PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Policistisko olnīcu sindroms. 3 speciālistu skatījumā

R. Helda, Z. Krastiņa, E. Sidhoma
Policistisko olnīcu sindroms. 3 speciālistu skatījumā
Cīņā ar policistisko olnīcu sindromu (PCOS) iesaistās vairāk nekā viens speciālists. Lai pacientei palīdzētu un nodrošinātu labu dzīves kvalitāti, nepieciešama endokrinologa, ginekologa un dermatologa mijiedarbība. Uz šo slimību jāraugās kompleksi, un risināt šo problēmu nepavisam nav viegli

PCOS ārstē simptomātiski

ENDOKRINOLOGA VIEDOKLIS

(Dr. R. Helda)

 

Policistisko olnīcu sindroms ir visbiežākais endokrīnais traucējums, kas sagādā raizes daudzām jaunām sievietēm reproduktīvā vecumā. Sievietes cieš gan izskata un liekā svara dēļ, gan arī tāpēc, ka ir grūtības pašām tikt pie bērniņa. Palīdzības meklējumos viņas ir spiestas apmeklēt dažādus speciālistus — dermatologus, ginekologus un arī endokrinologus.

Apzināti speciālistus minu daudzskaitlī, jo līdz galam PCOS nav izārstējams. Tāpēc pacientes bieži maina speciālistus cerībā uz labāku rezultātu. Ārstēšana pamatā ir tikai simptomātiska un atbilst katras pacientes ārstēšanas mērķim.

PCOS raksturojums

PCOS raksturīga androgēnu pārprodukcija, ovulatora disfunkcija un policistiskas olnīcas. Šie traucējumi kombinējas arī ar vairākiem metaboliskiem traucējumiem, īpaši rezistenci pret insulīnu un aptaukošanos, kas ir biežākais iemesls, kāpēc pacienti konsultē endokrinologs. Precīza PCOS etioloģija joprojām ir neskaidra, taču domājams, ka tās pamatā ir kompleksa ģenētisku un vides faktoru mijiedarbība. Vienolu dvīņu pētījumā atklāta stingra korelācija starp ģimenes faktoriem un PCOS.

Diagnostika

PCOS diagnosticē pēc t.s. Roterdamas kritērijiem, jābūt vismaz diviem kritērijiem no šiem:

  • hiperandrogēnisms, ko apstiprina kopējā (TT) vai brīvā (FT) testosterona pārprodukcija, vai hirsūtisms,
  • ovariālā disfunkcija ar oligomenoreju un hronisku anovulāciju un morfoloģiski pierādītām policistiskām olnīcām.

Ir teorija, kas uzsver, ka insulīna rezistence pastiprina hiperandrogēnismu, nospiežot dzimumhormonus saistošā globulīna sintēzi un palielinot adrenālo un olnīcās esošo androgēnu sintēzi, tādējādi paaugstinot to līmeni. Šie androgēni tālāk izraisa neregulāru menstruālo ciklu un hiperandrogenēmijas fiziskās izpausmes.

Praktiskais skatpunkts

No teorijas atgriezīsimies pie mūsu pacientēm. Endokrinologu viņas visbiežāk apmeklē pēc savas iniciatīvas, jo bažījas par lieko svaru un pastiprināto apmatojumu, vai ar dermatologa nosūtījumu, kurš, izmeklējot pacienti ar acne problēmu, laboratorijā atklāj rezistenci pret insulīnu vai paaugstinātu androgēnu līmeni. Mana pieredze liecina, ka ginekologi tieši pie endokrinologa pacientes nosūta ļoti reti.

Tā kā etioloģiski ārstēt pagaidām nav iespējams, jo nav skaidra pati etioloģija, endokrinologam jāizvēlas iespējamā simptomātiskā ārstēšana. Izvēli nosaka problēma, kura pacientei šobrīd ir galvenā. Rezistence pret insulīnu pacientes acīs ir kaut kas abstrakts un īpaši netraucē. Lai gan literatūrā plaši aprakstīts, ka svara samazināšana būtu noderīga visu PCOS problēmu risināšanai, tieši ar šo punktu īpaši labi nevedas.

Komplekts “liekais svars plus rezistence pret insulīnu” var izpausties arī ar glikozes panesības traucējumiem, kas var sasniegt pat cukura diabēta pakāpi. Ir pierādīta skaidra saistība starp PCOS un 2. tipa cukura diabētu patoģenētiski. Savukārt ģenētiskā saistība starp abiem traucējumiem nav pārliecinoša.

Ārstēšana

Ja ar izmaiņām dzīvesveidā, fizisko aktivitāšu intensificēšanu un diētu (parasti iesaku diētu ar krasu viegli asimilējamo ogļhidrātu samazināšanu uzturā) vēlamais rezultāts nav sasniegts (un visbiežāk tā arī ir), tad medikamentozi visnoderīgākais šim mērķim ir metformīns.

Metformīna lietošana sešus mēnešus uzlabo menstruālā cikla regularitāti, samazina ķermeņa masas indeksu, pazemina testosterona un luteinizējošā hormona līmeni PCOS pacientēm gan ar palielinātu, gan normālu svaru. Šādus rezultātus ieguva divus gadus ilgā pētījumā Taizemes Universitātes slimnīcā. Ārstēšana būtu jāsāk ar 500 mg metformīna reizi dienā pirmo mēnesi, tālāk 1000 mg dienā otro mēnesi un 1500 mg, sākot ar trešo mēnesi, bet ar nosacījumu, ka paciente medikamentu pietiekami labi panes. Vislabākā rezultātu uzlabošanās tika sasniegta pirmajos sešos mēnešos. Taisnības labad jāpiebilst, ka pētījumam nebija kontrolgrupas un bija liels izstājušos pacienšu skaits — pilnus divus gadus pētījumu turpināja tikai 37 % dalībnieču.

Tomēr metformīns mums visiem ir ļoti labi pazīstams un uzticams medikaments, kam nav aizstājēja. Tikai nevajadzētu cerēt, ka metformīns uzlabos pacientes auglību vai mazinās hirsūtismu. Tam joprojām ir sava vieta insulīnrezistences un nedaudz arī liekā svara samazināšanas lauciņā.

Protams, endokrinologam pacientes jautā arī par lieko apmatojumu un matu izkrišanu, kas ir redzamākie hiperandrogenēmijas simptomi. To novēršana nav viegls uzdevums, jo pat veiksmīgas ārstēšanas rezultāti sāk parādīties ne ātrāk kā pēc pusgada, jo šāds ir mata attīstības cikls. Atsaucoties uz Cochrane 2015. gada analīzi, visefektīvākā terapija ir perorālā kontracepcija. Savukārt spironolaktons 100 mg dienā un flutamīds 250 mg divreiz dienā ir pacientei lietošanā droši, bet pierādījumi par to efektivitāti ir minimāli.

Citi iespējamie ārstēšanas veidi ir efloretīns, elektrolīze, lāzers un citi gaismas terapijas veidi. Tos var izmantot vieglos un vidēji smagos gadījumos gan kā monoterapiju, gan papildināt kā otro līniju iepriekšminētajai medikamentozajai ārstēšanai.

Secinājumi

PCOS nav viegli nosakāma diagnoze, jo ir pietiekami heterogēna un joprojām nav vienas vienkāršas pārbaudes vai analīzes, kas šo diagnozi apstiprinātu vai noraidītu. Arī ārstēšana ir tikai simptomātiska, jo nav precīzi zināma PCOS etioloģija.

Tomēr pacienšu, kas cieš no PCOS izraisītiem traucējumiem, ir daudz un mums visiem (dermatologiem, endokrinologiem, ginekologiem) iespēju robežās jācenšas viņām palīdzēt.

Daudzgalvainais pūķis — PCOS

GINEKOLOGA VIEDOKLIS

(Dr. Z. Krastiņa)

 

PCOS ir tēma, kas pēdējos 20 gados pētīta nopietni, starptautiskā arēnā ir daudz un atkārtoti diskutēts par sindroma definīciju, dažādām ārstēšanas iespējām un variantiem.

PCOS diagnostika nesagādā grūtības, ja sievietei ir klasiskās pazīmes:

  • hirsūtisms,
  • neregulāras menstruācijas — oligomenoreja vai amenoreja,
  • aptaukošanās (un šis rādītājs dažādās etniskās grupās atšķiras),
  • morfoloģiski vizualizējamas policistiskas olnīcas transvaginālā mazā iegurņa ultrasonogrāfijā.

Tomēr, tiklīdz kādas no šīm pazīmēm nav, ir daudz pretrunu tam, kura no pazīmēm un pie kādiem blakus nosacījumiem uztverama kā specifiska vai galvenā PCOS diagnostikā.

PCOS pacientēm bieži ir glikozes panesības traucējumi, aptaukošanās, dislipidēmija, aknu taukainā hepatoze, miega apnoja un tendence uz depresiju.

Sindroma izplatība dažādās etniskajās grupās ir atšķirīga (mazāk izplatīta Āzijas sievietēm, bet vairāk nekā baltādainajām — Spānijas izcelsmes un meln-ādainajām) un skar 5—12 % sieviešu. [1]

Svarīgi zināt

  • Menstruāciju traucējumi parasti sākas jau pubertātes periodā, var būt novēlota menarche. Tipiski ir oligomenorejas tipa traucējumi, retāk — amenoreja. Pēc 40 gadu vecuma ir tendence menstruācijām kļūt regulārākām, jo pakāpeniski līdz ar vecumu mazinās androgēnu daudzums asinīs, kas raksturīgs PCOS. [6]
  • Hiperandrogenēmija izpaužas klīniski kā acne, hirsūtisms, allopēcija un/vai paaugstināts androgēnu līmenis bioķīmiski. Hirsūtisma izvērtēšanā joprojām ērti lietot sen zināmo Ferimann—Galway skalu (1. attēls). Āzijas izcelsmes sievietēm hirsūtisms parasti ir mazāk izteikts nekā Spānijas izcelsmes pacientēm. Ja kopējais punktu skaits pēc skalas pārsniedz 8, tas būtu uzskatāms par ģeneralizētu hirsūtismu un traktējams kā patoloģisks. Ja punktu summa nepārsniedz 7, situāciju vērtē kā “fokālu hirsūtismu”, un tas ir normas variants. [4]
    Ferimann—Galway skala hirsūtisma novērtēšanai Ferimann—Galway skala hirsūtisma novērtēšanai
    1. attēls
    Ferimann—Galway skala hirsūtisma novērtēšanai
  • Policistisku olnīcu ultrasonogrāfiskā aina (2. attēls) — līdzīga izmēra, apaļu folikulu virkne gar ārējo olnīcas kontūru, apaļa olnīcas forma, hiper-ehogēna stroma, blīva kapsula — klasiskās PCOS ultrasonogrāfiskās pazīmes parasti ir pacientēm ar neregulārām menstruācijām un hiperandrogenēmiju, bet šādas pazīmes varam sastapt arī sievietei, kurai nav PCOS un ir regulāras menstruācijas.
    PCOS aina ultrasonogrāfijā PCOS aina ultrasonogrāfijā
    2. attēls
    PCOS aina ultrasonogrāfijā
  • Metaboliskie traucējumi/kardiovaskulārie riska faktori. 40—85 % PCOS pacienšu cieš no adipozitātes, ja salīdzina ar sievietēm kontroles grupā, kuras atbilst pēc vecuma un svara, bet kurām nav PCOS. Insulīnrezistence ir 30 % PCOS pacienšu, kas ir slaidas, un pat 70 % PCOS pacienšu ar adipozitāti. [2] PCOS pacientēm ir lielāks risks 2. tipa CD attīstībai. Secināts, ka pacientēm ar PCOS ir lielāks risks KSS attīstībai nesaistīti ar tradicionālajiem KSS riska faktoriem (piemēram, adipozitāti un 2. tipa CD), bet šim faktam pagaidām vēl trūkst pārliecinošu pierādījumu.
  • Miega apnoja un aknu taukainā hepatoze ir vēl divas PCOS klīniskās izpausmes, kas var pavadīt PCOS. Miega apnoja pārliecinoši korelē ar augstākiem insulīnrezistences rādītājiem. [5]
  • Garastāvoklis. Pārliecinoši pierādīts, ka depresija un izteikts uztraukums, neapmierinoša dzīves kvalitāte un ēšanas traucējumi ir apdraudējumi PCOS pacientēm.

PCOS ārstēšana

Gluži kā cīņā ar daudzgalvainu pūķi PCOS pacienšu ārstēšana (paturot prātā sievietes reproduktīvās vēlmes) jāvērš uzreiz vairākos virzienos: oligomenoreja, hiperandrogenēmija, anovulatora neauglība, metaboliskie riska faktori (aptaukošanās, insulīnrezistence, dislipidēmija, glikozes panesības traucējumi).

Pirmā un galvenā uzmanība jāpievērš dzīvesveida izmaiņām. Fiziska aktivitāte un svara samazināšana lielai daļai pacienšu dos vēlamo rezultātu: atjaunosies ovulācijas cikli un mazināsies metaboliskie riski. [10]

Galvenie uzdevumi PCOS ārstēšanā mēdz būt pat pretēji pēc būtības:

  • efektīva kontracepcija pacientēm, kas neplāno grūtniecību. Ovulācija PCOS pacientēm ir neregulāra, ir risks, ka var iestāties nevēlama grūtniecība;
  • ovulācijas indukcija pacientēm, kas vēlas grūtniecību;
  • profilaktiski pasākumi endometrija hiperplāzijai un ļaundabīgai transformācijai (veidojas hroniskas anovulācijas dēļ);
  • hiperandrogenēmijas mazināšana (hirsūtisms, acne, alopēcija);
  • metabolisko traucējumu novēršana un 2. tipa CD un kardiovaskulāro slimību riska mazināšana.

Orālā kontracepcija

Kombinētās orālās kontracepcijas (KOK) lietošana pacientēm ar PCOS nodrošina visefektīvāko kontracepciju, tomēr pierādīts, ka tās lietošana ievērojami palielina venozas trombembolijas risku, īpaši pacientēm ar aptaukošanos (ĶMI > 30).

Ja pacientei ir morbīda adipozitāte (ĶMI > 40), būtu pareizi izrakstīt tikai progestīnu — cikliski tīru progestīnu, nepārtraukta režīma progestīnu tabletes (minipilles) vai intrauterīnu kontraceptīvo sistēmu ar progestīnu. Tīrā kontracepcija ar progestīnu (bez estrogēna klātbūtnes) nepalielina VTE risku. Ja tomēr PCOS pacientei izvēlamies KOK preparātu, tad priekšroka dodama progestīnam ar iespējami mazāku androgēno efektivitāti (piemēram, norgestimātu) kombinācijā ar 20 mg etinilestradiola.

Ovulācijas indukcijai joprojām iesaka sen zināmo preparātu klomifēnu, kas, selektīvi modulējot estrogēnu receptorus, pastiprina FSH sekrēciju un tiek veicināta folikulu augšana. Pacientēm, kam vēlamā efekta pēc klomifēna lietošanas nav, ovulācijas indukcijai lieto aromatāžu inhibitorus letrozolu un anastarzolu. [11]

Secinājums

Vēlos uzsvērt, ka svara samazināšanas un dzīvesveida korekcijas uzdevumi tiek uzskatīti par pirmo soli ceļā uz pūķa savaldīšanu.

Sievieti pie dermatologa atved vizuālais izskats

DERMATOLOGA VIEDOKLIS

(Dr. E. Sidhoma)

 

Policistisko olnīcu sindroms ir viena no biežākajām endokrīnajām slimībām reproduktīvā vecuma sievietēm. Šo sindromu raksturo trīs pamatpazīmes: bioķīmiskas vai klīniskas hiperandrogēnisma pazīmes, hroniska oligo– vai anovulācija un ultrasonogrāfiski apstiprinātas policistiskas olnīcas. Diagnozes apstiprināšanai nepieciešami divi no trim minētajiem faktoriem, taču obligāti jāizslēdz arī citi hiperandrogēnisma vai anovulācijas iemesli. PCOS skartajām sievietēm vienlaikus ievērojami palielinās risks, ka attīstīsies dažādas daudzsistēmu slimības (kardiovaskulārās slimības, 2. tipa cukura diabēts, endometrija vēzis, psihiatriskas slimības u.c.). Tieši dermatologam ir iespēja atpazīt hiperandrogēnisma un insulīnrezistences klīniskās pazīmes, tādējādi aktīvi piedaloties PCOS diagnostikā un arī terapijas sākšanā.

PCOS etioloģija un patoģenēze

PCOS etioloģija ir neskaidra, taču, iespējams, nozīme ir apstākļiem embrionālās attīstības laikā — augļa pakļaušanai kontaktam ar palielinātu androgēnu koncentrāciju. PCOS patoģenēze nav izprasta pilnībā, taču iezīmējas vairāki patoģenēzes hormonālo mehānismu virzieni. Patoģenēzes centrā ir olnīcu disfunkcija, taču sindroms ietver hipotalāma, hipofīzes un arī virsnieru hormonālu disregulāciju.

PCOS pacientēm hipotalāms iedzimta defekta vai pazemināta progesterona līmeņa dēļ pastiprināti sekretē gonadotropīna atbrīvotājhormonu. Rezultātā adenohipofīzē vairāk tiek sekretēts luteinizētājhormons, savukārt tas olnīcās stimulē pastiprinātu androstendiona sekrēciju. Androstendions var tikt konvertēts vai nu par testosteronu, vai estrogēniem, taču jau pastiprinātās luteinizētājhormona koncentrācijas dēļ lielākā daļa androstendiona tiek konvertēta tieši par testosteronu. Androgēniem ir virkne lokālu un sistēmisku efektu. Sistēmiskos efektus (hirsūtismu, akni, seboreju un retāk alopēciju) un to attīstību dermatologi redz ikdienas praksē. PCOS patoģenēzē piedalās arī insulīns, kas līdzīgi stimulē androgēnu sekrēciju olnīcās. Klīniski hiperinsulinēmiju redzam kā acanthosis nigricans.

Simptomu raksturojums

Hiperandrogēnisms ir viena no svarīgākajām diagnostiskajām PCOS pazīmēm un visnozīmīgākā tieši dermatologa praksē diagnozes noteikšanai un tālākās taktikas izvēlei. Aizdomu gadījumā par iespējamu PCOS vai citu endokrinopātiju jāapsver pacientes nosūtīšana uz konsultāciju pie endokrinologa. Hirsūtismu definē kā izteiktu ķermeņa apmatojumu pēc vīrišķā tipa, un tas bieži norāda uz iespējamu hiperandrogēnismu. 60 % PCOS pacienšu raksturīgs hirsūtisms, un pastiprināto apmatojumu parasti novēro uz augšlūpas, zoda, oreolas, krūškurvja, muguras un vēdera lejasdaļā.

Vēl viena raksturīga hiperandrogēnisma izpausme ir akne. PCOS pacientēm aknes iekaisīgie elementi biežāk attīstās sejas lejasdaļā, uz kakla, krūškurvja, muguras augšdaļā. Olnīcu un virsnieru ražotie androgēni stimulē komedonu veidošanos, saistoties ar receptoriem mata maisiņa un tauku dziedzera vienībā, tādējādi palielinot tauku dziedzera izmēru, aktivējot sebuma sekrēciju un radot patoloģisku folikulāro epitēlijšūnu keratinizāciju. Pievienojoties propionibacterium acne pastiprinātai kolonizācijai, attīstās iekaisīgs bojājums. Tiek uzskatīts, ka hirsūtisma un aknes smaguma pakāpe korelē nevis ar androgēnu līmeni serumā, bet gan ar androgēnu receptoru jutību un lokālo androgēnu līmeni.

Retāk hiperandrogēnisma dēļ attīstās alopēcija. Androgēni stimulē terminālo matu folikulu pārvēršanos par vellus matiem un samazina matu proporciju anagēnajā augšanas fāzē. PCOS gadījumā alopēcija var izpausties gan pēc sievišķā tipa ar matu izkrišanu primāri skalpa centrālajā daļā, gan pēc vīrišķā tipa.

PCOS raksturo arī metaboliskas izmaiņas: metaboliskais sindroms, aptaukošanās un insulīnrezistence. Hiperinsulinēmijas dermatoloģiskās izmaiņas ir acanthosis nigricans, striae distensae, akrohordonu jeb ādas papilomu veidošanās. Acanthosis nigricans izpaužas kā hiperpigmentēti, sabiezēti ādas rajoni kakla mugurpusē un sānos, padusēs un cirkšņos.

Ārstēšanas iespējas

Lai gan PCOS pacientes vizītē pie dermatologa dodas ādas izmaiņu dēļ, PCOS jāārstē daudzdisciplināri, iesaistoties dažādiem speciālistiem. Jāizvērtē un jākoriģē pacientes metaboliskais stāvoklis un jāizprot reproduktīvā veselība un iespējas, kas kopumā veido ārstēšanas plānu.

Farmakoloģiskā ārstēšana jāpielāgo katrai pacientei individuāli; vieglas formas hirsūtismu, akni vai alopēciju var kontrolēt ar standarta nehormonālu pieeju. Aknes ārstēšanā efektīva var būt arī klasiskā lokālā un sistēmiskā aknes terapija ar antibakteriāliem līdzekļiem vai retinoīdiem. Tāpat jāņem vērā, ka nereti metaboliskā statusa korekcija, iespējams, uzlabos arī ādas stāvokli, tāpēc viens no pirmajiem terapijas soļiem ir dzīvesveida korekcija (diēta un fiziskās aktivitātes).

Lokālā terapija

Lokālās terapijas iespējas PCOS pacientēm ir droša sākuma izvēle hirsūtisma un androgēnās alopēcijas ār-stēšanā. Hirsūtisma gadījumā pamata izvēle ir lāzer-epilācija. Lai gan pētījumu daudzums par lāzerepilācijas efektivitāti tieši PCOS gadījumā ir ierobežots, tā ievērojami uzlabo dzīves kvalitāti hirsūtisma pacientēm. Jāatceras, ka lāzerepilācija būs efektīva tikai pigmentētajiem matiem, ārstēšana ir sāpīga, pēc terapijas seansa var būt vērojama tūska vai apsārtums.

Matu augšanu kavēs arī efloritīna hidrohlorīda krēms — tas neatgriezeniski bloķē ornitīna dekarb-oksilāzi, kas nepieciešama mata folikula struktūrai. Arī efloritīna hidrohlorīds var izraisīt kairinājuma reakciju uz ādas.

Minoksidilu var izvēlēties alopēcijas lokālai ārstēšanai — tas stimulē matu augšanu, veicinot šūnu proliferāciju, vazodilatāciju un angioģenēzi.

Sistēmiskā terapija

Pierādīta efektivitāte gan hirsūtisma, gan aknes ārstēšanā ir kombinētai orālai kontracepcijai, bet no nehormonāliem sistēmiskiem antiandrogēniem var izmantot spironolaktonu, finasterīdu un flutamīdu.

No minētajiem līdzekļiem PCOS pacientēm ar hirsūtismu visbiežāk izmantotais medikaments ir spironolaktons, aldosterona antagonists ar konkurējošu spēju nomākt androgēnu receptorus un inhibēt 5α reduktāzi. Mazāk datu literatūrā ir par minēto antiandrogēnu efektivitāti aknes un alopēcijas ārstēšanā.

Tā kā arī hiperinsulinēmija stimulē pastiprinātu androgēnu sekrēciju, tās korekcija samazinās arī androgēnu produkciju. Visplašāk pētītais un izmantotais ir metformīns, kas terapeitiski darbojas arī hirsūtisma, aknes un alopēcijas gadījumā, lai gan dati literatūrā šobrīd ir dažādi.

Ilgtermiņā hirsūtisma ārstēšanā metformīns varētu būt efektīvāks par antiandrogēniem. Alternatīva ir pioglitazons vai rosiglitazons no tiazolidīndionu grupas.

Literatūra

  1. Vink JM, et al. Heritability of polycistic ovary syndrome in Dutch twin-family study. J Clin Endocrinol Metab, 2006; 91(6): 2100–2104.
  2. DeUgane CM, Bartolucci AA, Azziz R. Prevalence of insulin resistance in the polycistic ovary syndrome using the homeostasis model assessment. Fertil Steril, 2005; 83(5): 1454–1460.
  3. Misso M, Boyle J, Norman R, et al. Development of evidenced-based guidelines for PCOS and implications for community health. Semin Reprod Med, 2014; 32: 230–240.
  4. Barber TM, MccarthyMI, Wass JA, Franks S. Obesity and polycystic ovary syndrome. Clin endocrinol (Oxford), 2006; 65(2): 137–145.
  5. Thomas M Barber, Stephen Franks. The link between PCOS and both Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus. Woman Health, 2012; 8(2): 147–154.
  6. Becky McCall. Long-term Metformin in PCOS Benefits Women of All Weights. Medscape, 2008; Jan 23.
  7. Po-Kai Yang, et al. J Clin Endocrinol Metab. Published online January 9, 2018.
  8. Robert L. Barbieri MD, David A Ehrman. Metformini for treatment of the PCOS. UptoDate May 14, 2018.
  9. van Zuuren EJ, et al. Interventions for hirsutism (excluding laser and photoepilation therapy alone). Cohrane Database Syst Rev, 2015; (4): CD010334.
  10. van Zuuren EJ, et al . Interventions for hirsutism (excluding laser and photoepillation therapy alone). Cochrane Database Syst Rev, 2015; (4): CD10334.
  11. Somani N, Turvy D. Hirsutism, an evidence-based treatment update. Am J Clin Dematol, 2014;15(3): 247–266.