PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Primāra hemohromatoze

J. Pokrotnieks, Ē. Ostrovskis, A. Grietēna, E. Bodnieks, A. Stāka
Primāra hemohromatoze
Hemohromatoze raksturojas ar pārmērīgu dzelzs uzsūkšanos un uzkrāšanos organismā – aknu, aizkuņģa dziedzera audos, sirdī un citos orgānos. Primāra hemohromatoze ir viena no biežākajām ģenētiski nosacītajām patoloģijām un sastopama apmēram 0,3-0,5% populācijas. Aplūkotajā gadījumā sekmīga diagnostika tika veikta, pielietojot molekulārās ģenētikas izmeklējumus. Neraksturīga ir šajā gadījumā novērotā hemohromatozes kombinācija ar anēmiju.

Klīniskā gadījuma demonstrācija

(Dr. Ē. Ostrovskis)

Paciente (35 gadi) stacionēta Gastroenteroloģijas centrā plānveida izmeklēšanai 2006.gada februārī ar diagnozi: primāra hemohromatoze, neskaidras ģenēzes anēmija. Iestājoties nodaļā sūdzības par sagurumu, sirdsklauvēm, nervozitāti, miega traucējumiem. Terapijā ilgstoši lietojusi psihotropos līdzekļus. Pirms stacionāra veiktajos izmeklējumos konstatēta neliela normohroma anēmija (hemoglobīns 116 g/L, hematokrīts 35%, MCV 95 f/l, eritrocīti 3,5x1012/L).

 Slimības anamnēze

Ziņas par anēmiju no 1992.gada. Līdz 2004.gadam slimniecei bijuši menstruālā cikla traucējumi, tad diagnosticēta dzemdes mioma un veikta dzemdes operācija. Operācijas laikā apstiprināta arī endometriozes diagnoze. Neskatoties uz veikto operāciju un to, ka anēmijas cēlonis varēja būt mioma, anēmija tomēr saglabājas. 2005.gadā paciente konsultēta un izmeklēta Valsts Hematoloģijas centrā:

  • hemoglobīna līmenis 100 g/L,
  • paaugstināts dzelzs līmenis asins serumā - 27,7 mkmol/L (norma 7-26),
  • pazemināts transferīna līmenis - 1,4 g/L (norma 2-3,6),
  • paaugstināts feritīna līmenis - 695ng/ml (norma 5-150),
  • eritropoetīns 6,7 mU/ml (norma).

Paaugstinātā dzelzs un feritīna līmeņa dēļ pastāvēja diferenciāldiagnoze starp primāru vai sekundāru hemohromatozi, kā arī, ņemot vērā anēmiju, - diferenciāldiagnoze starp iespējamo anēmiju, kas saistīta ar eritropoēzes traucējumiem (tāpēc tika noteikts eritropoetīna līmenis). Jāatzīmē, ka feritīna un dzelzs līmeņa paaugstināšanās asinīs var būt arī sekundāras hemohromatozes gadījumā, ko sastop alkohola izraisītas aknu cirozes, atkārtotu asins transfūziju, porfīrijas un dažos citos gadījumos.

2005.gadā paciente izmeklēta Valsts Hepatoloģijas centrā, kur konstatēta viegla normohroma anēmija (hemoglobīns 110 g/­L), paaugstināts dzelzs (35 mkmol/L) un pazemināts transferīna (1,5 g/L) līmenis asins serumā. Augšējā gastrointestinālā endoskopijā konstatēts antrāls gastrīts, kolonoskopija - bez patoloģiskas atrades. Lai izslēgtu celiakiju, izmeklēts bioptāts no duodena un noteiktas antigliadīna un antiendomīzija antivielas, kas diagnozi neapstiprina (negatīvas). Aknu transamināzes un bilirubīns - normas robežās.

Hepatoloģijas centrā pacientei noteikta hemohromatozes diagnoze. Tās precizēšanai 2005.gada augustā ­Molekulārās ģenētikas laboratorijā analizē gēnu HFE. Slēdziens: gēnā HFE atklāta ­mutācija C282y homozigotā formā, defekts saistīts ar 6. hromosomas īso plecu. Šāds geno­tips apstiprina hereditāras hemohromatozes diagnozi.

Paciente saņēmusi vienu deferoksamīna kursu (2005.gada novembrī), taču to slikti panesusi.

 Citu slimību, dzīves un ģimenes anamnēze

Pacientes darbs saistīts ar ķīmiskiem savienojumiem farmaceitiskajā ražotnē. Tēvs 60 gadu vecumā miris no sirds mazspējas, māte un brālis - veseli. Pacientei grūtniecības nav bijušas. Bērnībā slimojusi ar atkārtotiem bronhītiem un pneimoniju.

 Objektīvā atrade

Paciente normāla barojuma, normālas krāsas āda un acu sklēras. Palielinātus perifēros limfmezglus nepalpē. Sirdsdarbība ritmiska, 70 reizes minūtē, asinsspiediens 130/80 mm/Hg. Plaušās auskultējot - vezikulāra elpošana. Aknas palielinātas - palpējot 3 cm zem labā ribu loka pa l.medioclavicularis dx., pablīvas, gludas. Palielinātu liesu nepalpē.

Laboratoriskie un instrumentālie izmeklējumi

Asins aina: leikocīti 5,3x109/L, EGĀ 4 mm/h, trombocīti 243x109/L, hemoglobīns 120 g/L, eritrocīti Er 3,6x1012/L, MCV 95,6 f/L.

Koagulogramma: norma.

Urīna analīze: norma.

Hemoplus reakcija fēcēs: negatīva.

C reaktīvais proteīns: norma.

Bioķīmija: paaugstināts dzelzs (30,6 mkmol/L) un feritīna (392 ng/ml) līmenis asinīs, transferīna līmenis - samazināts (1,44 g/L). ALAT, ASAT, SF, GGT, bilirubīns, glikoze, kopējais olbaltums, albumīni - normas robežās.

Ultrasonogrāfija: aknas palielinātas - 14 cm pa l.mediclavicularis dx., bez fokāliem veidojumiem, normālu struktūru; žults­pūslis, aizkuņģa dziedzeris, nieres - norma; portālā plūsma 17-18 cm/sek., hepatopetāla; limfmezgli nav palielināti.

Krūšu kurvja rentgenogramma: norma.

Magnētiskās rezonanses izmeklējums vēdera dobuma orgāniem (ar tauku supresiju): aknas parasta apjoma, gludas, T1 un T2 sekvencēs izteikti zemas densitātes (signāla intensitāte izteikti zemāka kā muskuļaudiem). Holestāzes nav. Fokālas pārmaiņas parenhīmas struktūrā nekonstatē. Aizkuņģa dziedzeris parasta apjoma, parenhīma difūzi samazināta signāla intenstitātes, kas tomēr ir augstāka par aknu signāla intensitāti. Liesa, nieres - norma. Slēdziens: MRI liecina par difūzu izteikti pazeminātu aknu un aizkuņģa dziedzera parenhīmu signāla intensitāti, kas liecina par intensīvu dzelzs uzkrāšanos.

Piebilde

Jāatzīmē, ka nebija korelācijas starp dzelzs, feritīna līmeni asinīs un izmaiņām orgānos. Lai novērtētu aknu morfoloģiskās pārmaiņas, tika nozīmēta aknu biopsija, no kuras paciente atteicās. Aknu bioptātu specifiski krāsojot un histoloģiski izmeklējot, konstatē palielinātu dzelzs uzkrāšanos aknu parenhīmas šūnās un žultsvadu epitēlijšūnās. Sekundāras hemohromatozes gadījumā dzelzs uzkrājas retikuloendotēlija šūnās. Precīza ir dzelzs kvantitatīva noteikšana ar atomārās absorbcijas spektrometrisko metodi.

Magnētiskās rezonanses izmeklējums Magnētiskās rezonanses izmeklējums
Attēls
Magnētiskās rezonanses izmeklējums

Diagnoze

Primāra hemohromatoze.

Terapija un rekomendācijas

  • Kontrole un ārstēšanās visu dzīves laiku.
  • Diēta - samazināt dzelzi saturošu produktu (aknas, sarkanā gaļa, sarkanais vīns, alkohols u.c.) patēriņu; sabalansēts uzturs, mērenība (nepārslogot gremošanas orgānus).
  • Pamatterapija - asins nolaišana jeb venosekcija ar asins eksfūziju ~300-500 ml vienu divas reizes nedēļā, zaudētās asinis aizvietojot ar izotonisko šķīdumu. Jāpanāk hematokrīta krišanās (zem 34%) un feritīna pazemināšanās (50 ng/ml). Turpmāko venosekciju biežumu - ik divos trīs mēnešos vai pāris reižu gadā - nosaka kontroles rezultāti.
  • Medikamentoza ārstēšana bez asins nolaišanas ir nepietiekoša. Medikaments, kas eliminē dzelzi no organisma, ir deferoksamīns. Terapija ir dārga, sarežģīta un saistīta ar blaknēm (muskuļu sāpes, redzes traucējumi u.c.). Diennakts laikā izdodas eliminēt 20 mg dzelzs, kas ir desmit reizes mazāk nekā nolaižot asinis. Medikamentozu terapiju pielieto, ja nav iespējama asins nolaišana (anēmijas vai hipoproteinēmijas gadījumi).
  • Progresējot aknu funkcijas traucējumiem, - aknu transplantācija.
  • Tā kā slimība ir ģenētiski pārmantota, jākonsultē un, ja nepieciešams, jāārstē pirmās pakāpes radinieki.

 Prognoze

Ja slimība nav komplicējusies ar aknu cirozi, tad desmit gadu dzīvildze sasniedz 93%, aknu cirozes gadījumā - 62%. Aknu cirozes stadijā pastāv augsts hepatocelulāras karcinomas risks.

 Pārskats par hereditāro hemohromatozi

(Dr. E.Bodnieks)

19.gadsimtā pirmo reizi tika aprakstīta hemohromatozes klīniskā aina (diabēts, bronzas pigmentācija un ciroze). 1935.gadā tika pierādīts, ka hemohromatoze ir iedzimta slimība ar dzelzs uzkrāšanos audos. Septiņdesmitajos un astoņdesmitajos gados tika pierādīts, ka tā ir autosomāli recesīva slimība ar 6. hromosomas īsā pleca defektu HLA-A*3 gēnā. 1996.gadā identificēja hemohromatozes gēnu - HFE.

Patoģenēze

Gēna defekts nosaka patoloģisku dzelzs uzkrāšanos audos. Biežākā mutācija ir HFE gēna struktūrā 282 pozīcijā, kur aminoskābe tirozīns tiek aizvietota ar cisteīnu (literatūrā to sauc par HFE C282Y proteīnu). Homozigota C282Y mutācija HFE gēnā ir biežākā ģenētiskā hemohromatozes mutācija 0,3-0,5% baltās rases pārstāvjiem Ziemeļeiropas zonā. Retāka ir mutācija HFE gēna 63. pozīcijā, kur aspartāms aizvietots ar histidīnu (H63D proteīns). Vēl retāka ir mutācijas forma, kad 65. pozīcijā cisteīns aizvietots ar serīnu (S65C proteīns).

Dzelzs uzsūkšanās no zarnu trakta

Enterocīts trīsvērtīgo dzelzi pārveido par divvērtīgo, kura tiek transportēta caur noteiktiem transporta proteīniem šūnā; šūnas dzelzs līmeņa daudzumu nosaka feritīns. Plazmā dzelzs tiek transportēta, saistoties ar plazmas transporta proteīnu un veidojot transferīnu. Hemohromatozes gadījumā, atkarībā no gēnu defekta tipa (homo- vai heterozigota) un lokalizācijas (C282Y vai H63D), notiek pastiprināta un nepareiza dzelzs uzkrāšanās organismā. Dzelzs uzsūcas par daudz, jo zarnās normāli nedarbojas aizsargmehānisms. Nevajadzīgā dzelzs nogulsnējas audos un iedarbojas toksiski, veicinot fibrozi un funkciju traucējumus. Pārsvarā tiek skarti visi parenhimatozie orgāni - aknas, endokrīnie dziedzeri, nieres, kā arī sirds. 

Ja salīdzina transferīna un feritīna koncentrāciju asinīs vīriešiem un sievietēm, tad vīriešiem šie rādītāji ir augstāki, līdz ar to prognoze sliktāka. Sievietes ir pakļautas fizioloģiskam dzelzs zudumam - menstruāciju, grūtniecības laikā - līdz ar to parasti slimības sākums un klīniskā manifestācija ir vēlīnāki.

Laboratoriskie rādītāji

Slimības sākumā uz augsto dzelzs līmeni asins plazmā norāda transferīna daudzums. Vēlākā stadijā, kad jau vērojama dzelzs deponēšanās orgānos, paaugstinās feritīna līmenis, un, kad aizsākas orgānu izsī­kuma sindroms un aknas vairs nesintezē transferīnu, samazinās transferīna līmenis un feritīna līmenis strauji pieaug. Feritīna līmenis virs 1000 ng/ml liecina par ievērojamu orgānu bojājumu un funkcijas izsīkumu. Šajā stadijā slimības prognoze ir ļoti slikta un slimniekam var palīdzēt tikai aknu transplantācija.

Izmeklēšanas algoritms

Jāpievērš uzmanība pacientiem ar neprecizētas etioloģijas hepatomegāliju, paaugstinātu aknu fermentu, dzelzs līmeni asinīs, kā arī cukura diabēta pacientiem, pacientiem ar hipogonodotropo hipogonādismu vai neskaidrām artralģijām.

Laboratoriski vajadzētu noteikt feritīna un transferīna līmeni. Ja transferīns ir virs 45%, nepieciešama padziļināta izmeklēšana (literatūrā apraksta, ka sievietēm perimenopauzē, ja transferīns asinīs ir 35%, nepieciešama padziļināta izmeklēšana).

Hemohromatoze jādiferencē no citām aknu slimībām, secinot, vai tā nav sekundāra hemohromatoze. Tad ir jāveic ģenētiskais tests, kas nosaka C282Y vai H63D gēnu mutāciju. Šī analīze simtprocentīgi apstiprina hereditārās hemohromatozes esamību.

Papildus šiem testiem var veikt aknu biop­siju un noteikt hepātisko dzelzs indeksu. Ja tas ir 1,9 vai vairāk, tiek pierādīta hereditāra hemohromatoze.

Terapija

Lētākā un efektīvākā metode - venosekcija ar atkārtotām asins eksfūzijām. Medikamentus, kas eliminē dzelzi no organisma (deferoksamīnu), pielieto tad, ja nevar veikt asins eksfūzijas. Taču, kā jau minēts, šī metode ir mazāk efektīva.

Diskusija

Prof. V.Pīrāgs: Patiesībā hemohromatozes slimnieku ir daudz vairāk nekā diagnosticē. Arī šai pacientei iedzimtu slimību, rūpīgi izmeklējot, pierādīja tikai 36 gadu vecumā! Kas šajā gadījumā ir noteicis to, ka klīniskā aina bija maz izteikta? Vai tikai dzimums?

Dr. Ē.Ostrovskis: Pacientei bija anēmija no 1992.gada. Slimniece regulāri griezās pie ģimenes ārsta, bija veikti parastie kontroles izmeklējumi, un, ņemot vērā to, ka bija ginekoloģiska patoloģija, menstruālā cikla trau­cējumi, anēmija tika saistīta ar ginekoloģisku slimību - miomu.

Prof. V.Pīrāgs: Šobrīd pacientei ir normāls hemoglobīna līmenis. Vai tas nozīmē, ka eritropoēze tomēr notiek?

Dr. E.Bodnieks: Jā, notiek.

Prof. V.Pīrāgs: Vai miomas dēļ pacientei ir bijis asins zudums?

Dr. E.Bodnieks: Iespējams.

Prof. V.Pīrāgs: Vai pacientei noteica glikēmijas un fibrinogēna līmeni?

Dr. Ē.Ostrovskis: Glikēmija bija normas robežās. Jāatzīmē, ka nav korelācijas starp dzelzs un feritīna līmeni ar izmaiņām orgānos, lai gan slimniecei tomēr palpēja palielinātas aknas. Magnētiskās rezonanses izmeklējums parādīja izteikti pazeminātu signālu densitāti, kas netieši norāda uz dzelzs deponēšanos aknās. Situāciju palīdzētu izšķirt aknu morfoloģiskā analīze.

Prof. J.Pokrotnieks: Pacientei ir divas slimības. Vai tās var ietekmēt viena otru? Vai iespējams, ka anēmija šajā gadījumā ir pozitīvs faktors?

Dr. Ē.Ostrovskis: Domāju, ka anēmija nav pozitīvs faktors, tā ir norāde uz iespējamām komplikācijām. Iespējams, tā ir hemohromatozes pāreja aknu fibrozē, sākotnējā cirozē. Arī tāpēc varētu būt anēmija.

Doc. A.Štifts (Endokrinoloģijas centrs): Ja pacientei bija menorāģija, metrorāģija ar lielu asins zudumu, anēmiju varēja traktēt kā posthemorāģisku. Šāda it kā spontāna organisma pašterapija ar hemorāģijām varēja būt mazliet pārspīlēta, tāpēc izveidojās sekundāra anēmija.

Dr. E.Bodnieks: Teorētiski šī hemorāģija it kā pasargā no dzelzs toksiskās iedarbības.

Prof. V.Pīrāgs: Runājot par menstruālā cikla traucējumiem un anēmiju no 25 gadu vecuma, - tas nozīmē, ka pacientei jau ir agrīni menstruālā cikla traucējumi, un šādos gadījumos vienmēr jādomā, kāds ir to iemesls. Ja tā ir hemohromatoze, iemesls varētu būtu hipogonodotropiskais hipogonādisms.

Prof. J.Pokrotnieks: Vai tagad, pēc mūsu diskusijas, diagnoze - primāra hemohromatoze - būtu papildināma?

Dr. A.Grietēna: Mūsu nodaļā ir ārstējušies tikai divi pacienti ar hemohromatozes diagnozi. Šī paciente atnāca jau ar pilnīgi noteiktu diagnozi, un domāju, ka tā nav apstrīdama. Pacientei jau 24 gadu vecumā bija mioma un anēmija, un pakāpeniski problēma attīstījās līdz operācijai 35 gadu vecumā. Jādomā, anēmija ir saistīta divējādi - hemohromatoze ir progresējusi lēni, neatlaidīgi, bet ginekoloģisko slimību dēļ nav izpaudusies tik ļoti, lai ģimenes ārsts izlemtu pacienti izmeklēt pamatīgāk. Tomēr pacientei jau ir palielinātas aknas (palpatori līdz nabas līmenim), un tam, ambulatori izmeklējot, vajadzēja pievērst uzmanību. Valsts Hepatoloģijas centrā sieviete tika precīzi izmeklēta un diagnoze noteikta. Žēl, ka paciente atteicās no deferoksamīna terapijas, jo radās gremošanas traucējumi, kas viņai nebija pieņemami. Otrs - netika veikta aknu biopsija un līdz ar to netika noteikta aknu bojājuma pakāpe. Arī jautājums par tālāko terapiju palika atklāts. Pacientei būtu jāpaliek ciešā ārstu uzraudzībā, jo pretējā gadījumā, ja būs strauja aknu bojājuma progresija, vienīgā iespēja palīdzēt būs aknu transplantācija, kuru pie mums vēl neveic.

Prof. V.Pīrāgs: Dīvaini, ka par spīti visiem dārgajiem izmeklējumiem un jūsu intelektuālajam ieguldījumam, kas ir patiesi nozīmīgs, paciente, kuru jūs raksturojat kā inteliģentu, atsakās no izmeklēšanas un ār­stēšanas. Var teikt, ka ir divu veidu slimnieki: vieni, kas ļoti tic medikamentiem un lieto tos nevajadzīgi daudz, otri - kas uzskata, ka jebkurš medikaments ir toksisks, bīstams - ķīmija. Jautājums - ko darīt ārstam? Vai ārsts spēj izmainīt šo attieksmi?