Higiēnas hipotēze
Šie un citi novērojumi ļāva medicīnā attīstīties higiēnas hipotēzei, kuras pirmsākumi saistāmi ar britu zinātnieku David Strachan . 1989. gadā autors apsekoja 17 414 Lielbritānijā 1958. gada vienas marta nedēļas laikā dzimušus cilvēkus periodā līdz 23 gadu vecumam. Tika analizētas pētāmo un viņu vecāku liecības: vai 23 gadu vecumā viņi bija slimojuši ar siena drudzi (pēdējo 12 mēnešu laikā); vai 11 gados viņiem bija siena drudzis vai alerģiskais rinīts (vecāku liecības par pēdējiem 12 mēnešiem); vai pirmajā dzīves gadā viņiem bija ekzēma (vecāku liecības laikā, kad viņiem bija 7 gadi).
Ņemot vērā bērnu skaitu ģimenē, tika secināts, ka bērniem no lielām ģimenēm siena drudzis un ekzēma ir sastopama retāk nekā bērniem, kas ir vienīgie ģimenē. Nepierādījās, ka agrīnā bērnībā pārciestas elpceļu vīrusu slimšanas veicina atopiju, kā tolaik uzskatīja citi zinātnieki. Līdz ar to Strečens izvirzīja hipotēzi - iegūtie rezultāti varētu būt skaidrojami ar to, ka krusteniska infekcija brāļu/māsu starpā pasargājusi tos no alerģiju attīstības. Tas vienlīdz attiecināms gan uz infekciozo aģentu nodošanu no vecākajiem brāļiem/māsām jaunākajiem, gan otrādi un atpakaļ, tādējādi nodrošinot pietiekamu imūnsistēmas noslogojumu arī pēc viena gada vecuma. [2 ]
Sākotnēji Strečena hipotēze tika uztverta skeptiski, taču 1990. gados pētījumos ar laboratorijas dzīvniekiem atklājās, ka dabisko imunitāti pret baktērijām un vīrusiem nodrošina Th1 limfocītu inducēts citokīnu mehānisms, kas vienlaikus nomāc Th2 imūno reakciju, kura noved pie IgE izdales un alerģijas attīstības. Kopš tā laika pieaudzis pētījumu skaits, kas apliecina higiēnas hipotēzes pamatotību. [3 ]
Īsumā higiēnas hipotēze ir formulējama šādi: saskarsme ar parazītiskajiem un simbiotiskajiem mikroorganismiem, kā arī protozojiem un daudzšūnu parazītiem, nabadzība agrīnā bērnībā palielina uzņēmību pret alerģiskajām slimībām, modulējot imūnsistēmas attīstību. [4 ]
Pēdējo 20 gadu pētījumi parādījuši, ka higiēnas hipotēze attiecināma ne tikai uz siena drudzi un ekzēmu, bet gandrīz uz jebkuru autoimūnu slimību un alerģiju. Tās paplašinātā versija aplūko ne tikai bērnu skaitu ģimenē, bet arī ģimenes sociālekonomiskos apstākļus, dzīvesveidu, vakcinācijas un antibiotiku ietekmi, infekcijas slimību prevalenci dažādās valstīs u. c. Lai gan higiēnas hipotēzei ir trūkumi, tā kļuvusi par svarīgu teorētisku koncepciju alerģiju izpētē.
Taču pats interesantākais - higiēnas hipotēzes atziņas ļāvušas attīstīt jaunu pieeju autoimūno slimību ārstēšanā, proti, helmintu terapiju.
Attēls
Higiēnas hipotēzes shēma
Helmintu terapija ir imūnterapijas veids, kur izmanto cilvēkam nekaitīgus helmintus (Trichuris suis un Necator americanus ) vai to oliņas, kas tiek tīši invadēti cilvēka organismā. Sākotnēji tā varētu šķist neprātīga ideja, taču pētījumi par helmintu izmantošanu ārstēšanā apliecinājuši šā terapijas veida drošumu un efektivitāti tādu smagu un rietumvalstīs izplatītu autoimūnu slimību ārstēšanā kā čūlainais kolīts un Krona slimība. Tāpat pašreizējie pētījumi un terapija tiek mērķēta uz:
multiplo sklerozi,
1. tipa cukura diabētu,
reimatoīdo artrītu,
sarkano vilkēdi,
siena drudzi, astmu,
ekzēmu,
pārtikas alerģijām u.c.
Līdz ar to potenciāli helmintu terapijai ir plašs izmantojums medicīnas praksē nākotnē.
Helmintu terapijas teorētiskais pamatojums
Tās teorētiskais pamatojums ir higiēnas hipotēze. Pamatojoties pētījumu rezultātos, tika noteikti trīs modeļi.
Risku saslimt ar kādu alerģisku slimību ietekmē mājokļa ģeogrāfiskā atrašanās vieta (attīstītās valstis vai attīstības valstis).
Risku saslimt ar kādu alerģisku slimību ietekmē mājokļa atrašanās vieta konkrētajā valstī (laukos vai pilsētā).
Risku saslimt ar alerģiju ietekmē dzīvesveids (saskarsme ar dzīvniekiem un netīrumiem, bērnu skaits ģimenē, bērnudārza apmeklējums).[5 ]
Ne tikai no epidemioloģijas, bet arī no imunoloģijas viedokļa ir pamats uzskatīt - saskares trūkums ar helmintiem uzskatāms par autoimūno slimību, kā čūlainais kolīts vai Krona slimība, riska faktoru. Cilvēkiem ar tārpu invāziju ir pavājināta reaktivitāte uz konkurentiem, ar helmintiem nesaistītiem antigēniem. Šīs reaktivitātes izmaiņas saglabājas vēl ilgu laiku pēc attārpošanas.
Ir novērots, ka pelēm, kas invadētas ar helmintiem, ir pavājināta Th1 imūnreakcija. Helminti stimulē Th2 mehānismu, kas saistīts ar IL-4 un IL-13 izdali. IL-4 palīdz kavēt Th1 diferenciāciju. Taču mehānisms nav vienkārši "Th2 apspiež Th1", jo helminti palīdz aizsargāt saimniekorganismu no tādām Th2 mehānisma aberāciju izsauktām slimībām kā astma un pārtikas alerģija. Mijiedarbība tārpu un saimniekorganisma starpā ir sarežģīta un daudzpusīga, kā jau tas būtu gaidāms no tik veiksmīgas pielāgošanās koevolūcijas gaitā. Helminti ne tikai palaiž Th2 imūnreakciju, kas palīdz ierobežot tārpu skaitu organismā, bet arī stimulē iedarbīgu imūnmodulatoru izdali (IL-10 un TGF-b), kā arī T-supresoršūnas. IL-10 inhibē makrofāgus un dendrītiskās šūnas, apspiež tādu iekaisuma citokīnu izdali kā TNF-a, IL-12, IL-1, NO u. c. Tāpat iekaisuma attīstību aizkavē TGF-b imūnmodulējošā darbība. [6 ]
Šī ir higiēnas hipotēzes modificētā versija ("veco draugu hipotēze") - savstarpējās evolūcijas gaitā notikusi helmintu un cilvēka imūnsistēmas pielāgošanās. Sākotnējā hipotēzes versija ir vienkāršāka. Tā pauž domu, ka tārpi vienkārši bremzē Th2 imūnreakciju. Tuklās šūnas spēj aktivizēt aizsardzības mehānismus tikai tad, ja tārpam piesaistās vismaz divas antivielas (kuras sintezē Th2 stimulētie B-limfocīti (plazmocīti)). Tas, ka eksistē mazaktīvas antivielas, nozīmē, ka liela daļa tuklo šūnu neizveido abas saiknes, tāpēc saglabā pasivitāti. Tādējādi notiek vispārēja Th2 aizsardzības mehānisma pavājināšanās un ar tārpiem invadēti cilvēki kļūst mazāk uzņēmīgi pret alerģijām. [7 ] Taču šī hipotēzes versija nevarēja izskaidrot, kāpēc līdz ar alerģisko slimību sastopamības pieaugumu biežākas kļūst arī vairākas Th1 imūnreakcijas noteiktas autoimūnās slimības, piemēram, iekaisīgā zarnu slimība, multiplā skleroze un 1. tipa cukura diabēts.
2004. gadā žurnālā Cell tika aprakstīts eksperimentāls pētījums ar NOD (non-obese diabetic ) pelēm; tas pierādīja, ka imūnsistēmas stimulācija saskares ar infekcijas aģentiem veidā ir būtiska, lai veidotos pietiekami daudz ilgdzīvojošu T-atmiņas šūnu, kuras pasargātu organismu no pārliekas autoreaktīvu T-limfocītu savairošanās homeostātiskās proliferācijas ceļā, kas notiek, kompensējot limfopēniju (ko savukārt var izraisīt vīrusu slimība). [8 ]
Rūks un Brunets (Rook & Brunet ) raksta, ka šis ir viens no aspektiem, ko sākotnējā higiēnas hipotēzes versija neaplūkoja. Nav tā, ka nepietiekama saskare ar mikroorganismiem agrīnā bērnībā izraisa nepietiekamu Th1 stimulāciju, kas noved pie Th2 pārprodukcijas. Kritiskais punkts neslēpjas Th1/Th2 līdzsvarā, bet gan T-supresoršūnu/T-efektoršūnu līdzsvarā. T-efektoršūnas ir celulārās imunitātes nodrošinātāji, "naturālie killeri" un T-citotoksiskās šūnas. Celulārās imunitātes mehānismos piedalās arī Th1. Toties Th2 piedalās humorālās imunitātes mehānismos, stimulējot B-limfocītus un antivielu izdali (IgE - pie alerģijām un tārpu invāzijām). Starp organismiem, kas ir svarīgi pareizai T-supresoršūnu attīstībai, minami laktobaciļi, saprofītiskās mikobaktērijas un atsevišķi helminti ("vecie draugi"). Otra kļūda bija saistīta ar citu uzskatu: lai izvairītos no autoimūnām iekaisuma slimībām, bērnībā jāpārslimo kāda vīrusu infekcija vai, piemēram, tuberkuloze. Ir maz epidemioloģisku pētījumu, kas to apstiprinātu; turklāt vairāki pētījumi pierādījuši, ka šīs infekcijas nepasargā no alerģijas. Un visbeidzot pēdējo mītu lielā mērā bija radījusi prese - ka vainīga ir higiēna ģimenē. Pēdējo gadu detalizētie pētījumi ir noraidījuši šādu vienkāršotu skatījumu. [9 ]
Higiēnas hipotēzes pierādījumi
Divdesmit gados sakrājušās neskaitāmas publikācijas par labu higiēnas hipotēzei. Plašu pētījumu apraksts, kas apstiprina/neapstiprina higiēnas hipotēzi, ir sniegts Strečena pirmās desmitgades pārskatā. Īsuma labad - tikai daži no tiem.
Interesanti, ka jau XIX gadsmitā Charles Blackley , kurš pirmais pamatoja ziedputekšņu saistību ar siena drudža attīstību, atklāja, ka zemniekiem, kam ikdienā bieži gadās saskarties ar ziedputekšņiem, paradoksālā kārtā siena drudzis attīstās reti, turpretī pilsētniekiem - salīdzinoši bieži. Pēdējo gadu pētījumi parādījuši, ka arī mūsdienās zemnieku bērniem siena drudzis attīstās 2-3 reizes retāk. Tas izskaidrojams ar zemnieku dzīvesveidu.
Kāds zviedru pētījums (Hesslemar , Aberg , 1999) parādīja, ka tiem bērniem, kam zīdaiņu periodā mājās bijis mīļdzīvnieks, alerģiskais rinīts vai astma ir sastopama retāk. Lai gan riska samazinājums nebija statistiski nozīmīgs (un citos pētījumos tas bija vēl mazāks), Strečens raksta, ka saskares ar dzīvniekiem aizliegumu alerģiju prevencijas kontekstā ir jāņem vērā.
Pēc Berlīnes mūra krišanas atklājās, ka bijušajā Austrumvācijā, salīdzinot ar Rietumvāciju, bērnu vidū ir mazāka alerģisko slimību prevalence, tāpat arī Polijā un Igaunijā salīdzinājumā ar Zviedriju. Tas attiecas uz bērniem, kas dzimuši pēc 1960. gada.
1997. gada britu pētījumā (Burtland , Strachan , Lewis ) parādīta korelācija starp bērnu skaitu ģimenē un tēva ienākumu līmeni - no vienas puses - un siena drudža sastopamību pusaudžiem 16 gadu vecumā - no otras. Atbilstīgi higiēnas hipotēzei daudzbērnu un nabadzīgajās ģimenēs ekzēma ir sastopama retāk et vice versa .
Turpretī līdzīgs to pašu autoru 1996. gada pētījums par astmas prevalenci neparāda šādu korelāciju. Turklāt nabadzīgajās ģimenēs bērniem astmas simptomi ir smagāki. Atsaucoties uz meta-analīzi (Pearce , Pekkanen , Bealey , 1999), Strečens izskaidro šīs atšķirības ar to, ka tikai trešdaļa astmas simptomu ir saistāmi ar atopijas attīstību. Pastāv vairāki slimību fenotipi, kuru simptomi atbilst astmai (transient early wheezing , reccurent wheezing bronchitis , alergic asthma ), kurus angliski vienā vārdā dēvē par wheezing illness . Tomēr ir daļa simptomu, kuru gadījumā apstiprinās saistība ar infekciju. [10 ]
Pārskatā minētie gadījumi, kuros neapstiprinājās, ka agrīnā bērnībā pārciesta vīrusu infekcija vai BCG vakcīna samazina alerģiju risku, apstiprina higiēnas hipotēzes vēlāko gadu modifikācijas - "veco draugu hipotēzes" - apgalvojumu, ka tie bijuši maldi. [7 ]
Lai būtu kā būdams, tomēr par labu higiēnas hipotēzei liecina arī eksperimentālie pētījumi autoimūno slimību jomā.
Eksperimentālā pētījumā ar pelēm tika pierādīts, ka, invadējot Schistosomamansoni oliņas, samazinās eksperimentāla autoimūna encefalomielīta klīnisko izpausmju smagums un CNS šūnu infiltrāti. Tādējādi nekaitīgu helmintu izmantošana cilvēkiem paver jaunu ceļu multiplās sklerozes prevencijā. [11 ] Pozitīvi rezultāti ir arī līdzīgiem pētījumiem saistībā ar 1. tipa cukura diabētu un NOD pelēm.
Vēl kādā citā pētījumā ar NOD pelēm tika pierādīts, ka Heligmosomoides polygyrus un Trichinella spiralis darbojas imūnmodulējoši un mazina 1. tipa cukura diabēta incidenci. Pelēm ar H. polygyros visa kursa laikā vispār neattīstījās diabēts, bet pelēm ar Tr. spiralis kursa beigās (36. vai 37. nedēļā) diabēts attīstījās tikai 10% gadījumu. Neinficētajām pelēm, sākot jau ar 14.-15. dzīves nedēļu, GLU līmenis asinīs bija ³ 12 mmol/l un 22.-23. dzīves nedēļā 80% gadījumu bija attīstījies diabēts (pētījuma sākumā visas peles bija 6-8 nedēļas vecas). [12 ]
Vairāki klīniskie pētījumi ir Aiovas universitātes zinātnieku kontā. Piemēram, 2003. gadā, izmantojot Trichuris suis oliņas, tika veikts klīnisks pētījums ar pacientiem, kam bija iekaisīgā zarnu slimība, ko nevarēja izārstēt ar konvencionālo terapiju. Kopumā bija septiņi pacienti - četri ar Krona slimību (KS) un trīs ar čūlaino kolītu. Sākumā tika nozīmēta vienreizējā perorālā deva - 2500 oliņu. Pacientus novēroja ik pēc divām nedēļām 12 nedēļu garumā. Visa pētījuma laikā turpināja dot arī pamatmedikamentus tādā pašā devā kā iepriekš. Pacientu izvērtēšana notika, balstoties laboratorajās analīzēs un klīniskajā ainā (CDAI, SCCAI un IBDQ).
Trim no četriem pacientiem ar KS iestājās remisija, ceturtajam bija pozitīva reakcija (CDAI - 151), bet remisija netika sasniegta. Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu bija vērojams uzlabojums (SCCAI līdz 57%). Pēc IBDQ sešiem no septiņiem pacientiem iestājās remisija. Nevienam no pacientiem nebija nekādu blakusparādību. Tā kā ar vienu devu remisijas uzturēšanai nepietika, terapija tika turpināta. Remisija saglabājās, blakusparādības neradās. Tādējādi šis pētījums pierādīja arī helmintu terapijas drošumu. [13 ]
Helmintu terapija
Atlases kritēriji
Prasību minimums helmintu izmantošanai terapijā:
helminti terapeitiskās devās nedrīkst cilvēkam izraisīt slimības;
tie nedrīkst saimniekorganismā vairoties, lai varētu kontrolēt to devu;
tie nedrīkst kalpot par potenciālu pārneses vektoru citiem parazītiem, vīrusiem vai baktērijām;
izmantojamie helminti nedrīkst būt viegli nododami no saimniekorganisma citiem cilvēkiem;
tiem jābūt savienojamiem ar pacienta līdzšinējo medikamentozo terapiju;
helmintu uzturēšanās laikam saimniekorganismā jābūt pietiekami ilgam;
ja tas kļūst nepieciešams, helmintiem jābūt viegli izskaužamiem.
Gan Necator americanus , gan Trichuris suis oliņas (terapeitiskās devās!) atbilst šīm prasībām. [14 ]
Trichuris suis
Trichuris suis (cūkas matgalvja) dzīves cikls nejaušas zarnu kolonizācijas risku samazina līdz minimumam. Matgalvja oliņa nobriest augsnē, to apēd saimnieks (normā - cūka). Divpadsmitpirkstu zarnā no oliņām izšķiļas larvas, kas 6-8 nedēļu laikā kļūst par pieaugušiem tārpiem. Tie migrē uz ileum beigu daļu un resno zarnu, bet saimniekam neizraisa saslimšanu. Dabiskajā saimniekā (cūkā) tārpi var dzīvot 1-2 gadus. Pieaugušie tārpi dēj oliņas, kas nonāk izkārnījumos. Šīs oliņas nav nobriedušas, un cits saimnieks ar tām nevar invadēties, iekams tās vairākas nedēļas nav pavadījušas augsnē. Cūkas matgalvis ir radniecīgs Trichuris trichiura (cilvēka matgalvim). Tā kā eksperimentāli (Beer , 1976) ir pierādīts, ka tas uz īsu brīdi var uzturēties cilvēka organismā, neizraisot slimību, to var izmantot terapijā. Oliņas var iegūt no cūkām, kurām nav slimības izpausmju, vienlaikus nodrošinot aizsardzību pret infekcijas vektoriem. [15 ]
Necator americanus Pieaugušie Necator americanus piesaistās jejunum gļotādai, kur mātītes izdēj olas, kas nonāk fēcēs. Ideālos apstākļos (silts, mitrs) oliņas augsnē nobriest 1-2 dienu laikā un izšķiļas vālīšveida (rhabditiform ) larvas, kas barojas ar baktērijām un detrītu. Tās divas reizes nomaina ādu un 5-8 dienās pārvēršas tievās diegveida (filariaform ) larvās, kas nav infekciozas. Šīs larvas neēd, ja nonāk saimniekorganismā, un dažās dienās aiziet bojā. Parasti larvas nonāk organismā caur ādu. Necator americanus izraisītā helmintoze ir plaši sastopama tropu zemēs, kur cilvēki staigā basām kājām un izkārnās uz zemes. N. americanus ir hematofāgi. Dienā viens tārps izsūc 0,03 ml asiņu. Ja organismā ir tikai daži tārpi, invāzija ir asimptomātiska. Autoreinvāzija, tieša invadēšanās no otra cilvēka, novirzes no ierastā migrācijas ceļa un hipobioze neparādās. Pieaugušie tārpi zarnās dzīvo vidēji piecus gadus. Anēmija ir vienīgā nopietnā iespējamā blakusparādība, taču tās simptomu parādīšanās pacientiem, kas pienācīgi ēd, ir retums.
Vajadzības gadījumā gan Necator americanus , gan Trichuris suis ir viegli izskaužami ar mebendazola vai albendazola terapiju.
Helmintu terapijas izvērtējums
Lai gan helmintu terapija ir dārga metode, salīdzinot ar jauno (un vēl dārgāko) imūnmodulatoru Humira (adalimumabu), tikai 29% Krona slimības pacientu, kas uzrādīja gadu ilgu remisiju, varēja turpināt kortikosteroīdu nelietošanu, ja salīdzina ar 6% placebo lietotāju gadījumā. Jāpatur prātā: kopumā autoimūnās slimības un alerģijas (kā to parādīja higiēnas hipotēzes pētījumi) biežāk sastopamas attīstītajās rietumvalstīs, kur arī cilvēku ienākumu līmenis ir attiecīgs.
Lai gan helmintu terapija nenodrošina pilnīgu izārstēšanos, bet tikai remisiju - un tā ir jāturpina visu mūžu -, nedrīkst aizmirst, ka tādas autoimūnas saslimšanas kā Krona slimība pašlaik nav pilnībā izārstējamas ne ar kādiem līdzekļiem un to klīniskā aina ir ļoti smaga. Turklāt konvencionālo imūnmodulatoru, kā beta-interferons un infliksimabs (Remicade ), vai pretiekaisuma līdzekļu, kā prednizons, blakusparādības ir daudz smagākas un potenciāli kaitīgākas nekā Trichuris suis vai Necator americanus .
Kā jebkuras imūnsupresīvas terapijas gadījumā pacientiem, kurus ārstē ar helmintiem, teorētiski ir lielāks risks saslimt ar noteiktām infekcijas slimībām. Pacienti labi tolerē gan Necator americanus , gan Trichuris suis , un tie abi terapeitiskās devās ir droši. Neviens no abiem organismiem ne pēc kādiem standartiem industrializētajā pasaulē nav infekciozs. Tas nozīmē, ka ārstētā persona nepakļauj apkārtējos inficēšanās riskam, nedz arī šie helminti vairojas saimniekorganismā.
