Taisnās zarnas vēzis ir viens no biežākajiem vēža veidiem Eiropā. Latvijā ik gadu konstatē ap 500 jaunu gadījumu (SPKC 2017. gada dati). Standarta ārstēšana II un III stadijas taisnās zarnas vēža gadījumā ietver pirmsoperācijas staru terapiju un ķīmijterapiju (neoadjuvantu terapija) vai tikai staru terapiju, kam seko ķirurģiska ārstēšana — taisnās zarnas rezekcija vai ekstirpācija. Neoadjuvantu terapijai (NAT) ir būtiska nozīme audzēja apjoma un izplatības samazināšanā, tādējādi uzlabojot operācijas radikalitāti un turpmāko pacienta dzīves prognozi.
Novērots, ka 10—40 % gadījumu NAT rezultātā audzējs izzūd pavisam — tiek sasniegta pilna klīniska remisija (complete clinical response , cCR).
Šobrīd Eiropā pieņemtajās taisnās zarnas vēža ārstēšanas vadlīnijās (European Society for Medical Oncology , 2017) ķirurģiska ārstēšana pēc NAT tiek rekomendēta visos gadījumos.
Tomēr, tā kā pietiekami lielai pacientu daļai tā tiek saistīta ar būtisku dzīves kvalitātes pasliktināšanos (pastāvīgi mazā iegurņa orgānu funkcijas traucējumi pēcoperācijas periodā vai neatgriezeniska stomas izveide), pēdējā desmitgadē arvien aktuālāka kļūst alternatīva ārstēšanas pieeja, t.s. Watch and Wait (W&W ) jeb novērošanas taktika gadījumos, kad pēc NAT tiek diagnosticēta cCR.
Taisnās zarnas adenokarcinomas pilna klīniska remisija pēc NAT
Definīcija un kritēriji
Par pilnu klīnisku remisiju uzskatāma atrade, ja audzējs nav nosakāms endoskopiski un klīniskās izmeklēšanas laikā vismaz četras nedēļas pēc NAT pabeigšanas. ESMO (2017) kritēriji pilnai klīniskai remisijai:
digitāli rektālā izmeklēšanā nav konstatējams veidojums vai zarnas sieniņas neregularitāte,
endoskopiskas izmeklēšanas laikā nav vizualizējams veidojums, bet var būt plakana rēta, teleangiektāzijas vai gļotādas bālāks apvidus;
nav norādījumu par reziduālu audzēju tā primārajā lokalizācijā un reģionālajos limfmezglos magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (MRA) izmeklējumā vai endorektālajā ultrasonogrāfijā (ERUS),
biopsijā no rētas — nav malignitātes,
CEA ir normas robežās (5 ng/ml), ja pirms NAT tas bijis paaugstināts. [1 ]
Diagnostika
Digitāli rektāla izmeklēšana (DRI)
Objektīvā izmeklēšana ir viena no neaizvietojamām izmeklēšanas metodēm cCR diagnostikā. Bieži vien pacientiem, kam pēc NAT ir audzēja regresija, novēro arī klīnisko simptomu (asiņošanas, tenesmu, defekācijas traucējumu u.tml.) samazināšanos.
Galvenās cCR pazīmes DRI laikā: nav palpējams a) veidojums vai zarnas sieniņas neregularitāte, b) ulcerācija, c) stenoze. [2 ] Tomēr plakanu, neliela izmēra reziduālu čūlu ar gludām malām, bez polipoīdu audu klātienes arī var uzskatīt par potenciālu cCR. [3 ]
Proktoskopija/endoskopija
Atrade, ko visbiežāk konstatē pacientiem ar cCR: teleangiektāzijas, plakana un gaiša rēta, zarnas sieniņas elasticitātes samazināšanās iepriekšējā audzēja ložā. Lai gan zarnas endoskopiskai izmeklēšanai ir liela nozīme cCR noteikšanā, tomēr ar to nepietiek, jo tā sniedz informāciju tikai par taisnās zarnas intraluminālo stāvokli. [2 ]
Biopsija
Ja DRI un endoskopijā tiek konstatētas cCR pazīmes, tad papildu biopsija rutīnā netiek rekomendēta (ESMO vadlīnijās tā minēta kā papildu kritērijs). Ņemot vērā biopsijas zemo informatīvo pakāpi (izmeklējuma jutība ap 50 %), kas saistāma ar biopsijas “ģeogrāfisko nomaldīšanos” (paraugs paņemts no vizuāli aizdomīgākā apvidus, bet tajā ne vienmēr konstatē audzēja šūnas) vai ar audzēja šūnu izkliedi audzēja ložā (piemēram, T3—T4 audzēja gadījumā gļotādā un zemgļotādā ir audzēja pilna remisija, bet dziļākajos slāņos vēl saglabājas reziduālas audzēja šūnas), negatīva biopsijas atbilde ne vienmēr pilnībā izslēdz audzēja klātieni.
Tāpēc par cCR var spriest galvenokārt pēc atrades DRI, endoskopiskā izmeklēšanā un MRA. [5 ]
MRA
Lai standartizētu pēcterapijas MRA izmeklējumu atrades aprakstīšanu, tiek lietota mr–TRG sistēma (magnetic resonance tumour regression grade ). Atbilstoši klasifikācijai pacienti piecās grupās tiek kategorizēti pēc audzēja atbildreakcijas uz NAT (1. tabula). [8 ]
1. tabula
mr–TRG sistēma
MRA specifiskums dažādos pētījumos ir > 90 %, bet jutīgums cCR diagnosticēšanā vērtējams 52—64 % robežās, kas saistāms ar grūtībām atšķirt fibrotiskus audus, pēcterapijas izmaiņas no reziduāla audzēja audiem. [9 ]
PET/DT un PET/MRA
Radioloģiskiem izmeklējumiem, kuros tiek iegūta papildu informācija par audu metabolismu, salīdzinājumā ar standarta radioloģiskiem izmeklējumiem ir potenciāls precīzākai cCR diagnosticēšanai, tomēr rutīnā šie izmeklējumi netiek izmantoti.
PET/DT jutība cCR diagnosticēšanā 93 %, specifiskums 53 %, savukārt PET/MRA jutība un specifiskums T stadijas noteikšanā ir 94—100 % un 73—94 %; jutība un specifiskums N stadijas noteikšanā 90—93 % un 92—94 %. [10 ; 11 ]
DT vēdera dobumam un krūškurvim
Rutīnā pēc NAT neizmanto. Rekomendē gadījumos, ja sākotnēji bija cT4, cN2, ekstramurāla venoza invāzija. [12 ]
ERUS
Netiek rekomendēta kā izvēles metode neprecizitāšu dēļ, kas saistītas ar zarnas sieniņas izmaiņām pēc terapijas.
2. tabula
Taisnās zarnas adenokarcinomas pilnas klīniskas remisijas (cCR) prognozes faktori
cCR prognozes faktori
Lai gan ir plašs biomarķieru klāsts, kas varētu liecināt par iespējami sagaidāmo taisnās zarnas adenokarcinomas atbildreakciju uz NAT, tomēr rutīnā lielākā daļa no tiem netiek izmantoti, jo nevienam nav piedēvējams pārliecinošs prognozes vērtības pārākums. Prognozes parametru identifikācija šobrīd ir viens no aktuālajiem jautājumiem taisnās zarnas adenokarcinomas pētniecības jomā.
Taisnās zarnas adenokarcinomas pilnas klīniskas remisijas prognozes faktori apkopoti 2. tabulā.
Watch and Wait taktikas pirmsākumi, pamatojumsTaisnās zarnas priekšējā rezekcija/ekstirpācija ar totālu mesorectum (perirektālie audi līdz ar mezorektālo fasciju) ekscīziju (TME) ir taisnās zarnas adenokarcinomas ķirurģiskas ārstēšanas “zelta standarts”. Gadījumos, kad audzējs lokalizēts taisnās zarnas apakšējā trešdaļā, visbiežāk nepieciešama galīgās kolostomas izveide. 17,8—56 % pacientu un atsevišķos pētījumos līdz pat 90 % slimnieku, kam veikta taisnās zarnas rezekcija, attīstās zemas priekšējās rezekcijas sindroms (low anterior resection syndrome , LARS), ko raksturo fēču inkontinence, tenesmi, nepieciešamība pēc tūlītējas defekācijas, šķidra vēdera izeja, nepilnīgas iztukšošanās sajūta. Urinācijas disfunkcija attīstās 33 % gadījumu, seksuāla disfunkcija 50 % gadījumu. [31 ]
Pieaugot NAT nozīmei un uzlabojoties NAT shēmām, arvien biežāk tiek sasniegta taisnās zarnas vēža pilna remisija (klīniska vai patoloģiska).
Ņemot vērā tieši ar operāciju saistītās sekas, kas būtiski ietekmē pacientu turpmākās dzīves kvalitāti, 1998. gadā Angelita Habr–Gama ar kolēģiem no Sanpaulu pirmo reizi piedāvāja Watch and Wait jeb novērošanas taktiku pacientiem ar taisnās zarnas adenokarcinomas pilnu klīnisku remisiju pēc NAT.
2004. gadā Habr–Gama publicēja pētījuma rezultātus, kurā pacienti, kas sasnieguši cCR un kam izmantota novērošanas taktika, tika salīdzināti ar pacientiem, kam pēc NAT saglabājas reziduāls audzējs un veikta radikāla operācija. Pacientiem, kas bija novērošanas grupā, netika konstatēti sliktāki kopējās dzīvildzes vai no slimības brīvā laika rādītāji kā ķirurģiski ārstēto pacientu grupā. Kopš tā laika publicēti vairāki pētījumi, kur aprakstīti līdzīgi rezultāti. [34 ; 35 ]
Watch and Wait ieguvumi un riskiBūtiskākais novērošanas taktikas ieguvums — salīdzinoši labāki dzīves kvalitātes rādītāji taisnās zarnas vēža pacientiem. Pētījumos, kur salīdzināti pacienti, kam piemērota novērošanas taktika vai ķirurģiska ārstēšana, secināts, ka novērošanas taktikas grupā ir zemāki fēču inkontinences un defekācijas steidzamības rādītāji, permanentās kolostomas risks un labāki emocionālās un fiziskās veselības funkcionālie rādītāji.
Tomēr jāņem vērā, ka novērošanas taktikai ir zināms risks — publicētajos datos atspoguļots, ka lokālā recidīva risks ir 15—30 %, bet attālu metastāžu attīstības risks 4—14 %. [36 ]
Visbiežāk lokālais recidīvs, ja tāds attīstās, tiek konstatēts pirmajos divos gados pēc novērošanas taktikas sākšanas, tāpēc šajā periodā rekomendēta visrūpīgākā novērošana. [37 ]
Gadījumos, kad attīstās lokāls recidīvs, pacientam tūlītēji tiek sākta standarta ķirurģiskā ārstēšana, t.s. “glābšanas operācija” (salvage surgery ). Meta–analīzes pētījumu rezultāti liecina, ka pacientiem, kam tiek veikta “glābšanas operācija”, salīdzinot ar slimniekiem, kam tiek veikta tūlītēja ķirurģiska ārstēšana pēc NAT, nav nozīmīgas atšķirības turpmākā lokālā recidīva, no slimības brīvā laika un kopējās izdzīvotības rādītājos, bet ir nedaudz lielāks attālās metastazēšanās risks. [38 ]
Gadījumā, ja pacientam attīstās attālas metastāzes, lokāli saglabājoties cCR, tad turpmākā ārstēšana vērsta uz sistēmisku terapiju un metastāžu ķirurģisku vai mazinvazīvu ārstēšanu, saglabājot taisno zarnu.
Lokālā recidīva patoģenētiskais pamatojums
1. attēls
Taisnās zarnas vēža samazināšanās pamata mehānismi kā atbildreakcija uz NAT
Izvirzīta teorija (Gosens et al. , 2007) par diviem taisnās zarnas vēža samazināšanās pamata mehānismiem kā atbildreakciju uz NAT — saraušanās un fragmentācija (1. attēls).
Saraušanās (audzēja redukcija gļotādas virzienā) ir visvēlamākā audzēja atbildreakcija, kas visbiežāk izpaužas ar T stadijas samazināšanos un rada lielāku iespēju novērošanas taktikas vai orgānus saudzējošas operācijas izmantošanai.
Fragmentācija (audzēja masas destrukcija un mazu audzēja grupu formēšanās) ir grūtāk vadāma atbildreakcija — audzēja fragmentu nelielais izmērs ir zem radioloģisko izmeklējumu izšķirtspējas robežas, tāpēc speciālisti var nepamatoti izvēlēties novērošanas taktiku vai veikt neradikālu operāciju, pēc kuras attīstās lokāls recidīvs. [41 ; 42 ]
Audzēja fragmentācija rada arī maldinošu priekšstatu, salīdzinot mikroskopisko un makroskopisko atradi, sniedzot viltus negatīvu biopsijas atbildi. Šāda audzēja šūnu izkliede var izpausties divējādi — ar audzēja šūnu klātieni gļotādā mikroskopiski, bet bez objektīvas vizuālās atrades vai kā audzēja šūnu klātiene ārpus vizuāli redzamas čūlas robežām. [43 ]
Attiecībā uz lokālā recidīva risku jāņem vērā arī fakts, ka pacientiem, kas sasnieguši cCR, ~ 7 % gadījumu konstatē, ka vēl joprojām saglabājas N+ (ja pirms NAT ir bijis N+). [41 ; 44 ]
Watch and Wait pamatprincipiTā kā šobrīd nav vienotu rekomendāciju par novērošanas protokola plānu, dažādos pētījumu centros tie atšķiras, tomēr visos gadījumos ievērots galvenais pamatprincips — regulāra pacientu kontrole un stingra pārraudzība.
Pirmā NAT efekta izvērtēšana tiek veikta 6—10 nedēļas pēc terapijas pabeigšanas. Ja tiek konstatēta cCR, tad pirmos divus gadus novērošanas plāns ir intensīvāks (visbiežāk — ik 1—3 mēnešus tiek veikta DRI, proktoskopija, noteikti onkomarķieri; ik 3—6 mēnešus tiek veikta MRA mazajam iegurnim; ik 6—12 mēnešus — DT vēdera dobumam un krūškurvim), vēlāk intervāli starp kontroles vizītēm pagarinās.
Kopējais pārraudzības ilgums ir pieci gadi no cCR konstatēšanas brīža, kas atbilst vispārpieņemtajam onkoloģiska pacienta pārraudzības ilgumam.
Pacientu atlase novērošanas taktikai
Visos gadījumos, kad pacientam tiek konstatēta taisnās zarnas vēža cCR (visbiežāk to konstatē ķirurgs pirmajā kontroles vizītē pēc NAT, pamatojot ar objektīvo atradi un MRA datiem), tālākā taktika apspriežama multidisciplinārā komandā (onkokonsilija ietvaros), kurā piedalās ķirurgs, onkologs ķīmijterapeits, onkologs staru terapeits, radiologs, patologs.
Lēmumu par pacienta virzīšanu turpmākai novērošanas taktikai vai tomēr ķirurģiskai ārstēšanai ietekmē vairāki faktori (2. attēls).
2. attēls
Taktika cCR gadījumā
Jāmin gan, ka ar audzēja recidivēšanu un metastazēšanos saistītie riska faktori nav uzskatāmi par kontrindikāciju novērošanas taktikas ievērošanai, jo diemžēl liela daļa no šo faktoru uzskaitījuma visbiežāk ir taisnās zarnas vēža tipiska pacienta raksturojumā.
Novērošanas taktiku kontrindicēts izmantot situācijās, kad pacients nav spējīgs ievērot protokolu līdzestības trūkuma vai citu, visbiežāk sociālu apsvērumu dēļ, piemēram, pacienti ar alkohola atkarību, pansionātu iemītnieki vai slimnieki ar zemu sociālekonomisko stāvokli.
Starptautiskā novērošanas taktikas datubāze jeb IWWD
3. attēls
IWWD logo
Tā kā pacientu skaits izolētos pētījumos, kam tiek nodrošināta novērošanas taktika, ir neliels, turklāt novērošanas taktikas protokols dažādiem pētījumu centriem atšķiras, kā arī šobrīd nav vadlīniju par cCR diagnosticēšanu un turpmākā novērošanas plāna realizāciju, nejaušināti kontrolētu pētījumu veikšana ir apgrūtināta gan no praktiskā, gan ētiskā viedokļa. [45 ]
Interese par novērošanas taktikas izmantošanu kļuva par iniciējošiem apstākļiem starptautiskās novērošanas taktikas datubāzes radīšanai 2015. gadā, kad izveidota International Watch and Wait Database (3. attēls).
IWWD ir starptautisks projekts, ko iniciējis Šampalimaudas biomedicīnas pētījumu fonds (Lisabona), vadošie pētnieki (no Leidenas universitātes Medicīnas centra un Nīderlandes Vēža institūta, Angelita & Joaquim Gama institūta Sanpaulu) ar ESSO (European Society of Surgical Oncology ) un EURECCA (European Registry of Cancer Care or EURopEan CanCer Audit ) atbalstu.
IWWD mērķis — apkopot pieejamos datus par orgānus saudzējošās stratēģijas izmantošanu, tās ieguvumiem, riskiem un onkoloģisko drošumu. IWWD pastāvēšana rada iespēju klīnisko rekomendāciju izstrādei pēc līdzšinējās klīniskās pieredzes.
4. attēls
IWWD dalībvalstis 2022. gada septembrī
Šobrīd IWWD iesaistījušās 23 valstis no visas pasaules un 40 pētījumu centri (4. attēls). 2022. gada decembrī datubāzē reģistrēti 2300 pacienti. 2022. gada septembrī IWWD pievienojās arī VSIA “Paula Stradiņa Klīniskās universitātes slimnīcas” (PSKUS) Ķirurģijas klīnika (šobrīd no Baltijas valstīm pievienojušies divi pētījumu centri — PSKUS un Lietuvas Nacionālais vēža institūts). Informācija par IWWD tiešsaistē: https://www.cast-cancer.eu/
Noslēgumā
Novērošanas taktika uzskatāma par drošu metodi ar nosacījumu, ja tiek veikta stingra pacientu pārraudzība. Tomēr jāņem vērā, ka tās izmantošanā, veicot atkārtotu izvērtēšanu dinamikā, pastāv zināma subjektivitāte. Diagnostikas precizitātei ir vislielākā nozīme kā cCR pacientu identificēšanā, tā turpmākās novērošanas vadīšanā.
Lai gan novērošanas stratēģijas gadījumā pastāv lokālā recidīva vai attālas metastazēšanās risks, tomēr lielākajai daļai pacientu šī alternatīvā pieeja sniedz iespēju dzīves kvalitātes saglabāšanai, kam ir būtiska nozīme ilgtermiņā.
