Pašlaik ir zināmi septiņi atšķirīgi hepatītu ierosinoši vīrusi: A, B, C, D, E, G, TT, kā arī viens vīrushepatīta kandidāts – SEN vīruss, par kura lomu hepatītu attīstībā nepieciešama papildinformācija, bet tā saistība ar primāru hepatocelulāru karcinomu gan ir pierādīta. Vīrushepatīts B ir viena no vissarežģītākajām pašlaik zināmajām infekcijas slimībām, jo šo slimību ierosinošais vīruss ir ārkārtīgi komplicēti strukturēts un arī tāpēc, ka slimības attīstības “loģistika” jeb patoģenēze ir komplicēta, atsevišķos posmos pat paradoksāla.
Definīcija
Vīrushepatīts B (VHB) ir akūta vai hroniska aknu slimība, ko izraisa DNS saturošs hepatīta B vīruss (HBV) un ar ko inficējas parenterāli. Slimībai raksturīga gan strauja, gan lēna attīstības forma, iespējama hroniska hepatīta, aknu cirozes, kā arī hepatocelulāras karcinomas attīstība.
Etioloģija un epidemioloģija
VHB ierosinātājs ir hepatīta B vīruss (HBV), kas ir ārkārtīgi sarežģīti strukturēts un pieder Hepadnaviridae dzimtai. Vīrusa jeb Deina daļiņa ir neliela izmēra, proti, 42-52, un vīrusa genoms ir cirkulārs, DNS ir daļēji divpavedienu, jo viens pavediens (-) ir cirkulārs, kamēr otrs (+) pavediens ir nenoslēgts. Pavediena sastāvā ir četri daļēji pārklājošies atvērti nolasīšanas rāmīši, kas atbilst četriem gēniem, t.s. C, S, P un X. Šie gēni kodē četru olbaltumvielu grupu sintēzi. Gēns C kodē nukleokapsīda proteīnu līdz ar serdes jeb kapsīdu (core) antigēnu, ko apzīmē kā HBcAg un HBeAg, kurš, savukārt, veidojas proteolītiskās šķelšanas rezultātā un praksē asociējas ar infekciozitāti. Gēns S kodē triju olbaltumvielu sintēzi: pre-S1, kas nosaka vīrusa imūnģenētiskās īpašības, pre-S2 – polipeptīdu, kas nodrošina vīrusa piestiprināšanos hepatocītam, un HBsAg, kas veido HBV apvalka pamatstruktūru. Gēns P ir DNS polimerāzi (Pol) kodējošais gēns, bet gēns X kodē X antigēnu, kuru apzīmē kā HBxAg un kura funkcija pilnībā nav zināma. Uzskata, ka X antigēns aktivē vīrusa replikāciju un tam ir svarīga loma kanceroģenēzē, respektīvi, hepatocīta pārvērtībā par vēža šūnu. [8] Šie daudzie un dažādie vīrusa antigēni un attiecīgi dažādos slimības patoģenēzes posmos veidojošās antivielas padara sarežģītu gan diagnostiku, gan ārstēšanu. Vīrushepatīts B (VHB) XXI gadsimta sākumā ir visizplatītākā asins transmisīvā infekcija pasaulē. Pašlaik reģistrēti vairāk nekā 500 miljoni cilvēku, kam ir hroniska B vīrusu (HBV) infekcija. Ik gadu no šīs infekcijas dažādām formām nomirst aptuveni 500 tūkstoši, bet no jauna inficējas vairāk nekā 4 miljoni cilvēku. Lai gan jau vairāk nekā 20 gadu pieejama vakcīna, HBV joprojām turpina izplatīties. Ar HBV inficētām personām (it īpaši hroniska VHB gadījumā) būtiski samazinās dzīves kvalitāte. [4; 5] HBV infekcijas izplatības intensitātes raksturošanai izmanto seroloģisko marķieri – hepatīta B vīrusa virsmas antigēnu (HBsAg), ko nosaka populācijai izlases veidā. Saskaņā ar šo raksturojumu Latvijā ir vidēja HBV infekcijas izplatības intensitāte – 1,5–3% iedzīvotāju ir konstatēti šīs infekcijas marķieri. Tomēr izplatības līmenis ir augstāks nekā vidēji Eiropas valstīs. HBsAg klātbūtne konstatēta 0,7% grūtnieču/dzemdētāju, bet HIV pozitīvām sievietēm šis antigēns konstatēts 10 reizes biežāk – 6,7% gadījumu. Latvijā ~15% medicīnas personāla ir HBsAg nēsātāji. Visvairāk seropozitīvo personu ir hemodialīzes, hematoloģijas un onkoloģijas nodaļu personāla vidū. [2] HBV infekcijas avots ir inficēti cilvēki neatkarīgi no klīniskām izpausmes formām. Tomēr no slimniekiem ar akūtu VHB formu inficējas retāk, īpaši tad, ja slimība norit ar dzelti, jo šādus pacientus parasti izolē, piemēram, hospitalizējot un ierobežojot darbības, kas ļauj inficēt citus. HBV konstatējams praktiski visos organisma šķidrumos un izdalījumos: vaginālajos izdalījumos un dzemdes kakla nokasījumos, spermā, siekalās, sviedros, urīnā un fekālijās, tomēr nesalīdzināmi mazākā koncentrācijā nekā asinīs, tāpēc kā materiālu diagnostikai parasti izmanto asinis. HBV var būt arī mātes pienā, bet nedaudz. Ar HBV inficētajām mātēm nav ieteicama barošana ar krūti, jo pat sīku krūšu galu bojājumu gadījumā inficēšanās risks būtiski pieaug. Ļoti svarīgi zināt, ka HBV izplatības ceļš ir parenterāls. Tas var būt dabisks un mākslīgs. Par dabisku uzskata bērna inficēšanos no mātes un inficēšanos dzimumkontakta laikā. Par mākslīgu HBV izplatības veidu uzskata tādu, kad inficēšanās notiek caur bojātu ādu vai gļotādu ar inficētu instrumentu vai aparatūru dažādu manipulāciju laikā, piemēram, lietojot kopīgu šļirci narkotisko vielu ievadīšanai vai tad, ja narkotiskās/toksiskās vielas pagatavošanai izmanto inficētas asinis, veic pīrsingu vai tetovējumu ar inficētu ierīci vai medicīniskā aparatūrā nonākušas inficētas asinis un dekontaminācija nav notikusi. HBV perinatālās nodošanas iespēja atkarīga no vīrusu koncentrācijas mātes asinīs. Jaundzimušo inficēšanās no mātēm – HBsAg nēsātājām notiek 10% gadījumu, bet, ja mātei HBeAg pozitīvs, jaundzimušais inficējas 70–90% gadījumu. Visizplatītākais dabiskais infekcijas pārneses ceļš ir dzimumsakari. Šādā veidā HBV nodošana notiek 8–10 reizes biežāk nekā, piemēram, hepatīta C vīrusa pārnešana. Šo biežāko inficēšanos nodrošina lielāka HBV izturība apkārtējā vidē. Inficēšanās dzimumceļā notiek, gļotādām kontaktējoties ar inficētas personas sēklas šķidrumu, vaginālo sekrētu vai menstruālajām asinīm. Uzskata, ka dzimumceļā inficējas ap 20% no visiem inficētajiem. Par dabisko pārneses ceļu prevalenci liecina tas, ka akūta VHB grupā 70–80% saslimušo ir vecumā no 15 līdz 30 gadiem. Ja ar HBV inficējas imūnkompetentas pieaugušas personas, tās var pašas atbrīvoties no vīrusa. Tomēr biežāk HBV infekcija apmēram 20% pieaugušo izraisa tādas nopietnas patoloģijas kā aknu ciroze un vēzis, bet 0,5–2% ir letālas sekas, slimojot akūti. Pieaugušajiem ar nomāktu imūnsistēmu, piemēram, HIV/AIDS pacientiem, akūtas VHB infekcijas dēļ iznākums var būt letāls. [7]
Patoģenēze
Lai gan parenterālais pārneses ceļš garantē HBV hematogēnu nogādāšanu aknās, HBV nepiemīt spēja bojāt hepatocītu tieši. Citopātiskā, respektīvi, citolītiskā darbība vīrushepatīta B gadījumā īstenojas imūnpastarpināti. Galvenokārt tas notiek, procesā iesaistot citotoksiskos T limfocītus, turklāt humorālais posms imūnpatoģenēzē ir mazāk nozīmīgs, kaut gan tā ietvaros notiek specifisko antivielu veidošana pret HBV antigēniem. Inficējoties ar HBV, patoloģiskā procesa dažādos periodos veidojas IgM un IgG klases antivielas, konkrēti HBsAb, HBeAb, HBcAb, kā arī citas. Antigēnu un antivielu statuss, serokonversija starp antigēniem un antivielām ļauj noteikt slimības formu (akūta, hroniska, aktīva, HBsAg nēsāšana, ciroze, aknu vēzis) un zināmā mērā arī prognozi. Jāņem vērā, ka vakcinētām personām šīs attiecības starp antigēniem un antivielām var būt deformētas. Mūsdienās – iepretim pagājušā gadsimta uzskatiem – HBsAg atrašanos asinīs, trūkstot citām patoloģiskām atradēm, tostarp citiem HBV marķieriem, – un kuru nereti dēvē par “nēsāšanu” – neuzskata par nevainīga, kā ilgu laiku domāja, jo laika gaitā šādiem pacientiem attīstās hronisks aknu bojājums. Šo procesu sasaista ar imūno kompleksu veidošanos. [9] Hepatīta B vīrusa replikācija norit vairākās fāzēs. Vispirms HBV piestiprinās pie hepatocīta, tad vīruss iekļūst šūnā un atkailinās, respektīvi, vīruss atbrīvojas no virsmas antigēna un core antigēna. Tajā pašā laikā atkailinās HBV DNS genoms. Nākamais posms ir HBV DNS iekļūšana šūnas kodolā. Replikācijas fāzei ir ļoti liela nozīme. Pirmkārt, tieši ar to sākas jaunu virionu nolasīšanas process, otrkārt, īpaša cccDNS uzkrājas šūnas kodolā vai citoplazmā kā ierosinātāja rezervuārs. Jāuzsver, ka cccDNS nav jutīga ne pret vienu no pašlaik zināmajiem pretvīrusu preparātiem, un tas izskaidro apbrīnojamo fenomenu, kad pēc veiksmīga ārstēšanas kursa no asinīm ne tikai izzūd vīrusa DNS, bet ir konstatējamas visas infekcijas izbeigšanās pazīmes, tomēr pēc kāda laika – reizēm pat pēc desmitiem gadu – HBV “atdzīvojas”, respektīvi, asinīs atkal var konstatēt hepatīta B vīrusa DNS, iestājas slimības recidīvs, viss sākas no jauna. Ilgstošais VHB inkubācijas periods, kas ir ≥ 45 dienas – un īsti nav zināms tā ilgākais variants, bet var ilgt gadiem –, uzskatāms par vienu no faktoriem, kas inficētam cilvēkam nosaka slimības attīstības īpatnības. Tāpēc akūta un hroniska hepatīta norises smaguma pakāpēm ir ārkārtīgi plašs diapazons. Piemēram, akūts hepatīts var noritēt subklīniski vai vieglā formā, bet var attīstīties galēji smaga, pat zibensveida forma, kas visbiežāk beidzas ar nāvi. VHB var noritēt ar dzelti un bez dzeltes. Ja slimība attīstās kā bezdzeltes forma, to parasti diagnosticē vēlu, jo hepatīts bez ikterusa neiekļaujas ar hepatītu saistītā stereotipā. Slimība var noritēt mēnešiem vai gadiem. Visi faktori, kas nosaka atšķirīgo infekcijas gaitu, nav pilnībā izzināti, bet ir apliecinājumi tam, ka HBV infekcijas norisi un iznākumu iespaido vīrusa genotips, tā replikācijas intensitāte un ilgums, vīrusu daudzums pacienta organismā (t.s. vīrusslodze), vīrusa mutācijas, inficētā cilvēka imūnās atbildes ātrums un atbildes reakcijas uz HBV raksturs. Patoloģiskā procesa būtību klīnicistam vislabāk raksturo tie raksturlielumi, kas nosaka inficēta cilvēka statusu un kam ir būtiska prognostiskā nozīme, un kas var kalpot kā orientieri terapijas taktikas izvēlē. Šie raksturlielumi ir HBV infekcijas seroloģiskie marķieri – HBsAg, HBeAg, HBV DNS koncentrācija asinīs un antivielu uz šiem antigēniem esamība vai trūkums, kā arī augstākās svarīguma pakāpes bioķīmiskais citolīzes marķieris AlAT, kas netieši ļauj novērtēt hepatocītu bojājumu pakāpi. Patoloģiskā procesa statusa raksturojumu papildina aknu audu histoloģiskā aina, kas ļauj novērtēt fibrozes, iekaisuma, nekrozes, distrofijas un apoptozes klātbūtni un reizēm arī izteiktības pakāpi. Faktiski tikai histoloģiskā aina dod iespēju adekvāti novērtēt aknu fibrozi, kas ir galvenais rādītājs VHB progresijai aknu cirozes virzienā.
Ārstēšana
Ārstu infektologu un hepatologu viedoklis par vīrushepatīta B ārstēšanu pasaulē nav viennozīmīgs. Vairāk vienprātības ir hroniska VHB (HVHB) terapijas izvēlē, visvairāk atšķirību ir akūta VHB ārstēšanas principos. Kopumā vīrushepatīta B ārstēšanai tiek piedāvāts diezgan liels medikamentu klāsts, un tos var iedalīt šādās grupās: specifiskie, etioloģiskie, etimoloģiski patoģenētiskie, patoģenētiskie, simptomātiskie. Viedokļu atšķirības konstatējamas jau postekspozicionālās “profilaktiskās” terapijas lietojumā. Vairākums ārstu neuzskata to par lietderīgu, tomēr daži uzskata un arī lieto specifisko imūnserumu un trīsreizēju vakcīnas ievadīšanu, ja kontakts ar inficēto personu vai inficētu materiālu nav ilgāks par 7 dienām. HBV infekcijas ārstēšana ir sarežģīts uzdevums ar daudzām niansēm un ierobežojumiem medikamentu komplikāciju dēļ. Šā uzdevuma veikšanai īpaši nepieciešama kvalifikācija, tāpēc labāk VHB pacientu ārstēt speciālistiem – infektologiem un hepatologiem, jo parasti katram pacientam tiek piedāvāts personalizēts ārstēšanas variants, ko pamato ļoti konkrēti šā pacienta slimības raksturlielumi, to korelācija un īpatnības.
Etiotropā terapija
HBV infekcijas etiotropā terapija sākās 1990. gados, kad dažādu valstu speciālisti ķērās pie mērķtiecīgiem pretvīrusu preparātu meklējumiem. Lai rezumētu grūtos rezultātus, nepieciešams izpētīto pretvīrusu preparātu raksturojums. Šos preparātus var iedalīt trīs grupās – interferoni, nukleotīdu un nukleozīdu sintētiskie analogi un proteāžu inhibitori. Lai izvēlētos medikamentus ārstēšanai, jāatbild uz jautājumiem: kāds ir ārstēšanas mērķis, kādu medikamentu grupu un kādu konkrēto medikamentu izvēlēties un ko ārsts var sagaidīt terapijas rezultātā. HBV infekcijas ārstēšanas mērķis ir izstrādāts un formulēts daudzu starptautisku simpoziju un konferenču materiālos, bet hroniskam VHB būtībā tas ir panākt stabilu HBV replikācijas apspiešanu un slimības remisiju. Vairākumam citu zināmu infekciju ārstēšanas galamērķis ir pacienta atveseļošana un organisma atbrīvošana no ierosinātāja. HBV infekcijas gadījumā tikai akūtam VHB mērķis varētu būt atbrīvošana no HBV un pacienta pilnīga atveseļošana. Jautājums par antivirālās terapijas nepieciešamību akūta vīrushepatīta B pacientiem ir diskutējams. Daudzi speciālisti uzskata, ka etioloģiskā, proti, antivirālā terapija nav nepieciešama, jo vairāk nekā 95% gadījumu imūnkompetentām personām vērojama spontāna atbrīvošanās no vīrusa un atveseļošanās. Tomēr gandrīz visi vadošie speciālisti uzskata, ka ārstēšana ir indicēta smagi noritošu, kā arī fulminantu VHB norises gadījumā. Medikamentu izvēle, devas un ārstēšanas ilgums nosakāms individuāli un personalizēti. Parasti izmanto lamivudīnu 100 mg p/o 1 x dienā vai telbivudīnu 600 mg un vairāk p/o 1 x dienā, vai entekaviru 0,5 mg p/o 1 x dienā. Gadījumos, kad ar akūtu VHB slimo grūtnieces, etiotropās terapijas lietojumu vai indikāciju nosaka citi apstākļi, ne tikai slimības smagums pacientei, jo iespējams, ka no grūtnieces ar HBV var inficēties auglis. Uzskata, ka tas ir ļoti būtisks arguments par labu terapijai. Latvijā parasti izmantojam lamivudīnu, pret kuru mūsu pacientiem rezistence vērojama reti. Svarīgi zināt, ka IFN alfa nav indicēts [3; 6] akūta vīrushepatīta ārstēšanai. Atbilstīgi ārstēšanas mērķiem izstrādāti ārstēšanas efektivitātes novērtēšanas kritēriji. Tiek novērtēta HBV DNS koncentrācijas samazināšanās un tāds reti sasniedzams rādītājs kā HBsAg eliminācija vai serokonversija, proti, situācija, kad izzūd HBeAg un parādās HBeAb. Svarīga ir bioķīmiskā atbilde – AlAT normalizācija vai būtiska samazināšanās – un histoloģiskās izmaiņas – iekaisuma, nekrotiskās izmaiņas, aknu fibrozei raksturīgās pazīmes. Mūsdienās vairākums speciālistu vienojušies arī par to, kad ar HBV inficēti pacienti būtu jāārstē. Šīs vienošanās rezultātā radies indikāciju kopsavilkums.
- HBeAg pozitīvie pacienti ar HVHB. Terapija šīs grupas slimniekiem vajadzīga, ja AlAT divas reizes pārsniedz normu vai ja biopsijā atklāts vidējs vai smags patoloģiskais process, vai ja AlAT līmenis ir paaugstināts mazāk kā divas reizes virs normas vai ir normāls, bet biopsijā konstatē augstu aknu patoloģiskā procesa aktivitāti. Aknu audu histoloģisko vērtējumu veic saskaņā ar starptautiski atzītām klasifikācijām. [3; 11].
- HBeAg negatīviem pacientiem terapija nepieciešama, ja AlAT aktivitāte divas reizes pārsniedz normu un biopsijā konstatē vidēju vai smagu aknu bojājumu pakāpi. Par papildu indikācijām terapijas sākšanai uzskatāma augsta vīrusu slodze, proti, > 104 kopijas/ml.
- Pacientiem, kam iepriekš veiktā etioloģiskā terapija nav bijusi efektīva vai pēc it kā veiksmīgas terapijas attīstās recidīvs un HBeAg reversija, var nozīmēt papildu ārstniecības kursu ar vai nu jau lietoto preparātu, vai kādu citu pretvīrusu ārstniecības līdzekli.
- Pacienti ar kompensētu aknu cirozi un HBeAg asinīs ir jāārstē, tomēr nevajadzētu izvēlēties interferonus, jo tie var izraisīt citolītisko krīzi ar akūtu aknu funkcijas nepietiekamību.
- Uzskata, ka HBsAg nēsātājiem pretvīrusu terapija nav nepieciešama.
Novērtējot HBV infekcijas dažādu formu terapijas efektivitāti, jāņem vērā, ka gan HBeAg pozitīva, gan HBeAg negatīva hepatīta gadījumā tā dabiskās norises gaitā var notikt lēna organisma “pašattīrīšanās”. Katru gadu HBeAg pašeliminācija novērojama 4–8% pacientu. Organisma atbrīvošanās no HBsAg notiek reti, tikai 0,5% nēsātāju ik gadu. Tāpēc zinātniskajos un klīniskajos pētījumos, vērtējot terapijas rezultātu, jāņem vērā infekcijas dabiskās norises īpatnības. Turklāt jāievēro, ka HBV infekcijas “viltīgums” slēpjas apstāklī, ka veiksmīgi izārstētiem pacientiem pēc 2–4 un reizēm pat 5 gadiem asinīs atkal var parādīties HBeAg un infekcija pāriet aktīvajā replikatīvajā fāzē.
Pegilētie interferoni
No etioloģiskiem līdzekļiem mūsdienās VHB ārstēšanai izmanto vairākas preparātu grupas. Pirmā grupa ir pegilētie interferoni, kas, salīdzinot ar īslaicīgas darbības interferoniem, ir ne tikai efektīvāki, bet arī ērtāk lietojami pacientam. Tie retāk jāievada – tikai 1 x nedēļā – iepretim trim reizēm parastajiem interferoniem. Pašlaik pegilētie interferoni ir izvēles preparāti HBeAg pozitīvu un HBeAg negatīvu pacientu starta terapijai (izņemot aknu cirozi ar HBV infekcijas marķieriem). Šie ilgās darbības interferoni lietojami arī jau izveidojušās aknu cirozes gadījumā. Pegilētajiem interferoniem raksturīga mazāka antigenitāte, tāpēc tie izmantojami pacientiem ar sirds un nieru slimībām, kā arī tiem, kam ir hemoglobinopātija. Svarīga IFN īpašība ir to divējādais efekts – imūnstimulējošais un pretvīrusu. Pateicoties polietilēnglikola ķēdei, pegilētajiem interferoniem ir virkne terapijas ziņā izdevīgu farmakokinētisku un pretvīrusu īpašību: tie lēnāk noārdās un saglabā augstu koncentrāciju asinīs vienu nedēļu (tāpēc tos var ievadīt tikai reizi nedēļā), tie labi piesaista vīrusu. Pateicoties struktūras īpatnībām, peginterferons α 2a – PEGASYS pārsvarā cirkulē asinsritē, tāpēc to var nozīmēt lielākās devās, nepiesaistot pacienta svaram. Pozitīvs ir fakts, ka PEGASYS izdalās ar žulti, tādējādi nodrošinot augstu koncentrāciju aknās. Pegilēto IFN efektivitātes rādītāju svārstību amplitūda ir plaša un atbilstīgi infekcijas formai un atbildei uz terapiju var būt robežās no 30–50% līdz 70%. Šo IFN raksturīgās blakusparādības izpētītas labi. Pie tiem pieder: gripveida sindroms, galvassāpes, slikta dūša, reizumis vemšana, ādas kairinājums injekcijas vietā, vājums, nogurums, uzbudināmība, trauksme, depresija, pārejoša kaulu smadzeņu supresija. Par blakusparādībām jābrīdina pacients. Neizskaidrojamu iemeslu dēļ, ārstējot B hepatītu, interferona blakusparādības izpaužas retāk nekā C hepatīta ārstēšanas gaitā, īpaši tas attiecas uz depresīvo sindromu. Parasti blaknes var veiksmīgi pārvarēt, ja starp ārstu un pacientu ir laba sapratne, līdzesība no pacienta puses, pacients uzticas ārstam un ārstēšanai. Nepanesības dēļ preparāta lietošana jāatceļ reti, t.i., nepilniem 5% pacientu. [12; 13] Arī Latvijā ir pieredze ar preparātu PEGASYS klīniskajā pētījumā.
Nukleozīdu analogi
Nukleozīdu analogi ir īpaši plaši lietojami, jo šie medikamenti ir aktīvi attiecībā pret hepatīta vīrusa genomu. Vairāk zināmais no šīs grupas ir lamivudīns, ko raksturo izteikta pretvīrusa darbība pret HBV. Preparāts indicēts pacientiem, kam ir VHB replikatīvā fāze, proti, kad asinīs konstatē HBeAg un HBV DNS; kad AlAT vismaz 3 x pārsniedz normālos rādītājus; kad ir patoloģiski izmainīta histoloģiskā atbilde. Lamivudīna parastā deva ir 100 mg, bet var palielināt līdz 300 mg dienā pieaugušajiem, minimālais lietošanas laiks 12 nedēļas. Par terapijas efektivitāti galvenokārt liecina HBV DNS kvantitatīva samazināšanās, HBeAg izzušana un HBeAb parādīšanās. Ilgstoša lamivudīna lietošana, t.i., gads un ilgāk, bieži ļauj mazināt HBV DNS līdz pat nenosakāmam līmenim, turklāt, mazinoties vīrusa slodzei, mazinās citolīzes aktivitāte un tāpēc normalizējas arī AlAT, līdz pat 65% pacientu uzlabojas histoloģiskā aina, tādējādi bremzējoties fibrozes, cirozes un aknu vēža attīstībai. [13] Tomēr lamivudīnam ir arī negatīvas īpašības. Svarīgākais ir tas, ka 20–30% pacientu, pateicoties vīrusa mutācijām pret lamivudīnu, izveidojas HBV rezistence. Rezistence pret lamivudīnu gada laikā attīstās ~14% pacientu; ja turpina lietošanu, ar katru gadu tā pieaug, piemēram, 4.–5. gadā vīrusi mutanti tika konstatēti 66–69% ar lamivudīnu ārstēto pacientu. Šādos gadījumos iespējama bīstamība, ko dēvē par “paasinājumu lamivudīna terapijas laikā”, tāpēc terapijai steidzami jāpievieno citi pretvīrusu preparāti vai lamivudīns jāatceļ. Ārstējot ar lamivudīnu, recidīvi un paasinājumi notiek biežāk nekā IFN terapijas pacientiem, turklāt recidīvu biežums laika gaitā palielinās, 3 gados sasniedzot 36–54%. Arvien biežāk parādās ziņojumi, ka nepieciešami gadiem ilgi ārstniecības kursi HVHB pacientiem. Lamivudīnu nozīmē 100 mg devā per os katru dienu reizi dienā. Standarta ārstniecības kursa ilgums ir 1 gads. [11] Šai pašai nukleozīdu analogu grupai pieder enterovirs, emricitabīns, klevudīns un citi preparāti, ko lieto lamivudīna vietā vai kā izvēles preparātus citu apstākļu dēļ. Pacientiem ar mutācijām YMDD zonā, respektīvi, tiem, kuri ir rezistenti pret lamivudīnu, mēdz nozīmēt adefovira dipivoksilu, kas pazīstams kā adefovirs un hepsera; tas ir nukleozīdu analogs, kas kombinācijā ar lamivudīnu spēj inhibēt mutējošā vīrusa atgriezenisko transkriptāzi. Šis preparāts tikai pēdējos gados iekarojis vietu farmācijas tirgū kā pretvīrusu līdzeklis HBV infekcijas ārstēšanai. Efektivitātes ziņā tas neatpaliek no interferoniem. HBeAg pozitīvu hepatītu gadījumos serokonversiju (HBeAg/HBeAb) izdodas sasniegt 15–20% pacientu. Taču pēc terapijas pārtraukšanas vairākumam ārstēto pacientu asinīs atkal parādās HBV DNS pieaugošā koncentrācijā. Tomēr jāuzsver, ka adefoviram ir arī virkne svarīgu priekšrocību, kas nosaka preparāta īpašo nišu etiotropo preparātu rindā VHB ārstēšanā. Pirmām kārtām rezistence pret to attīstās lēnāk un retāk, tāpēc adefovirs ir izvēles preparāts, lai kupētu lamivudīna terapijas paasinājumus, kā arī paasinājumus un recidīvus pēc pegilēta interferona un lamivudīna starta terapijas. Diemžēl nopietns adefovira dipivoksila izmantojuma ierobežojums ir tā nefrotoksiskums, lai gan pašlaik ieteiktās terapeitiskās devas (10 mg per os diennaktī) pacienti panes labi. Galvenais šķērslis adefovira plašam lietojumam – HBV infekcijas pacientiem iestājas atkarība no preparāta. Sākotnēji paredzētie ārstēšanas kursi bija 6–12 mēneši. Pašlaik aizvien biežāk tiek apspriesta nepieciešamība paildzināt terapiju līdz 2–3 gadiem un vairāk, jo iespējami infekcijas paasinājumi. Visjaunākajos pētījumos apskatīta iespēja lietot adefoviru visas dzīves garumā. Var teikt, ka principiālā atšķirība starp interferoniem un nukleotīdiem–nukleozīdiem ir faktā, ka interferoni dod iespēju laikā ierobežotiem ārstniecības kursiem (6–12 mēneši), nodrošinot galvenā terapijas uzdevuma izpildi – novērst replikāciju un sasniegt remisiju. Lamivudīnam – un īpaši adefoviram – šā uzdevuma risināšanai nepieciešams ilgāks laiks, varbūt pat pacienta dzīves garumā.
IFN induktori
Vīrushepatītu B ārstēšanā var izmantot arī IFN induktorus, kam ir gan etiotropa pretvīrusu darbība, gan imūnmodulējoša ietekme. Tie ir augsti un zemu molekulāri sintētiski savienojumi, kas spēj veidot organismā endogēno IFN. Kombinācijā ar citiem etiotropiem preparātiem potencē šo citu darbību. Nozīmīga vieta HVHB ārstēšanā var būt tādiem imūnmodulatoriem kā IL-2 un IL-12, kas inhibē HBV DNS replikāciju, neiznīcinot inficētos hepatocītus. Savukārt glicirizīna preparātu imūnmodulējošais efekts izpaužas ar T šūnu aktivitātes pastiprināšanu un endogēnā interferona produkcijas stimulēšanu, kā arī paaugstina fagocitozi un antivielu sintēzi. Glicirizīnu saturošie preparāti īpaši ieteicami hroniska replikatīva hepatīta B ārstēšanā. Latvijā jau daudzus gadus pieejams preparāts viusid, kas satur glicirizīnskābi. Tas potencē interferona terapiju, veicinot HBeAg serokonversiju līdz pat HBV DNS izzušanai, bet izmantojams arī monoterapijā. Ar šo preparātu Latvijā veikti arī klīniskie pētījumi, kas parādīja viusid efektivitāti.
Timozīns α
T limfocītu augšanu un diferenciāciju ietekmē timozīns α – acetilēts polipeptīds, kas sastāv no 28 aminoskābēm. Kā iedarbības pastiprinātāju lieto kombinācijā ar dažiem interferoniem.
Ārstnieciskās vakcīnas
Principiāli jauna pieeja vīrushepatītu B ārstēšanā ir ārstnieciskās vakcīnas. Tās ir trīs veidu: rekombinantās, T šūnu un DNS. Pirmās divas jau izmantotas pilotpētījumos, tomēr vakcīnas novērtēšanai vēl nepietiek datu. DNS vakcīnas inducē imūno atbildi pret antigēniem, kas sintezēti in vivo. Vakcīnas ievadīšana provocē T šūnu spēcīgu atbildi saistībā ar citotoksiskajiem T limfocītiem un dažiem helperiem.
Kopsavilkums par ārstēšanu
Pēdējā laikā HVHB ārstēšanā ienācis atgriezeniskās transkriptāzes nukleotīdais inhibitors vireade un tenofovirs, kam ir etioloģiska, proti, pretvīrusu darbība. To var izmantot gan HBeAg pozitīviem, gan HBeAg negatīviem HVB pacientiem. Pētnieki ziņo par vīrusslodzes samazināšanos 78–91% pacientu. Preparātu nevajadzētu rekomendēt pacientiem ar nieru nepietiekamību. Tomēr jāatzīmē, ka medicīniskajā praksē kā pretvīrusu preparāti HBV ārstēšanai plaši nostiprinājusies tikai neliela preparātu daļa: pegilētie interferoni, nukleozīdi – lamivudīns un daži citi, kā arī nukleotīds – adefovirs. Par sekmīgas terapijas priekšvēstnesi var uzskatīt HBeAg klātbūtni vienlaikus ar augstu AlAT līmeni un zemu HBV DNS koncentrāciju asinīs. Labākie terapijas rezultāti tiek sasniegti gados jauniem pacientiem, sievietēm un cilvēkiem ar mazu ķermeņa masu. Ārstēšanai labāk padodas VHB līdztekus infekcija ar hepatītu A, sliktāk – ar hepatītu C un D. HBeAg negatīva hepatīta gadījumā pacienta vecumam ir īpaša nozīme. Piemēram, maziem bērniem hepatītu bieži izraisa parenterālā inficēšanās, kam ir ilgstoša imūntolerances fāze un zems AlAT līmenis, tāpēc veiksmīga terapija šādos gadījumos ir reta, turklāt gandrīz pusei pacientu pēc terapijas kursa ir slimības recidīvi.
