“Vīriešus var nosaukt par laimīgiem...” Jauns skats uz PSA

No pirmsākumiem līdz mūsdienām

Brīdis pirms 20 gadiem, kad klīniskajā praksē ieviesa prostatas specifiskā antigēna (PSA) testu, bija sākums agrīnai PV diagnostikai, kas palielināja tā diagnosticēšanu agrīnā stadijā. Tomēr jautājums par citiem testiem, ko varētu izmantot agrīnas PV diagnostikā, vēl joprojām paliek diskutabls.

Mūsdienās PSA noteikšana ir svarīga mirstības mazināšanā no PV. Vēl nesen uzskatīja, ka diezgan precīzi var noteikt PV diagnozi, nosakot PSA līmeni, tomēr mūsdienās ir apstiprināta PSA nepietiekama diagnostiskā vērtība.

Aizvien vairāk ir pacientu ar izplatītu vai metastātisku PV formu, kuras diagnostikā un terapijā nepieciešami lieli medicīniskie un ekonomiskie resursi. Tāpēc agrīnas PV diagnostikas programmas izstrāde un ieviešana klīniskajā praksē ir ne tikai svarīgs medicīnas, bet arī liels sociāli ekonomisks valsts mēroga uzdevums. [2]

Pašlaik PV diagnostikai un terapijas izvēlei urologi izmanto Amerikas (AUA) vai Eiropas (EAU) urologu asociācijas rekomendācijas, pēc kurām PV pirmreizējai diagnostikai rekomendē noteikt prostatas specifiskā antigēna līmeni (PSA), veikt digitāli rektālu izmeklēšanu (DRI), prostatas dziedzera transrektālu ultrasonoskopiju (TRUSS), kam seko biopsija. [3; 4]

Aizvien vairāk pētījumu rezultātu pierāda PSA testa jutīgumu un specifiskumu, ko arvien biežāk nosaka uroloģijā pirms citām izmeklēšanas metodēm. Pētījumi nepierāda, ka PSA normas līmenis ir 0-4 ng/ml. Ir svarīgi ne tikai noteikt prostatas vēža sijājošās atlases (skrīninga) programmā noteiktos izmeklējumus, bet arī pareizi tos interpretēt, jo īpaši PSA līmeni, ko ietekmē daudzi faktori, piemēram, vecums, lietotie medikamenti, iekaisums u.c., jo riska faktori palielina varbūtību saslimt ar prostatas vēzi. [4]

Jauns skats uz PSA

1980. gadu beigās paaugstinātu PSA līmeni tieši saistīja ar PV - pieņēma, ka pacients jau slimo ar PV. 1990. gadu beigās situācija mainījās. Augstu PSA līmeni vairs tik bieži nenovēroja (skat. 1. tabulu), jo daļai PV pacientu PSA līmenis bija 4 ng/ml robežās - neiespējami veikt diferenciāldiagnostiku starp LPH un PV tikai pēc PSA rādītāja. Šo domu vienā no darbiem attīstīja Thomas Stamey, uzsverot, ka PSA ēra ir beigusies un urologiem jāmaina attieksme pret šo testu. [3; 6] Šis apgalvojums izsauca diezgan lielu rezonansi, sekoja nozīmīgs publikāciju skaits, noliedzot Stamey un kolēģu izteikumu. [7]

PSA testu plaši izmanto klīniskajā praksē, bet pat pēc daudziem gadiem joprojām paliek neskaidrs, kā laika gaitā mainījusies prognostiskā nozīme.

PSA nevar izmantot PV stadijas noteikšanā, tā līmenis pacientiem ar klīniski nozīmīgu un nenozīmīgu vēzi ir aptuveni vienāds. [4]

Catalona un citu autoru darbos lasāms, ka:

• nav normāla vai patoloģiska PSA līmeņa, pēc kura var izslēgt vai apstiprināt diagnozi "prostatas vēzis", jo arī pacientiem ar zemu PSA līmeni diagnosticē latentu PV;
• vēl nav noteikts PSA līmenis, pēc kura varētu diagnosticēt nepalpējamu, bet klīniski nozīmīgu PV;
• PSA nav ideāls marķieris PV sijājošajai atlasei, bet labāks vēl nav atrasts;
• pētījumi nepierāda, ka PSA normas līmenis ir 0-4ng/ml;
• diagnozi "prostatas vēzis" var noteikt tikai pēc prostatas dziedzera biopsijas rezultātiem;
• šobrīd PSA tomēr ir labs marķieris vēža attīstības riska prognozēšanā;
• PSA ēra vēl nav beigusies. [1; 4]

Jautājumā, vai PSA noteikšana ir svarīga mirstības samazināšanā no PV, nav vienota viedokļa. Ir pretrunīgi rezultāti divos perspektīvos nejaušināta iedalījuma pētījumos ERSPC (Eiropa) un PLCO (ASV) (skat. attēlu). [4]

PLCO pētījuma rezultāti rāda, ka PV skrīnings nekādā mērā neietekmē mirstību. Bet šā izmeklējuma kontroles grupā daudzi pacienti kaut reizi bija pārbaudījuši PSA, tāpēc ASV gandrīz visi vecākā gadagājuma vīrieši zina savu PSA līmeni. ERSPC pētījums atzīts par diezgan precīzu plānojuma ziņā. Vīrieši, kas iekļuva kontroles grupā, iepriekš nebija iekļauti PSA skrīningā. ERSPC rezultāti uzrādīja, ka skrīnings tiešām mazina mirstību no PV. Ļoti svarīgi atcerēties, ka kopš tā laika, kad Eiropā sāka izmantot PSA analīzi, mirstība no PV samazinājās. [2]

Šie pētījumi pierādīja, ka ir klīniski nenozīmīga vēža hiperdiagnostikas risks, bet tā hiperterapijas rezultātā attīstās sarežģījumi, kam vēlāk nepieciešami lieli materiālie līdzekļi un pastiprināta uzmanība. Šo iemeslu dēļ dažās valstīs jau ir atteikušies izmantot diagnostisko PSA testu bez citiem marķieriem. Tāpat šā testa salīdzinoši zemā specifiskuma un jutības dēļ ir sarežģīti izlemt par prostatas biopsijas nepieciešamību - īpaši atkārtotas biopsijas gadījumos, kad PSA līmenis ir "pelēkajā zonā" (4-10 ng/ml).

Tomēr bez nepieciešamās terapijas agresīvu audzēju skaits un arī mirstības gadījumu skaits no PV var palielināties. Tādā veidā aktuāls paliek jautājums par jaunu PV marķieru meklēšanu un jaunu agrīnas diagnostikas testu izveidi un ražošanu.

Tiek īstenota ideja šīs slimības jaunu marķieru meklēšanā, tādu kā p2PSA, genotipa Cyp3A4, Ki-67 LI, Bcl-2, p53, syndecan-1, CD10, cirkulējošās audzēja šūnas (CTCs) citokeratīns, CK8, CK18, CK19, cilvēka epiteliālais antigēns, adhēzijas molekulas pie epiteliālām šūnām (EpCAM), PSMA, PSA/RTPCR, PSCA, PCA3, EPCA, AMACR. [2; 7; 8]

Turklāt turpinās virkne perspektīvu nejaušināta iedalījuma daudzcentru pētījumu (PROTECT - Prostate Testing for Cancer and Treatment; PRIAS - Prostate Cancer Research International: Active Surveillance study; PIVOT - Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial), kuru rezultātā iegūs plašāku informāciju par PV sijājošo atlasi un terapiju. [4]

PSA robežlīmenis - domas dalās

Pēdējos gados plaši apspriesti PSA augšējās robežas normatīvi, šobrīd visur augstākā robeža ir 4 ng/ml. Ir svarīgi ne tikai veikt prostatas vēža skrīninga programmas izmeklējumus, bet arī pareizi tos interpretēt, jo īpaši PSA līmeni, ko ietekmē daudzi faktori. Papildu sarežģījumus rada izmantojamo testu sistēmu un kalibratoru atšķirības, dažkārt - izmantojamo antivielu nepietiekams specifiskums, tāpat arī nianses, kas saistītas ar izmeklējamā materiāla ņemšanu un uzglabāšanu. [4; 5]

Amerikas Vēža biedrība (American Cancer Society) ikgadējo skrīningu rekomendē veikt vīriešiem no 50 gadu vecuma, kam paredzamā dzīvildze ir vismaz 10 gadi. Skrīningu vajadzētu sākt afroamerikāņu vīriešiem 45 gadu vecumā un, iespējams, no 40 gadu vecuma vīriešiem, kam ģimenes anamnēzē vairākiem pirmās pakāpes radiniekiem diagnosticēts prostatas vēzis. [4; 5] Slimību kontroles un profilakses centrs (The Centers for Disease Control and Prevention) rekomendē pacientiem visus jautājumus izrunāt ar ārstējošo ārstu un pieņemt individualizētu lēmumu par piedalīšanos skrīninga programmā. [4]

Tā kā PV risks variē pēc PSA līmeņa, rodas jautājums, kuru PSA līmeni uzskatīt par robežlīmeni (pēc kura sasniegšanas pacientam rekomendētu prostatas biopsiju), jo 97% veselo vīriešu, kas vecāki par 40 gadiem, PSA līmenis ir < 4  ng/ml. Šī koncentrācija vēl 1990. gadu sākumā tika pieņemta kā robežnorma.

Līdz ar vecumu PSA līmenis asinīs paaugstinās, un vecākiem vīriešiem tas var būt saistīts ar saslimšanu skaita ar LPH un prostatītu palielināšanos. Dažādām vecumgrupām piedāvā izmantot atšķirīgu PSA koncentrācijas robežlīmeni (40-49 gadi - 2,5 ng/ml, 50-59 gadi - 3,5 ng/ml, 60-69 gadi - 4,5 ng/ml, 70-79 gadi - 6,5 ng/ml), tomēr metodes nepietiekamās jutības dēļ ne visur to ņem vērā vīriešiem, kas vecāki par 60 gadiem. [4]

No pēdējo gadu pētījumu statistikas viedokļa šo robežu vajadzētu samazināt. Ja pacients ir < 60 gadu vecs, tad robežlīmenim vajadzētu būt 1,5 ng/ml, ja > 60 gadu vecs - 2 ng/ml. [3] Izmantojot šos rādītājus, varētu gaidīt PV hiperdiagnostiku, bet šādi tie labāk atspoguļotu metodes specifiskumu un jutīgumu, viltus pozitīvās un viltus negatīvās atbildes. [4]

Turklāt, vadoties tikai pēc PSA, var palielināties nevajadzīgu biopsiju skaits. James Eastham 2003. gadā publicētais pētījums rāda: ja PSA analīzi veic atkārtoti drīz pēc pirmās analīzes, tad PSA līmenis 40% gadījumu ir normāls. PSA analīzi vajadzētu atkārtot vismaz vēl vienu reizi. [3]

Arī pēc Thomson un Stamey pētījumu rezultātiem var spriest par PSA normas samazināšanu līdz 2,5 ng/ml, kura mērķis ir agrīno un ārstējamo vēža stadiju savlaicīga diagnostika (skat. 2. tabulu).

Šie rezultāti it kā izvirza jaunu problēmu, lai lemtu par PSA līmeņa robežnormas samazināšanu un klīniski nenozīmīga PV diagnostikas uzlabošanu, kaut arī tas diezin vai ir bīstams dzīvībai.

Kopumā liela daļa speciālistu par PSA robežlīmeni izmanto 2,5 ng/ml.

Riska prognozēšana

Vēl viens PSA "pluss" ir riska prognozēšana. PV saslimšanas varbūtības risks nākotnē korelē ar sākotnējo PSA līmeni, kāds bijis 40 gadu vecumā. Rekomendē prostatas vēža skrīningu izvērtēt katram pacientam individuāli - par iespējamo risku, ieguvumiem, testa rezultāta nozīmi. Ja vīrietim 40 gados PSA līmenis ir zems (līdz 0,24 ng/ml), tad arī vēža attīstības varbūtība būs neliela (1%). Šādam vīrietim pēc 50 gadu vecuma PSA analīze jāveic reizi 2-3 gados. Bet, ja PSA līmenis ir 0,24-0,35 ng/ml, tad PV attīstības risks pieaug 2-4 reizes. Turklāt PSA rādītājs virs 0,6 ng/ml liecina par nopietnu PV attīstības risku, tāpēc PSA skrīnings pacientam veicams katru gadu. Tādā veidā šīs mazās izmaiņas PSA līmenī spēj paredzēt prostatas saslimšanas un malignitātes attīstības risku nākotnē. AUA noliedz skrīningu vīriešiem, kam paredzamā dzīvildze ir nepilni 10 gadi. [3]

Ja PSA noteiktu agrāk (nevis 50-60 gados, bet jau 40), tad PV varētu attālināt par 15-20 gadiem. PSA noteikšana ilgtermiņā prognozē PV saslimšanas risku 25 gadus pirms diagnozes, ja to nosaka 44-50 gadu vecumā. [4]

Pašlaik nav nozīmes apzīmējumam "PSA norma", kas izslēdz PV (arī zemu diferencētu). Diagnozi "prostatas vēzis" var noteikt tikai pēc prostatas dziedzera biopsijas rezultātiem. [4]

Samazinot PSA robežvērtību, nebūs atrisināts jautājums par PV skrīningu, jo PSA līmenis, piemēram, līdz 2,5 ng/ml, būs apmēram 45% no visiem vīriešiem, neizbēgami palielinot biopsiju skaitu. Loģiski, ka tas nav pieņemams ne tikai no finansiālās puses, bet arī no klīniski nozīmīga PV diagnostikas viedokļa un iespējamiem sarežģījumiem pēc biopsijas. [3]

Interesanti izsakās Stamey: "Ja PSA sliek-sni PV skrīningam nolaist no 4 uz 2,5 ng/ml, tad ASV būtu jāskrīnē nevis 3 miljoni vīriešu pēc 40 gadu vecuma, bet 6 miljoni, un tas praktiski nav iespējams. Līdz ar to jāpaliek pie 4 ng/ml, jākoriģē tas attiecībā pret vecumu un jāseko PSA izmaiņām laika gaitā." [6]

Citi PV marķieri - atklāti, zināmi vai eksperimentāli

Šobrīd ir daudzi PV marķieri, ko var iedalīt pēc nozīmes/pakāpes:

• marķieri, ko izmanto PV diagnostikā;
• marķieri, kas nosaka PV malignitātes potenciālu.

Šis sadalījums ir nosacīts, jo ir virkne marķieru (PSA, PSAP u.c.), ko izmanto ne tikai priekšdziedzera malignitātes procesu diferenciāldiagnostikā, bet kam ir arī prognostiska vērtība.

PV marķieri

Šobrīd pieejamie PV marķieri:

• PSA pieauguma ātrums ir līdz 0,75ng/ml vienā gadā. Šis rādītājs audzēja bioloģisko agresivitāti atspoguļo arī tad, ja lokalizēta PV kPSA pieauguma ātrums ir >2ng/ml/gadā pirms diagnozes noteikšanas- PV mirstības riska faktors; [4; 10]
• PSA dubultošanās laiks- izmanto, lai prognozētu PV recidīva gaitu pēc potenciāli radikālas terapijas;
• PSA blīvums- tā noteikšana ir mērķtiecīga, lai izlemtu par atkārtotu prostatas dziedzera biopsiju; [13; 14]
• brīvais PSA- ļoti nestabils, tāpēc tas jānosaka ne vēlāk kā 8stundas pēc asins analīžu ņemšanas. Izmanto, lai lemtu par prostatas dziedzera otrreizēju biopsiju; [15; 16]
• saistītais PSA- pēc Brawer datiem PV diagnostikā sPSA ir lielāks specifiskums nekā kopējam vai brīvajam PSA. Mūsdienās sPSA noteikšanu klīniskajā praksē plaši neizmanto; [17]
• pre-PSA- daļa no brīvā PSA- pēc dažu autoru datiem to var izmantot diferenciālai diagnostikai starp LPH un PV, kā arī diezgan agresīvu adenokarcinomas formu identificēšanai. Pre-PSA ievērojami pieaug PV gadījumā, ja ballu summa >7 pēc Glīsona. 2prePSA- jauna prostatspecifiskā antigēna izoforma PV diagnostikai, marķieris, kas ieguvis klīnisko vērtējumu dažādās valstīs un klīnikās. Saskaņā ar provizoriskiem datiem tas ir svarīgs ne tikai aktīvas novērošanas laikā, bet arī PV malignitātes pakāpes noteikšanā. [7]

Eksperimentālie marķieri

Citi pētītie un eksperimentālie marķieri:

• citokeratīni, ko nosaka bazālajā epitēlijā;
• AMACR (alfa-metilacil-ko-racemāzi)- jutīgums līdz 60%, specifiskums 96,6%;
• audzēja neiroendokrīno diferenciāciju nosaka ar hromografīnaA, sinaptofizīna, serotonīna un citu specifisko marķieru ekspresijas palīdzību;
• prostatiskā skābā fosfatāze (PSAP)- raksturīgs marķieris normāla prostatas dziedzera un prostatas audzēja epitēlijam;
• prostatspecifiskais membranozais anti-gēns (PSMA);
• androgēni un estrogēni;
• HER2/neu;
• p53- lokalizējas šūnas kodolā, kas ir audzēja augšanas supresors;
• Bcl (Bcl-2 un Bax) saimes olbaltumviela ir galvenā apoptozes regulēšanas procesā;
• olbaltumvielas p21 un p27 arī ir audzēja supresori un inhibē visus ciklīnatkarīgās kināzes tipus (cyclin dependent kinase- CDK), bremzē kārtējo šūnas cikla dalīšanās fāzes sākšanos;
• Ekadherīna ekspresijas samazināšanos vēro PV gadījumā, tā korelē ar izdzīvotību jeb dzīvildzi, klīnisko un morfoloģisko saslimšanas stadiju;
• augšanas faktori ir peptīdi- mitogēni, kas, iekļūstot šūnas kodolā, spēj stimulēt vai inhibēt šūnas dalīšanos un diferenciāciju;
• epidermālās augšanas faktora receptors (EGFR)- transmembrānais glikoproteīns ar tirozīnkināzes aktivitāti. EGFR (HER1) pieder EGF receptoru saimei, pie kā pieder arī erbB2/HER2-neu; erbB3/HER3 un erbB4/HER4;
• viens no galvenajiem augšanas faktoriem priekšdziedzerī, kas atbild par DNS sintēzes fāzi, ir insulīnlīdzīgais augšanas faktors (IGF);
• asinsvadu endotēlija augšanas faktors (VEGF)- daudzfunkciju citokīns, kas izsauc endoteliālo šūnu proliferāciju un migrāciju, arī PV gadījumā;
• imPSA- intramakrofagālais PSA- nosaka asins makrofāgos agrīna metastātiska PV diagnostikā. Šāds paaugstināts PSA līmenis var liecināt par iespējamām metastāzēm. Attīstoties metastāzēm, makrofāgi ceļo uz prostatas šūnām un fagocitē svešo materiālu. PV diagnostikā imPSA no kPSA ir neatkarīgs rādītājs. [8; 18]

Ir PV marķieri, ko nosaka pēc urīna analīzēm (PSA-3, DDA-3, DNS, RNS), un proteīnu marķieri u.c. Metodes trūkums - pirms tam veicama prostatas masāža, tāpat neskaidras ir arī augšējās normas robežas. Precīza PSA-3 robežnorma līdz pat šodienai nav noteikta. Nosaka, lai lemtu par otrreizējas biopsijas nepieciešamību, bet neattiecas uz pirmreizēju biopsiju.

Prostatas vēža terapijas izvēle

Ir izstrādāta standartizēta pieeja prostatas vēža ārstēšanai pēc slimības stadijas. Tomēr ārstēšanas metodes izvēle individuāli pacientam atkarīga arī no ārstējošā ārsta pieredzes, tālākās novērošanas, dažādu ārstēšanas metožu rezultātu analīzes. Arī pacientam ir jāpiedalās izlemšanā par ārstēšanas metodes izvēli. [19]

Galvenais uzdevums mūsdienās ir precīzi noteikt prostatas vēža stadiju TNMG klasifikācijā un pareizi noteikt lokāla prostatas vēža progresa risku, prostatas vēzi dalot trīs vēža progresa riska grupās - augsta, vidēja un zema riska grupās, no kā tālāk atkarīgs terapijas veids: aktīva/pasīva novērošana, radikāla terapija, androgēnu deprivējošā terapija (LHRH agonisti un antiandrogēni) vai tās kombinācija ar radioterapiju, staru terapija, ķīmijterapija un dažādu terapiju kombinācija.

Lai veiktu šo uzdevumu, ne tikai labi jāpārzina prostatas vēža diagnostika un ārstēšana, ne tikai jāizvēlas piemērotas izmeklēšanas metodes, bet vajadzīga arī laba sadarbība ar speciālistiem - radiologu-diagnostu un patologu. Precīzas vēža stadijas un prognozes noteikšanas nozīme ir paredzēt slimības norisi un izvēlēties optimālo novērošanas vai terapijas shēmu. [20]

Secinājumi

Šodien zināmi vairāk nekā 90 dažādi gēni un to produkti, kas potenciāli iesaistīti PV attīstības procesā un ko tā vai citādi var uzskatīt par šīs saslimšanas marķieriem. Izmaiņas prostatas audos malignizācijas procesā ietekmē visas galvenās šūnu funkcijas dažādos to struktūru līmeņos un procesos (citomorfoloģiskās izmaiņas, izmaiņas gēnu un to produktu ekspresijas līmenī, epiģenētiskās izmaiņas u.c.).

Pēdējos gados atklāts ievērojams receptoru, fermentu, struktūru olbaltumvielu skaits, ko pilntiesīgi var uzskatīt par PV marķieriem. Vieniem ir pierādīta nozīme audzēja patoģenēzē, citiem - augsts orgānspecifiskums. Daudzās mūsdienu publikācijās parādīta dažādo marķieru diagnostiskā un prognostiskā efektivitāte. Tomēr vēl joprojām neviens no tiem netiek izmantots klīniskajā praksē.

Nopietnāks prostatas vēža risks ir vīriešiem, kam 40 gadu vecumā vidējais PSA līmenis ir 0,6-0,7 ng/ml robežās, viņiem skrīninga intervāls būtu jānosaka pēc šā bāzes PSA līmeņa un citiem riska faktoriem. []

Pašlaik neliela daļa vīriešu 40 gadu vecumā veic PSA analīzi un daudzi speciālisti nerekomendē šo analīzi ātrāk par 50 gadu vecumu, tomēr sākotnējais PSA līmenis gados jaunākam vīrietim ir svarīgāks PV priekšvēstnesis nekā rase un ģimenes anamnēze.

Vēl nav noteikts PSA līmenis, lai varētu diagnosticēt nepalpējamu, bet klīniski nozīmīgu PV. Diagnozi "prostatas vēzis" var noteikt tikai pēc prostatas dziedzera biopsijas rezultātiem.

Saprotams, ka vajag, lai PV marķieru būtu vairāk un lai tie sniegtu vairāk informācijas, - nepietiek ar vienu marķieri, ir jāveido marķieru komplekss, tāpēc nākamā numurā aplūkosim jaunus marķierus PV diagnostikā.

Lai atklātu jaunus PV marķierus, lai optimizētu PV diagnostiku un sāktu drīzu jauno marķieru ieviešanu klīniskajā praksē ar mērķi agrīni atklāt agresīvās PV formas un izmantot pacientam individuāli piemērotu terapiju, pētījumi jāturpina.