Prader–Willi sindroma klīniskie un diagnostiskie aspekti

Aktualitāte

PWS incidence ir relatīvi liela - 1:15 000-1:30 000 dzīvi dzimušajiem. 2006. gadā pasaulē bija zināmi 350 000-400 000 PWS slimnieki. Penetrance parasti ir pilna; tiesa, literatūrā ir dati arī par nepilnu penetranci. Svarīga nozīme ir PWS savlaicīgai diagnostikai, kas nosaka efektīvu tālāko terapiju. Vecāku izglītošana bērna ēšanas režīma un uzvedības jautājumos stingri korelē ar slimības norises prognozi. Latvijā PWS diagnoze parasti tiek noteikta salīdzinoši vēlu, daļa pacientu nediagnosticētas un izteiktas hipotonijas un barošanas grūtību dēļ mirst jaundzimušā vai zīdaiņa periodā; daļa pacientu - no kardiovaskulārās sistēmas komplikācijām izteiktas adipozitātes dēļ. Vidējā pacientu dzīvildze ir apmēram 20 gadi (pēc Valsts medicīniskās ģenētikas centra datiem), taču dzīves ilgumu un kvalitāti ievērojami uzlabo laikus noteikta diagnoze, kam seko augšanas hormona (STH) substitūcijas terapija. STH substitūcijas terapija PWS gadījumā veicina augšanu, mazina psihiskas izmaiņas, koriģē ķermeņa masu. PWS diagnostikas kritēriji ir zināmi, taču tie jāapstiprina ar ģenētiskiem izmeklējumiem, jo ir klīnisko izpausmju t.s. pārklāšanās (overlap), lielākoties zīdaiņa vecumā.

Vēsturiskie aspekti

1887. gadā J. Langdon Down aprakstīja meiteni - pusaudzi, kam konstatēja garīgās attīstības aizturi (retardāciju), adipozitāti, hipogonādismu, mazu augumu, ko sākotnēji nodēvēja par polisarkiju (polysarcia). Šis klīniskais gadījums tika publicēts pēc 70 gadiem. 1956. gadā Prader, Labhart un Willi publicēja ziņojumu, kurā aprakstīja 9 pacientus (5 vīriešu dzimuma, 4 sieviešu dzimuma) vecumā no 5 līdz 23 gadiem ar sindromu, kas sākotnēji izpaudās kā izteikta neonatāla hipotonija, agrīnā bērnībā - ar mazkustīgumu, zīšanas vājumu, sliktākiem refleksiem, kā arī ar to, ka šie bērni nekad neraudāja. Pēcāk autoru kolektīvs konstatēja, ka šiem bērniem apmēram 2 gadu vecumā attīstījusies adipozitāte, augšanas aizture, grūtības mācīties, vēlāk - arī nepilnīga nobriešana pubertātes periodā. Prader, Labhart un Willi uzskatīja, ka aprakstītās izmaiņas saistītas ar hipotalāma patoloģiju. Lai gan autoru kolektīvam neizdevās atklāt sindroma etioloģiju, rūpīgais ziņojuma apraksts arī mūsdienās ir PWS diagnostikas kritēriju pamatā.1976. gadā Hawkey un Smithies aprakstīja pacientu ar PWS raksturīgo izmainīto kariotipu - 15/15. Robertsona translokāciju, kas attiecīgi mudināju autoru kolektīvu domāt, ka 15. hromosomas īsā pleca zudums nepilnīgas translokācijas rezultātā ir PWS izcelsmes iemesls. 1981. gadā Ledbetter ar līdzautoriem kā pirmie, izmantojot augstas izšķirtspējas hromosomu analizatoru, konstatēja 15. hromosomas proksimālā garā pleca delēcijas četros no 5 izmeklējamiem PWS pacientiem. Vēlākos gados Knoll ar līdzautoriem atklāja, ka gan Eindželmena sindroma (Angelman syndrome - AS), gan PWS sindroma izcelsmes pamatā ir delēcija 15. hromosomā, pēc tam konstatējot arī hromosomālo mutāciju atšķirības abu šo sindromu gadījumā.Agrāk PWS tika saukts arī par HHHO (Hypotonia, Hypomentia, Hypogonadism, Obesity) sindromu - mūsdienās šo nosaukumu vairs nelieto. Dažreiz PWS sindroms tiek dēvēts par Prader-Labhart-Willi sindromu visu trīs autoru vārdā.

Ģenētiskie aspekti

PWS pamatā ir noteiktu gēnu aktivitātes zudums 15. hromosomas lokusā 15q11-q13. Ģenētiskās izmaiņas rodas, attīstoties dzimumšūnām (olšūnām un spermatozoīdiem), vai arī agrīnā embrioģenēzes periodā. Lai gan DNS secības no mātes un no tēva puses mantotām noteiktām alēlēm ir vienādas, tomēr to ekspresiju galvenokārt nosaka daudzveidīgi epiģenētiski faktori. Veicot specifisku molekulāri ģenētisku DNS analīzi - DNS metilēšanu kopā ar polimerāzes ķēdes reakciju (PCR) -, analizē PWS kritisko reģionu 15q11.2-q13 (PWCR) 15. hromosomā. Šajā reģionā ir dažādi gēni - UBE3A (E6AP), SNRPN, MKRN3,PWRN1, NECDIN, SNURF, IPW, GABRB3 un daudzi citi. Literatūrā aprakstīta arī OCA2 gēna saistība ar PWS. Pateicoties atšķirīgām DNS metilēšanas metodēm, iespējams noteikt gan maternālu, gan paternālu, gan arī biparentālu iedzimtību. DNS metilēšanas metode sindroma diagnostikā ir visprecīzākā, turklāt vēsturiski tā bijusi pirmā metode PWS diagnostikā. Ar DNS metilēšanu iespējams atšķirt PWS no Eindželmena sindroma arī hromosomu delēcijas gadījumā. Pamatā DNS metilēšanas mērķa lokuss ir SNURF - SNRP 5' termināle (SNRP lokuss), kas nav metilēta (resp., ir aktīva) paternāli ekspresētā alēlē, bet pretēji (resp., nomākta) - no mātes mantotā alēlē. Veseliem indivīdiem viena alēle ir metilēta, bet otra nav metilēta, turpretī PWS gadījumā ir tikai no mātes mantotā - metilētā alēle.Delēciju diagnostikā izmanto arī citoģenētiskas izmeklēšanas metodes - augstas izšķirtspējas hromosomu analizēšanas metodes, FISH (fluorescence in situ hybridization testing) metodi.Dažos gadījumos šādā veidā var diagnosticēt arī uniparentālu disomiju (UPD). Gadījumos, kad imprintinga defekts noticis mutāciju dēļ SNRPN gēnā, diagnostikai izmanto DNS sekvencēšanas metodi jeb sequence analysis, taču to izmanto reti. Iespējams arī prenatāls skrīnings, 10.-12. gestācijas nedēļā ekstrahējot DNS no horija bārkstiņu paraugiem vai 15.-18. gestācijas nedēļā veicot amniocentēzi. Tāda pieeja indicēta riskantām grūtniecībām, proti, ja ģimenē ir bērns ar pierādītu PWS, kura ģenētiskais iemesls ir imprintings, tad veic DNS metilēšanu, tāpat augsta riska līmeņa grūtniecības ir tās, kad PWS bērnam radies pārmantotā ceļā (delēcija hromosomu translokācijas dēļ), šajā gadījumā iespējamība, ka arī nākamā atvase būs slima, ir 25%. Zema riska līmeņa grūtniecībām (ģimenes anamnēzē nav datu par PWS) skrīnings indicēts, ja, veicot citoģenētisku izmeklēšanu, konstatēti hromosomāli defekti, tālāk tiek ieteikta FISH, UPD analizēšana, nepieciešamības gadījumā arī DNS metilēšana.

PWS gadījumā tātad iespējami trīs hromosomālo patoloģiju varianti:

• uniparenta maternāla disomija - abi 15. hro-mosomas pāra segmenti mantoti no mātes;
• delēcija (noteikta DNS segmenta iztrūkums, attiecīgi trūkstot arī gēniem noteiktajā segmentā), šajā gadījumā delēcija ģenētiski noteikta no tēva puses; ir atsevišķi gadījumi, kad šīs delēcijas rodas de novo - hromosomu translokācijas rezultātā;
• no tēva puses iedzimts gēnu aktivitātes defekts (imprintings) 15. hromosomas garajā plecā (15q11.2-q13).Ja ģenētiskās mutācijas kritiskajā reģionā ir iedzimtas no mātes puses, attīstās PWS tā sauktais "dvīņumāsas" sindroms - Eindželmena sindroms.

Īsumā par patoģenēzi

PWS pacientiem raksturīga izmainīta glikozes tolerance. Asinīs hiperinsulinēmija - gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas, kas, savukārt, liecina par insulīna rezistenci. Aprakstīts arī samazināts insulīna receptoru skaits uz monocītu virsmas - līdzīgi kā adipozitātes gadījumā, tāpēc ar to izskaidro augstu cukura diabēta prevalenci.Publikācijās aprakstīti arī gluži pretēji aspekti, resp., PWS slimniekiem ar normālu ķermeņa masu/mērenu adipozitāti reizē konstatēts normāls glikozes līmenis un pazemināts insulīna līmenis plazmā. Pēdējais liecina, ka PWS gadījumā ir paaugstināta insulīna jutība - pretēji adipozitātei, kad insulīna līmenis plazmā ir paaugstināts un konstatē insulīna jutības pazemināšanos jeb insulīna rezistenci. Interpretējot aprakstīto, jāsecina, ka STH deficīts PWS gadījumā palielina insulīna jutību. Proti, cukura diabēta lielā prevalence, iespējams, ir sekundāra, nevis saistīta ar PWS kā tādu. Adipoziem PWS pacientiem konstatē 3-5 reizes augstāku grelīna līmeni asinīs. Grelīns ir inkretīns, kas normāli ir paaugstināts tukšā dūšā, bet pazeminās, cilvēkam ēdot. Pēc ēšanas grelīna līmenim normā būtu jāpazeminās, taču pieaugušiem PWS pacientiem asociācijā ar hiperfāgiju tas saglabājas augsts, turpretī bērniem tas ir normas robežās. Hipergrelinēmiju saista ar pazeminātu insulīna līmeni. Obestatīna līmenis asinīs, kas darbojas pretēji grelīnam un apetīti nomāc, jaundzimušajiem un zīdaiņiem ar PWS tika konstatēts paaugstinātā līmenī.

Paaugstināts kardiovaskulāru notikumu risks

PWS pacientiem konstatēts paaugstināts dažādu kardiovaskulāru notikumu riska līmenis, tāpat viņi slimo ar elpošanas sistēmas saslimšanām, koronāru aterosklerozi un arteriālu hipertensiju, šie riski stingri korelē ar palielināto ķermeņa masu. PWS gadījumā bieži konstatē arī dislipidēmiju - īpaši uz paaugstinātas zema blīvuma lipoproteīda holesterīna frakcijas rēķina, taču lipīdu līmenis plazmā var būt arī neizmainīts. Kardiovaskulārus notikumus PWS pacientiem diagnosticē jau agrīni. Literatūrā PWS pacientiem aprakstīts cerebrāls insults 24 gadu vecumā, miokarda infarkts 26 gadu vecumā u.tml. Gadījumos, kad PWS pacientiem attīstās cukura diabēts, raksturīga agrīna vēlīno diabēta komplikāciju manifestācija. No elpošanas sistēmas izmaiņām jāmin restriktīvas plaušu saslimšanas un plaušu sirds jeb cor pulmonale attīstība. Cor pulmonale ir ievērojama korelācija ar augstu mirstības risku. Raksturīga arī hiperkapnija, kuras attīstībā būtiska ir respiratoro muskuļu hipotonija un krūškurvja/vēdera aptaukošanās, turklāt PWS pacientiem konstatēta arī pazemināta plaušu vitālā kapacitāte, kā arī izmainīta organisma reakcija uz hiperkapnijas epizodēm, kas liecina par samazinātu perifēro ķīmijreceptoru (receptori, kas uztver informāciju par skābekļa un ogļskābās gāzes koncentrāciju asinīs) jutību. Tātad jāsecina, ka respiratorās sistēmas izmaiņas PWS pacientiem nav saistītas tikai un vienīgi ar palielināto ķermeņa masu un muskuļu hipotoniju.

Samazināta somatotropā hormona sekrēcija

Analizējot datus no 15 pētījumu rezultātiem par 300 PWS pacientiem, konstatēta samazināta STH sekrēcija, pazemināts STH "pīķis" kā atbilde uz STH stimulācijas testiem, kā arī pazemināts IGF-1 līmenis. STH samazinātās sekrēcijas iemesli PWS gadījumā nav pilnībā izpētīti. Adipozitātes gadījumā IGF-1 līmenis asinīs ir normāls/viegli paaugstināts.Zīmīgi, ka, līdztekus ordinējot STH-RH jeb somatotropā hormona liberīnu un holīn- esterāzes inhibitorus, konstatē STH sekrēcijas pastiprināšanos, ko izskaidro ar holīnesterāzes inhibitoru nomācošo ietekmi uz somatostatīna izstrādi, turpretī PWS pacientiem šos efektus izteiktā STH sekrēcijas deficīta dēļ nekonstatē. Analizējot autopsijas datus, konstatēti samazināti hipotalāma nucleus paraventricularis un nucleus arquatus izmēri → samazināts oksitocīna un STH-RH ekspresējošo neironu daudzums, neiropeptīda Y deficīts, kā arī vazopresīna deficīts. Nereti MR izmeklējumā konstatēta hipofizāra hipoplāzija un patoloģiski aizēnojumi hipofīzes mugurējā daivā, kas varētu liecināt par hipotalāmisku disfunkciju. Hipogonādismu saista ar nepietiekamu gonadotropo hormonu sekrēciju. 

Aizkavēta pubertāte

PWS pacientiem konstatēta novēlota/nepilnīga nobriešana pubertātes periodā, dažos ziņojumos teikts, ka pubertāte neattīstās vispār, retāk - tās agrīna attīstība. PWS pacientēm ar izteiktu adipozitāti pubertāti novēro biežāk nekā pacientēm ar normālu/viegli palielinātu ķermeņa masu; to skaidro ar androgēnu aromatizācijas procesiem taukšūnās, tādējādi sintezējoties estrogēniem. Reti novēro regulāru menstruālo ciklu. GnRH (gonadotropo hormonu liberīnu) ordinēšana ne vienmēr dod gaidīto pozitīvo klīnisko rezultātu. Vīriešu dzimuma pārstāvjiem konstatē primāru testikulāru disģenēzi, kam seko nomākta spermatoģenēze, kā arī traucētu Leidiga šūnu funkciju, ko saista ar LH nepietiekamu sekrēciju, kam seko sēklas kanāliņu atrofija.PWS gadījumā bieži diagnosticē paaugstinātu TSH līmeni, resp., subklīnisku hipotireozi. AKTH līmenis parasti ir normāls, kaut gan jāatzīmē novājināta adrenāla reakcija uz AKTH stimulācijas testu. Prolaktīna līmenis parasti ir neizmainīts, taču novēro paaugstinātu DHEA un DHEAS līmeni.

Diagnostika

Izšķir lielos, mazos un papildu diagnostiskos kritērijus, ko pielīdzina punktu sistēmai, resp., 1 punkts par katru lielo kritēriju un 0,5 punkti par katru mazo diagnostisko kritēriju; papildu kritērijus punktu sistēmā neiekļauj, bet tie raksturo papildu risku PWS esamībai. Bērniem līdz 3 gadu vecumam PWS apstiprina 5 punkti (pēc diagnostisko kritēriju punktu skalas), no tiem 4 punktiem obligāti jābūt lielajiem kritērijiem. Bērniem no 3 gadu vecuma un pieaugušajiem diagnozi apstiprina 8 punkti atbilstīgi diagnostikas kritēriju punktu skalai, tostarp jābūt vismaz 5 lielajiem diagnostiskajiem kritērijiem. 

PWS diagnostikie kritēriji

Lielie diagnostiskie kritēriji

• Jaundzimušo un zīdaiņu hipotonija, norit ar pavājinātu zīšanas refleksu.
• Apgrūtināta barošana - speciālu barošanas papildierīču nepieciešamība, nepietiekama pieņemšanās svarā/augšanas aizture.
• Ātra, pārmērīga ķermeņa masas un auguma palielināšanās > 2 procentīlēm, vērtēšanai izmantojot augšanas attīstību atspoguļojošās percentīļu līknes (saskaņā ar International Childhood Obesity Working Group Consensus Statement, 2005).
• Raksturīgās pazīmes sejā - mandeles formas acis, maza mute, plāna augšlūpa, lejup vērsti lūpu kaktiņi, šaura sejas forma, dolihocefālija (īss bifrontālais attālums). Sic! - jābūt vismaz trim no minētajiem, lai kritērijs atbilstu PWS.
• Hipogonādisms - jebkurš no šiem (atbilstīgi vecumam):
  • ģenitāla hipoplāzija: vīr. - sēklinieku maisiņu hipoplāzija, kriptorhisms, mazs penis un/vai sēklinieki (< 5 procentīlēm); siev. - lielo kaunuma lūpu un klitora hipoplāzija/iztrūkums,
  • aizkavēta vai nepilnīga gonādu nobriešana ar aizkavētu pubertātes attīstību: vīriešiem - vājš sejas un ķermeņa apmatojums, mazas gonādas, sievietēm - amenoreja/oligomenoreja pēc 16 gadu vecuma.
• Augšanas retardācija bērniem līdz 6 gadu vecumam; viegla/mērena mentāla retardācija vai mācīšanās grūtības bērniem pēc 6 gadu vecuma.
• Hiperfāgija/"apsēstība" ar ēdienu.
• 15q11-13 delēcija vai ģenētiska mutācija PWS raksturīgajā hromosomu lokusā (arī maternāla disomija).

Mazie diagnostiskie kritēriji

• Vājas augļa kustības; zīdaiņa/mazuļa fizisks vājums, apātija vai pat letarģija, raudāšanas iztrūkums - šie simptomi progresē līdz ar vecumu.
• Raksturīgas uzvedības izmaiņas - dusmu un/vai vardarbības lēkmes, obsesīvi-kompulsīvi uzvedības traucējumi, spītīgums, oponēšana (runāšana pretī vecākiem), neatlaidība, manipulēšanas tieksmes, privātīpašnieciskums, zagšana, melošana. Sic! - lai kritērijs atbilstu PWS, jābūt vismaz pieciem no minētajiem.
• Miega traucējumi/miega apnoja.
• Īss augums (pie noteikuma, ka netiek lietoti STH saturoši medikamenti).
• Hipopigmentācija - gaišāka ādas un matu krāsa, salīdzinot ar citiem ģimenes locekļiem.
• Mazas plaukstas/pēdas (vērtējot atbilstīgi augumam, izmantojot speciālas tabulas). Šauri apakšdelmi, trūkst normālā fizioloģiskā izliekuma articulatio radiocarpea rajonā (straight ulnar border).
• Ezotropija (šķielēšana virzienā uz iekšu jeb konverģējoša)/miopija (tuvredzība).
• Biezas, viskozas siekalas (siekalas krājas lūpu kaktiņos).
• Runas artikulācijas defekti.
• Dermatilomānija (compulsive skin picking - CSP).

Papildu diagnostiskie kritēriji

• Augsts sāpju slieksnis.
• Novājināts vemšanas reflekss.
• Temperatūras nepastāvība zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam, kā arī izmainīta temperatūras panesība (tolerance) gados vecākiem bērniem un pieaugušajiem.
• Skolioze un/vai izteikta kifoze.
• Osteoporoze.
• Neparastas spējas risināt atjautības uzdevumus.
• Agrīna adrenarche.
• Neizmainīti (normāli) neiromuskulārās izmeklēšanas rezultāti.

Klīniskās izpausmes

Novājinātas augļa kustības tieši korelē ar vēlāku jaundzimušā un zīdaiņa hipotoniju. Fetālas hipotonijas sekas bieži ir nepareiza augļa guļa, ko konstatē ultrasonogrāfiski. Zīdaiņa periodā vecāki bieži atzīmē, ka zīdainis praktiski neraud vai raudāšana atgādina pīkstēšanu vai kaķa ņaudēšanu, kā arī izrāda mazu interesi par apkārt notiekošo un ir hipoaktīvi. PWS būtu jādiferencē no neonatālas hipotonijas, kad, veicot neiromuskulārus izmeklējumus (piemēram, elektromiogrāfiju, seruma kreatinīnfosfokināzes līmeņa noteikšanu) un pat muskuļaudu biopsijas analīzi gaismas mikroskopā, tomēr diagnosticē "labdabīgu" hipotoniju, grūtības rodas to diagnosticēt vecākiem bērniem ar aizdomām par PWS. Jāatzīmē, ka, izmantojot speciālas imūnhistoķīmiskas izmeklēšanas metodes, konstatē 2. tipa fibromuskulāru atrofiju, kas principā arī raksturīga PWS. Arī pieaugušiem PWS slimniekiem konstatē samazinātu muskuļu apjomu un tonusu, kā arī zemus cīpslu refleksus. Precizējot anamnēzi, vecāki būtu mērķtiecīgi jāizjautā par iespējamām aizkavētas motorikas pazīmēm (piemēram, bērns patstāvīgi sēž tikai no 13 mēnešu vecuma, staigā no 28 mēnešu vecuma), kas liecina par iespējamu PWS. Lielai daļai zīdaiņu ar PWS barošanai nepieciešams speciāls aprīkojums - zondes, specializēti pudeļu knupīši u.c. Viņiem raksturīga arī slikta apetīte, aizkavēta pieņemšanās svarā. Agrīnās bērnības periodā grūtības pieņemties svarā nomaina pārmērīgs ķermeņa masas pieaugums, raksturīgi, ka ķermeņa masa pieaug pēc 1 gada vecuma - pēkšņi un strauji, konstatē novirzi uz augšu vismaz par 2 procentīlēm, retāk patoloģiskais ķermeņa masas pieaugums parādās apmēram 6 gadu vecumā. Agrāk uzskatīja, ka dzīvībai bīstamā adipozitāte nav ārstējama vai kā citādi kontrolējama, taču šobrīd pierādīts, ka PWS gadījumā samazinātas kalorāžas diēta veiksmīgi palīdz optimālas ķermeņa masas sasniegšanā. Tātad būtiska nozīme ir agrīnai PWS diagnostikai, lai laikus kontrolētu ĶMI, kā arī samazinātu cukura diabēta attīstības iespējamību, kas PWS pacientiem manifestējas apmēram 20 gadu vecumā.Tādas raksturīgas sejas iezīmes kā dolihocefālija, maza mute, lejup vērsti lūpu kaktiņi, mandeles formas acis skat. attēlā. Bieži konstatē patoloģiski biezas un viskozas siekalas, kam ir tendence krāties lūpu kaktiņos un uz zobiem, veidojot plēvei līdzīgu aplikumu. PWS gadījumā konstatē arī augstu slāpju sliek-sni, slimnieki pakļauti dehidratācijas riskam. Raksturīgas mazas plaukstas un pēdas, turklāt analizējot izmērs jāvērtē ne pēc faktiskā vecuma normām, bet gan pēc auguma garuma, izmantojot specializētas tabulas. Pieaugušiem vīriešiem pēdas garums parasti nepārsniedz 22,3 cm, sievietēm - 20,3 cm. Atzīmē arī salīdzinoši šaurus roku kaulus, kā arī izlīdzinātu leņķi plaukstas locītavas mediālajā pusē. Ezotropiju jeb šķielēšanu virzienā uz iekšu novēro dažādā vecumā, taču refrakcijas defektus, miopiju (tuvredzību) un hiperopiju (tālredzību) biežāk konstatē vecākiem bērniem. Hipogonādisms raksturīgs abiem dzimumiem, vairākumam konstatē neauglību. Vīriešu dzimumam dzimumlocekļa un sēklinieku izmēri jāizvērtē atbilstīgi vecuma normām. 80-90% gadījumu novēro unilaterālu vai bilaterālu kriptorhismu - nepilnīgi noslīdējušus sēkliniekus, kā arī neattīstītus sēklinieku maisiņus. Sēklinieku maisiņu āda ir plāna, tie vairākumā gadījumu ir tukši, jo sēklinieki nav noslīdējuši. Ja nenoslīdējušo sēklinieku iespējams izpalpēt, tā izmēru noteikšanai vislabāk izmantot orhidometru. Dzimumlocekļa garumu mēra izstieptā veidā, sākot mērīt no kaunuma kaula. Postpubertātes gados raksturīga nepilnīga virilizācija (ja vien laikus nav sākta hormonus aizvietojoša terapija). PWS gadījumā pilnvērtīga virilizācija notiek tikai testosteronu aizvietojošas terapijas fonā. Sieviešu dzimumam lielo kaunuma lūpu izmērus, kā arī klitora izmērus izvērtēt diezgan grūti, kaut vecuma normas ir zināmas. Sasniedzot pubertāti, mērķtiecīga ir estrogēnu aizvietojošā terapija. Krūšu izmēru izvērtēšana ir apgrūtināta tauku akumulācijas dēļ, kas simulē normālu krūšu izmēru, tāpēc krūšu lieluma izvērtēšana nav PWS diagnostiskais kritērijs. Tā kā hipogonādisms ir centrālas (hipotalāmiskas) izcelsmes, asinīs konstatē ne tikai pazeminātu testosterona/estrogēna līmeni, bet arī FSH un LH.

Kognitīvās funkcijas un uzvedība

Bērniem līdz 6 gadu vecumam novēro kavētu motoro, kognitīvo un valodas attīstību. Sākoties skolas gaitām, atzīmē aizkavētu intelekta attīstību, vēlākos gados raksturīgs zemāks intelekta koeficients (IQ apm. 60-70), atzīmē vieglu garīgu atpalicību. Psihiatrijā bieži novēro robežstāvokli, kas atspoguļo vājākas kognitīvās spējas, raksturīgas mācīšanās grūtības. PWS pacientiem - bērniem un pieaugušajiem - raksturīga neatlaidīga runāšana par sev būtiskiem, interesējošiem tematiem, kas apkārtējos parasti diezgan stipri nogurdina. Jāatzīmē, ka bērniem raksturīga t.s. runāšana caur degunu. Aprakstītas ļoti labas vizuālās uztveres motorās spējas, tāpēc PWS slimniekiem ir, piemēram, fenomenālas spējas risināt atjautības uzdevumus. Uzvedības izmaiņām raksturīgi ar ēšanas režīmu saistītie traucējumi - palielināta apetīte, hiperfāgija, sāta trūkums, ēdiena "meklēšana" - no meklēšanas atkritumu tvertnēs un pārtikas zagšanas veikalos līdz naudas zagšanai mājās un skolā, lai nopirktu ēdienu. Šie ēšanas paradumu traucējumi raksturīgi vecākiem bērniem un pusaudžiem, maziem bērniem šāda veida uzvedības izmaiņas novēro retāk. Raksturīga arī dermatilomānija - nepārvarama tieksme knaibīt ādu, kuras sekas ir ādas bojājumi. Slimnieki tādā veidā mazina satraukumu un stresu. Pārsteidzoši, ka PWS pacientiem raksturīgs īpaši augsts sāpju slieksnis. Vairākumā gadījumu vecāki skrāpējumus, dažādas brūces un apdegumus bērniem konstatē nejauši, resp., nejūtot sāpes, bērni šos ādas bojājumus paši pat nepamana.

Augšanas modelis

Novērots tipisks PWS pacientu augšanas modelis - piedzimstot jaundzimušā garums ir normāls, pirmajos dzīves mēnešos zīdaiņa lineārā augšana ir aizkavēta, relatīvi apmierinoša augšana bērnībā un pilnīga augšanas apstāšanās pusaudža gados. Vidējais pieaugušas PWS pacientes auguma garums ir 147 cm, pacienta - 155 cm. PWS pacientiem raksturīgs STH deficīts, ko iespējams novērst ar rekombinantā cilvēka STH substitūcijas terapiju.

Miega traucējumi

Gan pieaugušajiem, gan arī bērniem bieži konstatē miega traucējumus, piemēram, pārlieku miegainību dienā. PWS raksturīgas miega arhitektonikas izmaiņas - saīsināta ātro acu kustību miega fāze, miega apnoja - obstruktīva, centrāla, kā arī jaukta tipa un hipoksēmija. Reducējot ķermeņa masu, miega apnoja parasti regresē, taču novēro gadījumus, kad par spīti diētas terapijai tā turpina persistēt. Pētījumos minēts, ka aizvietojoša terapija ar STH var pastiprināt limfoīdo audu proliferāciju elpceļos, līdz ar to pastiprinot miega apnoju. Miega apnojas diagnostikai izmanto polisomnogrāfiju. PWS pacientiem ir paaugstināts dažādu elpošanas sistēmas patoloģiju riska līmenis, īpaši infekciju slimību sezonā. Muskulatūras hipotonija, vāji krūšu muskuļi un miega apnoja ir elpošanas problēmu veicinošie faktori.85% PWS pacientu mazbērna vecumā diagnosticē skoliozi, vecākiem bērniem arī kifozi. 10% gadījumā novēro gūžas locītavu displāziju, aprakstītās izmaiņas rodas intensīvas augšanas dēļ, ko novēro pēc STH substitūcijas terapijas.

Citas īpatnības

Vēl viens līdz galam neizskaidrots fakts - šiem bērniem nav vemšanas refleksa. Piemēram, ja visa ģimene slimo ar smagu gastroenterītu (resp., konstatē šķidru vēdera izeju un vemšanu), tad PWS pacientiem vēro tikai šķidru vēdera izeju. Analizējot šos faktus, piemēram, vemšanas refleksa trūkumu un augstu sāpju slieksni, var secināt, ka to kombinācija PWS pacientiem var būt fatāla. Zināmi gadījumi, kad bērni miruši no kuņģa čūlas perforācijas, tāpat no aklās zarnas piedēkļa perforācijas - fizioloģisko aizsargreakciju trūkuma dēļ. Tātad, ja PWS pacientiem ir vemšana, jādomā par kādas bīstamas saslimšanas vai stāvokļa manifestāciju.Bērniem bieži vēro temperatūras nestabilitāti. Reģistrētas neskaitāmas epizodes, kad PWS pacienti pat hospitalizēti ar neskaidras etioloģijas drudzi. Aprakstīti gadījumi, kad bērni aukstā laikā nesalst vai tieši otrādi - ļoti labi jūtas īpaši karstā laikā.Vēl no raksturīgajām pazīmēm jāmin, ka apmēram 50% PWS pacientu novēro hipopigmentāciju - gaišāku ādas un matu krāsu, salīdzinot ar citiem ģimenes locekļiem. Grūtības sagādā ādas izvērtēšana agrīnā bērnībā, jo šajā laikā āda normāli ir gaišāka nekā vecākiem. Novērota sakarība, ka tiem PWS pacientiem, kam ir izteikta hipopigmentācija, veicot citoģenētisko analīzi, konstatē hromosomas delēciju.Nereti konstatē priekšlaicīgu adrenarche; aprakstīti gadījumi arī par priekšlaicīgu pubertāti, tiesa, reti. Visu vecumu PWS pacientiem vēro osteoporozei raksturīgas kaulu izmaiņas, kad ne pārāk nopietnas traumas (piemēram, viegla sitiena) sekas ir kaulu lūzumi.

Priekšlaicīga nāve

Mirstības rādītāji PWS pacientu grupā ir daudz augstāki nekā pacientiem ar intelekta attīstības aizturi un adipozitāti ar tai raksturīgajiem riska faktoriem. Elpošanas sistēmas un citas ar intoksikāciju un drudzi noritošas infekcijas PWS pacientiem ir biežākais mirstības iemesls bērnībā, bet pieaugušā vecumā - kardiovaskulārās sistēmas, gremošanas trakta slimības un miega apnoja. No citiem mirstības iemesliem atzīmējami, piemēram, cukura diabēts, tromboflebīti, dermatopātijas. Pēdējo gadu ziņojumos uzsvērts, ka PWS pacientiem bieži (pat līdz 60%) konstatē virsnieru mazspēju, kas minēta kā pēkšņas nāves iemesls.Vairāki ziņojumi par akūtu kuņģa gļotādas iestiepumu, kam seko nekroze, tiem PWS pacientiem, kas iepriekš bijuši adipozi, tad diētas ietekmē zaudējuši ķermeņa masu un atkārtoti sākuši pastiprināti ēst. Tas iespējams PWS pacientu augstā sāpju sliekšņa dēļ. No nāves iemesliem 8% gadījumu minēta arī aizrīšanās. Bažas rada neseni novērojumi par pēkšņu nāvi pāris mēnešu pēc STH aizvietojošās terapijas sākšanas PWS pacientiem, īpaši tiem adipozajiem pacientiem, kam iepriekš zināmas elpošanas sistēmas slimības.Liela daļa PWS slimnieku smagas hipotonijas un barošanas grūtību dēļ nomirst nediagnosticēti jau jaundzimušā vai zīdaiņa periodā.

Ārstēšanas iespējas

Izveseļošanās no šā ģenētiskās mutācijas rezultātā iegūtā sindroma nav iespējama, taču, laikus sākot adekvātu substitūcijas terapiju un ievērojot atbilstīgus uztura principus, iespējama ar šo sindromu asociēto komplikāciju un stāvokļu efektīva samazināšanās un kontrole. Neonatālajā periodā bieži nepieciešamas speciālās barošanas zondes un knupīši, pretējā gadījumā barošanas grūtību sekas ir malnutrīcija vai pat nāve. Nozīmīgi jau agrīnā vecumā sākt fizisko attīstību nostiprinošus treniņus, kas tālāk attīsta līdzsvaru un muskuļu spēku. Bērniem būtu nepieciešama speciāla apmācība, kā arī psihoterapeitiska aprūpe, lai palīdzētu pacientiem izprast un kontrolēt emocijas, kā arī mācītos saskarsmi ar apkārtējiem un adaptāciju vidē. PWS pacientiem bieži nepieciešama arī psihiatra palīdzība, nepieciešamības gadījumā tiek ordinēti psihotropie medikamenti (piemēram, antidepresanti, antipsihotiskie līdzekļi). Dermatilomānijas ārstēšanai iesaka lietot topiramātu.Nozīmīgākā vieta, protams, atvēlēta pareiziem uztura principiem, ēšanas ieradumu maiņai un diētai, it īpaši tauku uzņemšanas ierobežošanai, kā arī adekvātai šķidruma uzņemšanai. Uzturā īpaša vērība jāvelta pietiekamai D vitamīna un kalcija uzņemšanai iespējamās osteoporozes dēļ. Jāatzīmē, ka apetīti nomācošie medikamenti PWS gadījumā izrādījušies neefektīvi, tāpat arī bariatriskā ķirurģija. 

STH substitūcijas terapija

Viena no pēdējo gadu efektīvākām terapijām saskaņā ar pētījumu datiem ir rekombinantā cilvēka STH substitūcijas terapija, ko PWS pacienti lieto 6-36 mēnešus, atsevišķos gadījumos ilgāk. Tā jāsāk iespējami agrīni. Vairākos pētījumos pierādīta pozitīva STH ietekme uz taukaudu masas samazināšanu, muskuļu masas palielināšanu, nervu sistēmas attīstības stimulāciju, longitudinālu augšanu; ir dati par to, ka bērni, kas STH substitūciju saņēmuši ilgāk par 5 gadiem, sasnieguši absolūtās auguma garuma normas.Pētījumos pierādīts arī aprakstītās terapijas pozitīvais efekts uz elpošanas sistēmas funkciju, piemēram, STH substitūcijas terapija stiprina elpošanas muskulatūru, līdz ar to uzlabojot plaušu ventilāciju, kā arī perifēro ķīmijreceptoru jutību.No STH terapijas blakusefektiem jāmin insulīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, nemainoties glikozes līmenim (vai arī tas tuvojas augšējai normas robežai). Pacientiem, kas ilgstoši saņem substitūcijas terapiju, reģistrē augstāku cukura diabēta incidenci, viņiem biežāk būtu jāveic regulāra ogļhidrātu metabolisma pārraudzība. Intensīvas augšanas dēļ tiek inducēta mugurkaula deformāciju attīstība - skolioze, kifoze, tāpēc STH terapijas laikā regulāri jāapmeklē ortopēds. Pēdējos gados novērota arī asimptomātiska šķidruma aizture un reģistrēta intrakraniāla hipertensija.STH terapija korelē ar palielinātu respiratorās sistēmas infekciju incidenci, miega apnoju, adenoīdu un/vai rīkles mandeļu hipertrofiju, hipoventilāciju, kā arī ar palielinātu aspirācijas risku adipozitātes dēļ, jo STH inducē limfātisko audu proliferāciju elpceļos. Tāpēc ļoti būtiski laikus sākt STH substitūciju, lai izvairītos no draudošajām blaknēm. Palielinātu mirstības risku atzīmē pirmajos 9 mēnešos pēc STH substitūcijas sākšanas, tāpēc rekomendē sākt ar mazākām STH devām, tās pakāpeniski palielinot pirmajos mēnešos, paralēli pārraugot klīnisko iedarbību, IGF-I līmeni, kā arī polisomnogrāfiju, ko iesaka pat pirms STH terapijas sākšanas un tad pēc 6-9 nedēļām. Miega apnojas izvērtēšanai aprēķina apnojas-hipnojas indeksu (atsauces intervāls < 1), PWS gadījumā tas parasti ir > 4, pēc 6 nedēļu STH terapijas - pat 36. STH terapiju atceļ, ja reģistrē izteiktu adipozitātes progresēšanu, miega apnojas pasliktināšanos (izvērtējot klīniski un polisomnogrāfiski), izmainītus ogļhidrātu metabolisma rādītājus, kā arī pēc mērķa rādītāju sasniegšanas. STH terapijas periodā iespējamās hipotireozes dēļ pārrauga vairogdziedzera funkcionālos rādītājus.Malignitātes aspektā jāmin, ka tā netiek reģistrēta asociācijā ar STH terapiju, taču risks pieaug tiem PWS pacientiem, kas STH terapiju nesaņem.

Dzimumhormonu substitūcijas terapija

PWS pacientiem nepieciešama arī dzimumhormonu substitūcijas terapija hipogonādisma, osteoporozes riska dēļ, kā arī dzīves kvalitātes uzlabošanai. Publikācijās minēts, ka hipogonādisms - it īpaši vīriešu dzimumam - PWS gadījumā var būt gan centrālas, gan perifēras izcelsmes, to saista ar nesen atklāto sēklinieku specifiskā gēna ekspresiju PWCR. PWS gadījumā parasti konstatē nepilnīgu/iztrūk- stošu pubertāti dzimumhormonu substitūcijas dēļ, ko realizē ar GnRH. Dažkārt konstatē priekšlaicīgu pubertāti, kas, iespējams, saistīta ar virsnieru retikulārās zonas pāragru nobriešanu. Šādos gadījumos daļa autoru iesaka terapiju ar hidrokortizonu, lai mazinātu virsnieru androgēnu daudzumu. Ja hipogonādisms prevalē pusaudžu vecumā, rekomendē substituēt iztrūkstošo estrogēnu/testosterona deficītu. Pierādīts dzimumhormonu substitūcijas terapijas pozitīvais efekts uz osteoporozes attīstības aizkavēšanu, spēka un fiziskās aktivitātes uzlabošanu, kā arī dzīves ilgumu un kvalitāti.Dzimumhormonu substitūcija ir būtiska normālai kaulaudu mineralizācijai un kaulu masas blīvuma (KMB) palielināšanai, attiecīgi patoloģisko lūzumu riska novēršanai. Estrogēnu un androgēnu samazinātas sekrēcijas dēļ PWS gadījumā KMB ir samazināts. Kā sieviešu, tā vīriešu dzimuma pārstāvjiem gan pusaudžu vecumā, gan vēlākos gados reizi gadā jākontrolē KMB, nepieciešamības gadījumā ordinējot estrogēnu terapiju. Zēniem testosterona substitūcijas laikā bieži novēro izmaiņas uzvedībā, piemēram, izteiktu agresivitāti, tad rekomendē testosterona terapiju, ko realizē ar speciālu plāksteru, gelu vai citādā veidā ievadāmu testosterona medikamentu palīdzību. Īpašu uzmanību osteoporozes skrīningam jāveltī pieaugušiem PWS slimniekiem. Adipozām pacientēm perifērā (taukaudos) virsnieru androgēnu konversija (aromatizācijas reakciju procesā) estrogēnos nodrošina bazālo nepieciešamību, tomēr jāatceras, ka PWS gadījumā ne vienmēr konstatē adipozitāti. PWS pacientiem laikus jāveic oftalmoloģisko izmaiņu diagnostika un korekcija.

Secinājumi

Latvijā ģenētisku PWS apstiprināšanu veic Bērnu klīniskās universitātes slimnīcas (BKUS) Medicīniskās ģenētikas klīnikā. Diagnostikas pamatā ir FISH metode, ar kuras palīdzību PWS gadījumā skarto gēnu lokusa patoloģijas efektīva diagnostika tiek veikta 70% gadījumu.Gadījumos, ja ar FISH atrade ir nesekmīga, bet pacients atbilst PWS kritērijiem, papildus veic DNS metilēšanu, ar kuras palīdzību tiek analizēts SNRPN lokuss, šādā veidā iespējams identificēt arī UPD. Imprintinga mutāciju ģenētisku diagnostiku Latvijā neveic, lai gan jāatzīmē, ka imprintinga defekts aprakstītā sindroma ietvaros ir tikai 1-5% gadījumu.Analizējot saslimšanas risku ar šo sindromu tādā gadījumā, ja ģimenē jau ir PWS pacients, risks brāļiem un māsām ir 2-3%, bet bērniem - 50%. Datus par Latvijā pieejamo prenatālo diagnostiku iegūt neizdevās. BKUS Medicīniskās ģenētikas klīnikā uzskaitē ir 10 pacienti ar ģenētiski apstiprinātu PWS, bet BKUS uzskaitē ir ap 20 PWS pacientu, taču, tā kā Latvijā nav PWS reģistra, precīzus datus iegūt neizdevās. Iegūtos datus salīdzinot ar pasaules PWS incidences datiem, jāsecina, ka Latvijā diagnosticētu PWS pacientu ir 3-4 reizes mazāk, taču tas nenozīmē, ka Latvijā ir mazāk PWS pacientu ar šo slimību, drīzāk jādomā par hipodiagnostiku, un tā ir iemesls šā raksta tapšanai. Daļēji tas iespējams nepilnas PWS penetrances dēļ, lai gan literatūrā precīzu datu par to nav. Ticamāk, daļa PWS pacientu nomirst jaundzimušā/zīdaiņa periodā no nediferencētas muskuļu hipotonijas, domājams - arī kļūdainas diagnostikas dēļ, jo slimība jādiferencē, piemēram, no diezgan bieži sastopamās spinālo muskuļu atrofijas. Daļai PWS pacientu, iespējams, hipotonija nav tik izteikta, bet vēlāk izteiktā pieņemšanās svarā netiek asociēta ar ģenētisku patoloģiju, kas, protams, mazina sekmīgas diagnostikas iespējas, kā arī labākas prognozes nodrošināšanu efektīvas hormonālas substitūcijas terapijas fonā. Laikus noteikta diagnoze uzlabo PWS pacientu dzīvildzi, mazina gan komplikāciju attīstību, gan arī mirstību.

Raksta autori pateicas ģenētiķei Dr. med. Baibai Lācei par palīdzību.