Jaunākās tendences epilepsijas ārstēšanā

Intranazāli pretepilepsijas medikamenti bērniem: vai ir efektīvi?

Intranazālais midazolāms pret rektālo diazepāmu akūtu krampju kupēšanai bērniem ar epilepsiju mājas apstākļos

Epilepsijas lēkmes ārpus stacionāra, kas ilgst vairāk nekā 5 minūtes, parasti kupē pacienta ģimenes locekļi. Amerikas Savienotajās Valstīs rektāli izmantojamais diazepāms ir biežāk lietotais medikaments akūtu epilepsijas lēkmju kupēšanai, bet midazolāma preparāti ir pieejami gan rektālai, gan intranazālai izmantošanai. Pagaidām ir relatīvi maz pētījumu par midazolāma preparātu atšķirīgo formu iedarbību uz epilepsijas lēkmju kupēšanu. Ir pierādīts, ka rektāli ievadītam midazolāmam ir līdzīga krampjus samazinošā iedarbība.

Pētījuma mērķis bija salīdzināt intranazālā midazolāma efektivitāti ar rektāli ievadāmā diazepāma efektivitāti mājas apstākļos, ārstējot epilepsijas lēkmes, kas ilgst ilgāk par 5 minūtēm.

Kopumā pētījumā piedalījās 358 bērni un jaunieši vecumā no 0 līdz 18 gadiem, kam jau bija izrakstīti antiepileptiskie medikamenti lietošanai mājas apstākļos. No visiem pētījuma dalībniekiem 92 pacientiem pētījuma laikā bija nepieciešamība lietot antiepileptiskos medikamentus.

Visi pacienti nejaušināti tika sadalīti divās grupās: gadījuma grupa mājas lietošanai saņēma midazolāmu intranazāli (0,2 mg/kg, maksimālā deva 10 mg), kontroles grupa - rektāli ievadāmu diazepāmu (0,3-0,5 mg/kg, maksimālā deva 20 mg). Pacientu aprūpētāji tika instruēti par to, kā lietot konkrēto medikamentu, ja lēkme ir ilgāka par 5 minūtēm, kā arī par to, kā atzīmēt lēkmes sākšanās laiku un medikamentu ievadīšanas laiku.

Pētījuma primārais rezultāts bija laiks, pēc cik ilga laika lēkme beidzās pēc medikamentu ievadīšanas, sekundārais rezultāts bija kopējais lēkmju ilgums, elpošanas un citu komplikāciju biežums, nepieciešamība pēc neatliekamās palīdzības atbalsta, kā arī aprūpētāja attieksme pret medikamenta ievadīšanu.

Pētījuma rezultātā tika secināts, ka lēkmes ātrāk tiek kupētas bērniem, kas tika ārstēti ar midazolāmu intranazāli (mediānais laiks - 3 minūtes), nekā bērniem, kas saņēma diazepāmu rektāli (mediānais laiks - 4,3 minūtes). Salīdzinot blakusparādības starp abām grupām, netika konstatēta statistiski ticama atšķirība. Blakusparādību incidence abās grupās bija zem 10%. Aprūpētāji uzrādīja lielāku apmierinātību ar medikamenta lietošanu gadījuma grupā.

Pētnieki secināja, ka midazolāms intranazāli ir tikpat efektīvs kā diazepāms rektāli, tomēr midazolāms ir ērtāk lietojams un aprūpētāji ar to ir apmierinātāki nekā ar diazepāmu.

Holsti M, Dudley N, Schunk J, et al. Intranasal Midazolam vs Rectal Diazepam for the Home Treatment of Acute Seizures in Pediatric Patients With Epilepsy. Arch Pediatr Adolesc Med, 2010; 164: 747-753.

Prof. E. Vītola komentārs

Kā zināms, deguna un mutes gļotāda ātri uzsūc un nogādā organismā medikamentu šķīdumus, piemēram, ārstējot migrēnas lēkmi. ASV kolēģu pētījums ieilgušas epilepsijas lēkmes kupēšanai, izmantojot midazolāma šķīdumu bērnu vecuma pacientiem, ir interesants, un izskatās, ka tas būtu ieviešams plašākā apjomā, protams, ievērojot piesardzību attiecībā uz iespējamām blaknēm. Katrā ziņā preparāta nazāla ievadīšana izdarāma vieglāk nekā diazepāma rektālā izmantošana, turklāt efekts iestājās ātrāk.

Puse no pacientiem ar refraktoru epilepsiju ir brīvi no lēkmēm pēc 1 gada levetiracetamum lietošanas

Glāzgovā veiktā retrospektīvā pētījumā par pacientiem ar medikamentu rezistentu epilepsiju tika secināts, ka 49% pacientu, kas terapijā saņēma levetiracetamum medikamentus, gadu pēc terapijas sākšanas lēkmes vairs neatkārtojās. Pētījumā piedalījās 228 pacienti (vidējais vecums 28 gadi). Aptuveni 60% pacientu pirms terapijas sākšanas bija novērotas mazāk kā 5 lēkmju epizodes, bet 40% - vairāk nekā 5 lēkmju epizodes. Aptuveni divas trešdaļas no pacientiem saņēma levetiracetamum kā pirmo antiepileptisko medikamentu, bet pārējiem pētījuma pacientiem medikamenti tika mainīti uz levetiracetamum.

Lielākajai daļai pacientu sākumā tika izrakstīta deva 250 mg divas reizes dienā, pēc tam deva tika palielināta līdz 500 mg divas reizes dienā. 16,2% pacientu terapija ar levetiracetamum tika pārtraukta blakusparādību dēļ, kas lielākoties bija agresija, garastāvokļa svārstības un letarģija. 8% pacientu terapija tika pārtraukta neiropsihiatrisku simptomu dēļ, tāpēc pirms terapijas sākšanas ir vērts iztaujāt pacientu un noskaidrot, vai anamnēzē jau nav šādu simptomu, kas terapijas laikā varētu saasināties.

Brodie M, et al. Half of Patients With Refractory Epilepsy Are Seizure Free at 1 Year With Levetiracetam. 9th European Congress on Epileptology (ECE): Abstract. Presented June 29, 2010.

Prof. E. Vītola komentārs

Pēdējos gados levetiracetāms epilepsijas ārstēšanā Eiropā un Amerikā tiek lietots arvien plašāk, un, lai gan ir blaknes, tas tiek uzskatīts par efektīvu. Tomēr pētījumā divām trešdaļām pacien tu le ve ti ra ce tāms bija pirmais pretepilepsijas preparāts, un grūti secināt, kāds terapeitiskais efekts tam būtu salīdzinoši ar citiem medikamentiem. Pētījuma rezultāts (49% pacientiem gada laikā, saņemot šīs zāles, lēkmes neatkārtojās) ir ievērības cienīgs. Levetiracetāms Latvijā ir pieejams, bet nav iekļauts kompensējamo zāļu sarakstā - pagaidām tas ir dārgs.

Antiepileptisko medikamentu efektivitātes salīdzinājums vecākiem pacientiem ar epilepsiju

Epilepsijas ārstēšana vecāka gadagājuma pacientiem ir sarežģīta vairāku iemeslu dēļ: citas blakus saslimšanas, medikamentu mijiedarbība, farmakokinētiskās izmaiņas un izmainīta centrālās nervu sistēmas farmakodinamika.

Pētījuma mērķis bija salīdzināt antiepileptisko medikamentu efektivitāti vecāka gadagājuma pacientiem, kas slimo ar epilepsiju.

Pētījumā piedalījās 417 pacienti, kas pēc 55 gadu vecuma sākuši lietot kādu no 10 biežāk lietotajiem antiepileptiskajiem medikamentiem.

Pirmais mērījums tika izdarīts pēc 12 mēnešiem, noskaidrojot pacientu proporciju, kas vismaz 12 mēnešus turpinājuši lietot antiepileptiskos medikamentus, kā arī mērot medikamentu efektivitāti, laiku bez lēkmēm un blakusparādības, kas izriet no medikamenta devas maiņas. Bez samērošanas pēc epilepsijas smaguma lamotrigīns uzrādīja augstāko efektivitāti 12 mēnešu periodā (79%), tas bija statistiski augstāks rādītājs nekā 12  mēnešu efektivitāte karbamazepīnam (48%), gabapentīnam (59%), okskarbazepīnam (24%), fenitoīnam (59%) un topiramātam (56%). Otrā augstākā efektivitāte bija levetiracetāmam (73%). Augstākais 1 gada bezlēkmju rādītājs bija lamotrigīnam (54%), tad sekoja levetiracetāms (43%).

Kopumā pētnieki secināja, ka, salīdzinot 10 biežāk lietotos antiepileptiskos medikamentus, lamotrigīns ir visefektīvākais antiepileptiskais medikaments vecāka gadagājuma pacientiem.

Arif H, Buchsbaum R, Pierro J, Whalen M, et al. Comparative Effectiveness of 10 Antiepileptic Drugs in Older Adults With Epilepsy. Arch Neurol, Apr 2010; 67: 408-415.

Prof. E. Vītola komentāts

Vecākiem pacientiem, kas, kā saprotams no teksta, ar epilepsiju saslimuši pēc 55 gadu vecuma, ārstēšanā jāizvēlas medikamenti ar mazākajām blaknēm un samazinātās devās. Efektīvākie no 10 pret­epilepsijas līdzekļiem gan pēc sākotnējās iedarbības, gan pēc stabilitātes (ilgdarbības) izrādījās lamotrigīns un levetiracetāms. Tas arī saprotams, jo lamotrigīnam no visiem izmantotajiem pretepilepsijas medikamentiem ir mazākais blakņu īpatsvars. Jāpiebilst, ka pētījuma rezultātus labāk varētu izprast, ja tekstā būtu minēts pacientu skaits katram medikamentam, kā arī epilepsijas smaguma pakāpe.

Thalamus stimulācija - jauna iespēja epilepsijas ārstēšanā

Epilepsijas ārstēšanas pamatā ir antiepileptisko medikamentu lietošana, kas aptuveni divām trešdaļām pacientu palīdz kontrolēt epilepsijas izraisītas lēkmes. Citas ārstēšanas taktikas: epilepsijas ķirurģija, n. vagus stimulācija, kā arī ketogēnā un modificētā Atkinsa diēta. Trūkst pierādījumos balstītu argumentu par ieguvumiem no alternatīvās terapijas metodēm, tādām kā joga, biofeedback metode, fitoterapija. Pēdējā laikā tiek ziņots par jaunu un efektīvu terapijas metodi - bilaterālu thalamus priekšējo kodolu stimulāciju.

Pētījuma autori izvēlējās thalamus priekšējo kodolu stimulāciju, ņemot vērā pamatzināšanas, ka stimulācija var mazināt lēkmes un veicināt izmaiņas elektroencefalogrammā. Stimulējot relatīvi mazu anatomisko vienību, iespējams iegūt plašu efektu.

Pētījumā nejaušināti tika iekļauti 110 pacienti ar medikamentozu refraktoru epilepsiju, kas tika sadalīti divās grupās: viena grupa 3 mēnešus saņēma stimulāciju, otra grupa nesaņēma, bet pēc trim mēnešiem stimulāciju saņēma visi pacienti. Visiem pacientiem vismaz 3 medikamentu lietošana tika pārtraukta. Lēkmes samazinājās abās grupās: grupā, kas sākotnēji saņēma stimulāciju, lēkmes samazinājās par 40,4%, salīdzinot ar otru grupu, kam novēroja tikai 14,5% samazinājumu. Pēc diviem gadiem pētījumā vēl arvien aktīvi piedalījās 91 pacients; 54% bija lēkmju samazinājums par vismaz 50%, bet 14 pacientiem pēdējos 6 mēnešos lēkmes nebija bijušas. Turklāt lēkmju izraisītas traumas gadījuma grupā atgadījās tikai 7% pacientu, savukārt kontroles grupā - 26% (p

Tika novērotas arī dažas blakusparādības: parestēzijas (18,2%), infekcijas saistībā ar implantēšanu (12,7%) un sāpes implantēšanas vietā (10,9%). Tika novērotas 5 hemorāģijas epizodes, bet 1 pacientam bija meningeāla reakcija. Pacienti, kas saņēma stimulāciju, statistiski ticami biežāk atzīmēja depresiju un atmiņas traucējumus. Kognitīvie un garastāvokļa rādītāji, izmantojot neiropsiholoģiskos testus, abām grupām bija līdzīgi. 16,4% pacientu no pētījuma tika izslēgti blakusparādību dēļ.

Pētījuma noslēgumā autori secināja, ka ir pāragri spriest par thalamus stimulācijas metodes nozīmi epilepsijas ārstēšanā. Nākotnē ir jāizvērtē risku/ieguvumu attiecība, ņemot vērā ilglaicīgos efektus. Pacientiem, kam nevar veikt ķirurģiskas manipulācijas, šī var izrādīties laba alternatīva.

Fisher R, Salanova V, Witt T, et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia, May 2010; Vol. 51, Issue 5: 899-908.

Prof. E. Vītola komentārs

Thalamus stimulācija refraktoras (grūti ārstējamas) epilepsijas ārstēšanai, izmantojot iedzīvinātus elektrodus, tomēr pieder ķirurģiskām manipulācijām, to var izmantot atsevišķos specializētos centros. Iedzīvinātos elektrodus parasti izmanto īslaicīgi diagnostiskas nolūkā paredzamas operācijas dēļ. Thalamus stimulācija piemērojama atsevišķām epilepsijas formām, un tā ir ilglaicīga procedūra, kuras laikā uzmanīgi jārūpējas par sarežģījumu novēršanu (spriežot pēc teksta, to ir pietiekami daudz). Arī autori uzskata, ka spriest par šīs metodes nākotni ir priekšlaicīgi.

Ilgtermiņa iznākums no grūti ārstējamas epilepsijas

Ļoti maz ir zināms par ilglaicīgiem efektiem pēc grūti ārstējamas epilepsijas bērnībā.

Šā pētījuma mērķis bija ilgtermiņā novērtēt grūti ārstējamas epilepsijas rezultātus pacientiem 20 gadus pēc ārstēšanas.

Pētījuma ietvaros par tagadnes situāciju iztaujāja pacientus, kas pirms 20 gadiem epilepsijas ārstēšanas grūtību dēļ tika stacionēti slimnīcā.

Kopumā tika atlasīti 287 pacienti, kas atbilda pētījuma kritērijiem (diagnoze: grūti ārstējama epilepsija un hospitalizēšana medikamentu rezistentas epilepsijas dēļ), 176 no šiem pacientiem tika apsekoti, no tiem 81 pilnībā aizpildīja aptaujas anketu.

Statistiski ticamu lēkmju samazinājumu atzīmēja 49,7%, bet pilnīgu remisiju (ar vai bez antiepileptiskiem medikamentiem) - 25,9% pacientu. Sociālo integrāciju sasnieguši un darbu atraduši tikai 21% pacientu. Kognitīvi traucējumi un ārstēšana ar vairāk nekā trim antiepileptiskiem medikamentiem, izrādās, ir statistiski ticami nozīmīgi nelabvēlīgie faktori. Starp pētījumā iekļautajiem pacientiem lielai daļai ir neiroloģiski traucējumu un/vai kognitīvas nepilnības. Tomēr negaidīti liels ir pacientu īpatsvars (25,9%), kas sasnieguši pilnīgu klīnisko remisiju.

Pētījuma rezultātā zinātnieki secināja, ka grūti ārstējamas epilepsijas bērnībā dabiskā gaita ir labāka, nekā sākotnēji tika domāts.

Beume LA, Steinhoff BJ. Long-term outcome of difficult-to-treat epilepsy in childhood. Neuropediatrics, 2010 Jun; 41(3): 135-139. Epub 2010 Sep 21.

Prof. E. Vītola komentārs

Autoru pētījums apstiprina uzskatu, ka bērnības epilepsija, pat ja tā ir grūti ārstējama, ar laiku kļūst ārstējama un var pavisam izzust (protams, risks paliek). Neiroloģiskie defekti un kognitīvie traucējumi saistībā ar epilepsiju parasti saistās ar ģenētiskiem faktoriem, un šī epilepsija tiešām ir grūti ārstējama.

Kognitīvie un uzvedības efekti no jauna diagnosticētajiem vai neārstētajiem pacientiem, kas monoterapijā saņēma lamotrigīnu un karbamazepīnu

Daudzcentru, atvērta tipa nejaušināts pētījums tika veikts ar mērķi salīdzināt kognitīvos un uzvedības ilgtermiņa efektus no jauna diagnosticētajiem pacientiem vai neārstētiem epilepsijas pacientiem, kas monoterapijā saņēma lamotrigīnu (LTG) un karbamazepīnu (CBZ). 8 nedēļas bija titrēšanas periods, tad 40 nedēļas bija novērošanas periods. Pētījuma sākumā, 16. un 48. nedēļā pēc medikamentozās terapijas tika izmantots neiropsiholoģiskais tests, simptomu atzīmēšanas skala - 90 un QOLIE-31 (dzīves kvalitātes anketa epilepsijas pacientiem).

Kopumā pētījumā piedalījās 110 pacienti, no tiem 73 pabeidza 48 nedēļu intervenci (LTG n=39; CBZ n=34). Starp veiktajiem kognitīvajiem testiem statistiski ticama medikamenta-laika mijiedarbība tika konstatēta tikai fonētiskajam plūdumam (p=0,0032) un Strūpa (Stroop) vārdu-krāsu testam (p=0,0283) ar statistiski ticami labākiem rezultātiem LTG grupā. Karbamazepīnu saņēmušo pacientu grupā tika konstatēti statistiski ticami labāki rezultāti attiecībā uz obsesīvi kompulsīviem traucējumiem (p

Pētnieki secināja, ka epilepsijas pacienti, kas terapijā saņēma LTG, uzrādījuši labākus rezultātus fonētiskā plūduma testos un Strūpa vārdu-krāsu testā, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma CBZ. Savukārt pacienti, kas saņēma CBZ, uzrādīja labākus rezultātus attiecībā uz uzvedības faktoriem.

Lee SA, Lee HW, Heo K, Shin DJ, Song HK, Kim OJ, Lee SM, Kim SO, Lee BI. Cognitive and behavioral effects of lamotrigine and carbamazepine monotherapy in patients with newly diagnosed or untreated partial epilepsy. Seizure, 2010 Nov 9.

Prof. E. Vītola komentārs

Pētījums norāda, ka lamotrigīns rada mazākus kognitīvos traucējumus, bet karbamazepīns vairāk iespaido uzvedības traucējumus, tos izlīdzinot (tieši tāpēc karbamazepīns tiek lietots psihiatrijā). Tomēr ne viens, ne otrs medikaments pārāk neiespaido dzīves kvalitātes rādītājus.

Ketogēnā diēta pieaugušajiem ar refraktoru epilepsiju

Ketogēnā diēta ir efektīvs ārstēšanas paņēmiens bērniem, kas slimo ar refraktoru epilepsiju. Maz šī tēma pētīta attiecībā uz pieaugušiem pacientiem.

Šā pētījuma mērķis bija novērtēt ketogēnās diētas kā papildu terapijas efektivitāti, drošību un panesamību pieaugušajiem ar refraktoru epilepsiju.

Lēkmju biežums tika mērīts 4 mēnešus pirms ketogēnās diētas sākšanas, 4 mēnešu ketogēnās diētas (3:1 [tauki] : [ogļhidrāti + olbaltumvielas] un 1600 kcal/dienā) laikā un pēc ketogēnās diētas pārtraukšanas. Ņemot vērā, ka pieaugušajiem ir spēcīgāka garšas sajūta, tika izvēlēta attiecība 3:1, lai gan bērniem lieto attiecību 4:1. Vidējais lēkmju biežums un bezlēkmju laiks pirms diētas tika salīdzināts ar tiem pašiem rādītājiem 1.- 4. mēnesī, saņemot ketogēno diētu (1. fāze), un pēc diētas pabeigšanas (2. fāze). Panesamība tika novērtēta pēc ketonvielu daudzuma urīnā un seruma b hidroksibutirāta līmeņa. 12 pacienti tika ārstēti 26 mēnešus. Trīs pārtrauca ārstēšanos psihosociālu iemeslu vai zemas efektivitātes dēļ. 7 pacientiem bija pilnīga panesamība, 4 - daļēja panesamību un 1 - nepanesamība. Vidējais lēkmju biežuma samazinājums bija 38,4% 1. fāzē un 44,1% - 2. fāzē (p

Klein P, Janousek J, Barber A, Weissberger R. Ketogenic diet treatment in adults with refractory epilepsy. Epilepsy Behav, 2010 Oct 9.

Prof. E. Vītola komentārs

Ketogēnā dieta tiek lietota arī Latvijā (BKUS) refraktoras epilepsijas ārstēšanā, un tā ir grūta metode, kas prasa lielu precizitāti un uzmanību. Vispārējais uzskats ir tāds, ka pieaugušo epilepsijas gadījumos šis ārstēšanas paņēmiens nav īsti piemērojams vājākas panesamības un režīma pārkāpumu dēļ. Šajā pētījumā iepriecina autoru sasniegtie rezultāti, kas liek padomāt par metodes lietderību pieaugušajiem ar grūti ārstējamu epilepsiju.

Intravenozs levetiracetāms bērniem akūtas lēkmes kupēšanai

Levetiracetāms var būt efektīvs līdzeklis bērniem akūtas epilepsijas lēkmes kupēšanai. Pētnieki retrospektīvi analizēja efektus bērniem no intravenozi ievadīta levetiracetāma 30 minūšu laikā no lēkmes sākuma.

Pētījumā tika iekļauti 73 pacienti, kuru vidējais vecums bija 5,59 gadi +/-5,6 gadi (no 1 dienu veca bērna līdz 17,8 gadus veciem) un vidējais svars 23,1 kg +/-21 kg. Pacienti vidēji saņēma 29,4 mg/kg +/-13,5 mg/kg lielu levetiracetāma devu. Lielākā daļa bērnu (n=49, 67%) lēkmju novēršanai papildus saņēma antiepileptiskos medikamentus. Lielākā daļa pacientu (79%) saņēma levetiracetāmu vairāku lēkmju kupēšanai. Klīniskā efektivitāte pēc 1, 12, 24, 48 un 72 stundām pēc levetiracetāma lietošanas bija galvenais šā pētījuma iznākums. 89% pacientu bija brīvi no lēkmes jau pēc 1 stundas. Lēkmes līmenis samazinājās katrā novērojuma punktā. Vairākums pacientu (72%) saņēma uzturošo levetiracetāma devu 24 stundas pēc lēkmes sākuma.

Kopumā pētnieki secināja, ka levetiracetāms ir labi panesams un efektīvs lēkmes kupēšanai.

Reiter PD, Huff AD, Knupp KG, Valuck RJ. Intravenous levetiracetam in the management of acute seizures in children. Pediatr Neurol, 2010 Aug; 43(2): 117-121.

Prof. E. Vītola komentārs

Levetiracetāms infūzi lietojama šķīduma veidā radīts tikai nesen, Latvijā nav pazīstams. Pēc kopsavilkuma teksta spriežot, medikaments ievadīts pie ieilgušām epilēkmēm (lēkmju sērijas vai status epilepticus) bērniem pat no vienas dienas vecuma, tātad tas ir labi panesams un arī efektīvs, jo 89 % bērnu pēc 1 stundas lēkmes tika apturētas. Šim pretepilepsijas līdzeklim varētu būt nākotne status epilepticus ārstēšanā gan bērniem, gan pieaugušajiem.