer DJ. Circadian rhythm disturbances in depression. Human Psychopharmacology, 2008; Vol. 23 (7): 571-585.