Angiotensīna receptoru blokatori ne tikai pazemina arteriālo asinsspiedienu

Angiotensīns II (AT2) piesaistās angiotensīna receptoriem, un tā mērķa orgānu bojājumu patoģenēze parādīta 1. un 2. attēlā.

Daudzus gadus KVS medikamentozās ārstēšanas stūrakmens bija angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitori (AKE-I - prili), kuru efektivitāte pierādīta daudzos pētījumos attiecībā uz arteriālā spiediena mazināšanu, hronisku un akūtu sirds mazspēju, endotēlija disfunkcijas mazināšanu, sirds un asinsvadu remodelācijas aizkavēšanu, kā arī tās regresiju, nieru mazspējas aizkavēšanu (mikroalbuminūrijas mazināšanu), metabolā sindroma un diabēta ārstēšanu.

Tomēr viena no AKE-I blakusparādībām ir mokošs klepus (pat līdz 15%), kura attīstības mehānisms joprojām nav īsti skaidrs (viens no iemesliem varētu būt nenoārdītais bradikinīns). Šis klepus liek atteikties no turpmākas ārstēšanas ar AKE-I. Šajā aspektā jau vairāk nekā desmit gadus kā alternatīvus medikamentus lieto angiotensīna I (AT1) receptoru blokatorus (ARB), kuru galvenā indikācija bija klepus no AKE-I, un pārsvarā arteriālās hipertensijas ārstēšanai.

Multipli pētījumi ar ARB pierādīja, ka bez arteriālā spiediena mazināšanas šiem medikamentiem piemīt liela efektivitāte arī uz citiem kardiovaskulārās slimības riska faktoriem, un tāpēc, balstoties uz daudziem pētījumiem, kas joprojām turpinās, šo medikamentu indikācijas nepārtraukti paplašinās.

Angiotensīna receptoru blokatoru darbības mehānisms un farmakodinamika

ARB bloķē 1. tipa angiotensīna receptorus (2. attēls), tādējādi novēršot angiotensīna II vazokonstriktīvo darbību:

• pazemina vispārējo perifēro asinsvadu pretestību, neizmainot sirds darbības frekvenci;
• samazina arteriālo spiedienu;
• aizkavē angiotensīna mērķa orgānu bojājumus.

  

Bez izteikta hipotensīvā efekta ARB piemīt arī citas īpašības [2]:

• samazina asinsvadu endotēlija iekaisumu, oksidatīvo stresu un endotēlija disfunkciju,
• aizkavē asinsvadu un kardiomiocītu remodelāciju,
• samazina artēriju intīma-mēdija biezumu un samazina ateromatozās plātnītes apjomu,
• samazina proteinūriju (hipertensijas un diabēta nefropātijas slimniekiem),
• samazina ātriju fibrilācijas risku,
• ārstē metabolo sindromu.

Lietojot medikamentu perorāli, maksimālā koncentrācija asins plazmā tiek sasniegta pēc 0,5-1 stundas. Antihipertensīvā darbība notiek pēc trīs stundām, maksimālo hipotensīvo efektu parasti sasniedzot pēc trīs četru nedēļu sistemātiskas lietošanas (3. attēls).

AT1 receptoru blokatoru priekšrocības un nepilnības parādītas 1. tabulā.

Lietošanas indikācijas

Sākotnēji ARB lietoja tikai arteriālās hipertensijas ārstēšanai. Šobrīd indikācijas ievērojami paplašinājušās. Pēc Eiropas Arteriālās hipertensijas (2007) vadlīnijām ARB ir indicēti, ja pacientiem ir arteriālā hipertensija un:

• AKE-I izsaukts klepus,
• kreisā kambara hipertrofija,
• koronārā sirds slimība,
• sirds mazspēja,
• ātriju fibrilācija,
• diabētiskā nefropātija,
• proteinūrija/mikroalbuminūrija (aizkavē nieru mazspējas attīstību arteriālās hipertensijas, kā arī diabēta slimniekiem),
• metabolais sindroms (arteriālās hipertensijas pacientiem bieži ir arī metabolais sindroms, kas raksturojas ar aptaukošanos, paaugstinātu asinsspiedienu un ogļhidrātu tolerances traucējumiem; šiem slimniekiem kardiovaskulārās slimības risks ir divas līdz četras reizes lielāks nekā vispārējai populācijai).

ARB indicēti arī:

• pēc miokarda infarkta,
• aterosklerozes un insultu prevencijai (eksperimentālie pētījumi ar dzīvniekiem ir pierādījuši sartānu antiaterosklerotisko efektivitāti). 

Savstarpējās atšķirības

Dažādiem ARB klases medikamentiem ir līdzīgas farmakokinētiskās un farmakodinamiskās īpašības, kā arī iespējamās blakusparādības. Kaut arī lielākajai daļai ARB ķīmiskā struktūra ir līdzīga, nelielās atšķirības tomēr nosaka to efektivitāti attiecībā uz penetrāciju audos, darbības ilgumu, izdales veidu no organisma, asinsspiediena mazināšanu, nefroprotekciju, mikroalbuminūriju, asinsvadu un miokarda remodelāciju, antiaterosklerotisko darbību, metabolo sindromu. Toties telmisartāna formula ievērojami atšķiras no pārējiem sartāniem, tāpēc tam piemīt arī citas īpašības, kas nav raksturīgas sartānu grupai kopumā, piemēram, PPARg receptoru aktivācija.

Daži sartāni vispirms veido aktīvus metabolītus, citi izdalās neaktīvu metabolītu veidā. Ievērojami atšķiras dažādu sartānu izvadīšanās ceļi, kas nosaka iespējas tos lietot arī nopietnu aknu vai nieru bojājumu gadījumos, un pusizvades laiks, kas nosaka medikamenta darbības ilgumu.

4. attēlā parādīta sartānu atšķirība attiecībā uz medikamenta izvades ceļiem. Medikamentus, kuri izdalās pārsvarā caur aknām, samērā droši var nozīmēt slimniekiem ar nieru mazspēju (piemēram, telmisartānu, irbesartānu, valsartānu, eprosartānu). Turpretī medikamentu (kandesartāna, irbesartāna, losartāna), kuri pārsvarā izdalās caur nierēm neizmainītā veidā, lietošana slimniekiem ar nieru mazspēju ir ierobežota. Zināmas problēmas ir hroniskas nieru mazspējas slimniekiem, kuriem ir nopietns perifērais sindroms ar hepato-lienālu sindromu.

Medikamentu (sartānu) raksturojums

Kandesartāns

Kandesartāna pētījumi pierāda tā efektivitāti asinsspiediena mazināšanā un normalizācijā, kā arī aizkavē hipertensijas attīstību normotensīviem pacientiem. Kandesartāna kombinācijas ar diurētiskiem līdzekļiem vai AKE-I ir ievērojami efektīvākas, samazina sirds kreisā kambara hipertrofiju, samazina kardiovaskulārās mirstības risku sirds mazspējas slimniekiem, iespējams, aizkavē retinopātijas attīstību cukura diabēta slimniekiem. [3]

CALM pētījums (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria Trial) pierādīja, ka kandesartāna iespaids uz albumīna/kreatinīna attiecību un asinsspiediena pazemināšanu ir līdzīgs lisinoprilam, toties daudz efektīvāka ir šo abu preparātu kombinācija (5. attēls un 2. tabula).

Olmesartāns

MORE-2 (Multicentre Olmesartan Atherosclrosis Regression Evaluation) pētījumā iekļauti arteriālās hipertensijas slimnieki ar augstu kardiovaskulāro risku un karotīdu sieniņas sabiezēšanos, sadalot tos divās grupās: olmesartāna (20-40 mg dienā) un atenolola (50-100 mg dienā) grupā. [5] Pēc divu gadu ārstēšanas abās grupās līdzīgi samazinājās intīma-mēdija biezums un plātnītes apjoms (PA). Bet būtiski pārāku efektu novēroja olmesartāna grupā attiecībā uz relatīvi lielām aterosklerotiskām plātnītēm (≥ 33,7 ml), kur ΔPA bija -11,5 ml (- 8,9%), salīdzinot ar atenolola grupu, kur ΔPA bija +0,6 ml (+2,4%). Hipotensīvais efekts abās grupās bija vienāds. Tātad efektu uz intīma-mēdija biezuma un PA samazināšanos nevar izskaidrot tikai ar asinsspiediena samazināšanos.

Olmesartāns aizkavē aterosklerozes attīstību un pat samazina procesu (regresija) [6], tai skaitā:

• mazina oksidatīvo stresu,
• samazina endotēlija iekaisumu un iekaisuma marķierus,
• aizkavē asinsvadu remodelāciju,
• samazina aterosklerotiskos bojājumus,
• samazina ateromatozo pangu lielumu.

Minētie efekti nav atkarīgi no asinsspiediena samazināšanās. 

Normalizējot cikardiāno asinsspiediena ritmu, olmesartāns var aizkavēt spiediena krišanos naktī, ko izraisījis nātrija ierobežojums un diurētiskie līdzekļi. [7]

Vairāku pētījumu metaanalīze pierādīja olmesartāna pārākumu attiecībā uz asinsspiediena pazemināšanu, salīdzinot ar kandesartānu, losartānu, valsartānu un irbesartānu. [8] Metaanalīzē (7 280 pacienti, no kuriem 5 769 saņēma ARB, 1 511 - placebo) tika salīdzināta dažādu ARB efektivitāte uz asinsspiedienu (3. tabula). Balstoties uz šo metaanalīzi, var sniegt rekomendācijas par atsevišķu medikamentu optimālajām devām.

Diabētiskā nefropātija pasaulē ir sasniegusi epidēmijas apjomus, un daudzās valstīs tā ir galvenais terminālas nieru mazspējas beigu stadijas iemesls. Viens no svarīgākajiem nieru mazspējas kritērijiem un prognostiskiem rādītājiem ir mikroalbuminūrijas līmenis. Daudzi pētījumi pierāda renīna-angiotensīna sistēmas blokādes efektivitāti mikroalbuminūrijas mazināšanā. ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) - placebo kontrolēta pētījuma, kurā iekļauti 4 400 2. tipa cukura diabēta pacienti ar normoalbuminūriju (saņem 40 mg olmesartāna dienā vai placebo), mērķis ir - mikroalbuminūrijas aizkavēšana ar olmesartānu. Pētījuma hipotēze - AT1 receptoru blokāde var aizkavēt mikroalbuminūrijas attīstību 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar normoalbuminūriju. Rezultāti gaidāmi 2012. gadā. [8; 9]

Valsartāns

VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) pētījumā 15 245 slimnieki saņēma 80-160 mg valsartāna vai 5-10 mg amlodipīna dienā. Efekts attiecībā uz mirstību un saslimstību bija vienāds, bet ātriju fibrilācija 4,2 gadu novērošanas periodā valsartāna grupā sākās 3,67% gadījumu, amlodipīna - 4,34% (riska redukcija - 17%). [4]

DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) pētījumā iekļāva 391 pacientu ar 2. tipa cukura diabētu, arteriālu hipertensiju un proteinūriju (20-700 mcg/min), sadalot tos trīs grupās: valsartāns 160 mg četras nedēļas un 160 mg 26 nedēļas; valsartāns 160 mg četras nedēļas un 320 mg 26 nedēļas; valsartāns 160 mg četras nedēļas un 640 mg 26 nedēļas. Lielās valsartāna devas samazināja proteinūriju par 51% un 49%, salīdzinot ar 160 mg - 24%.

Telmisartāns

Jaunākie pētījumi pierāda telmisartāna efektivitāti, samazinot proteinūriju 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar izteiktu nef­ropātiju. [10]

DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and enalapril) secinājums: telmisartāna (80 mg/d) nefroprotektīvais efekts 2. tipa CD pacientiem ilgstošā laika posmā ir līdzvērtīgs enalaprila efektam (20 mg/d).

ONTARGET (Ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial) pētījumā [11] iekļauti augsta riska hipertensijas slimnieki ar KSS, insultu, KVS vai diabētu ar orgānu bojājumiem anamnēzē (mikroalbuminūrija, kreisā kambara hipertrofija u. c. - līdzīgi kā HOPE pētījumā, kur riska redukcija bija 22%), sadalot trīs grupās: ramiprils, telmisartāns un abi (pa 7 800 slimniekiem katrā grupā). Gaidāmais rezultāts - telmisartāns samazinās insultu, miokarda infarkta, kardiovaskulārās nāves un sirds mazspējas risku.

Telmisartāna molekulas struktūra ir līdzīga glitazonu (preparāts diabēta ārstēšanai) molekulas struktūrai, kas ir specifiski PPARg receptoru aktivatori (agonisti). Aktivizējot PPARy receptorus, samazinās insulīna rezistence, normalizējas dislipidēmija, tiek aizkavēts ateroģenēzes process (6. attēls). Ar telmisartānu tiek panākta divkārša iedarbība (7. attēls), īpaši efektīva pacientiem ar augstu kardiovaskulāro risku un metaboliem traucējumiem.

Telmisartāna lēnā disociācija no AT1 receptoriem nodrošina ilgstošu farmakoloģisko efektu: vienreizēja telmisartāna perorāla lietošana novērš angiotensīna II vazopresoro efektu līdz pat 35 stundām.

Telmisartāns izdalās no organisma ar žulti neaktīvu metabolītu veidā, tāpēc nav nepieciešama devas samazināšana pacientiem ar traucētu nieru funkciju, un garais pusizvades laiks (~ 24 stundas - 3. attēls) nodrošina stabilu, ilgstošu efektu.

Irbesartāns

IRMA 2 (Irbesartan Microalbuminuria in Type-2-Diabetes) pētījumā novēroja, ka:

• irbesartāns (300 mg/d) samazina mikroalbuminūrijas progresiju slimniekiem ar smagākiem nieru bojājumiem par 70%;
• asinsspiediena samazināšanās bija devas atkarīga (150 mg vs 300 mg).

Arī irbesartānam, līdzīgi kā telmisartānam, piemīt PPARg receptoru aktivācijas īpašības, tāpēc to varētu lietot metabolā sindroma ārstēšanai un abdominālās aptaukošanās mazināšanai.

Nedaudz par PPAR

PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) pieder kodola receptoru grupai, un tiem ir vairākas izoformas - PPARa, PPARj/b, PPARg (4. tabula). PPARg galvenokārt regulē taukskābju metabolismu.

ARB galvenokārt aktivizē PPARg, kas ir specifiski taukaudiem, un 8. attēlā redzams, ka šajā ziņā visefektīvākais ir telmisartāns, mazāk - irbesartāns, bet pārējie aktivizē šos receptorus nenozīmīgi.

PPARg aktivizācijas potenciālais antiaterosklerotiskais mehānisms:

• uzlabo insulīna jutību,
• paaugstina holesterīna atpakaļtrans­portu un augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna,
• samazina iekaisuma procesu un oksidatīvo stresu,
• pazemina arteriālo asinspiedienu,
• samazina asinsvadu gludo miocītu proliferāciju.

Kombinācijas ar citiem medikamentiem

Nevēlamas ARB kombinācijas ir: kālijs, vāramā sāls (ierobežot iespējamā kālija satura dēļ), litija preparāti, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, antacīdie līdzekļi, diurētiskie līdzekļi lielās devās.

Diurētiskie līdzekļi potencē ARB (arī AKE- I) efektivitāti, tāpēc daudzi ražotāji tos kombinē ar tiazīdiem, piemēram, hidrohlortiazīdu. Nieru mazspējas gadījumos labāka kombinācija ir cilpas diurētiskie līdzekļie, optimāli toresamīds, kas 50% metabolizējas aknās, tāpēc, salīdzinot ar furosemīdu, ir tam mazāks bīstamas koncentrācijas risks. Tomēr, uzsākot ārstēšanu ar ARB, nevajag tos kombinēt ar diurētisko līdzekli pārliecīgas hipotensijas riska dēļ.

Iespējamās blakusparādības

Iespējama kālija koncentrācijas palielināšanās plazmā, hipotensija, reiboņi un galvas sāpes, miegainība, caureja, garšas izmaiņas (metāliska vai sālīta), izsitumi, klepus (retāk kā no AKE-I). Retas un bīstamas blakusparādības ir nieru vai aknu mazspēja, alerģiskas reakcijas, leikopēnija, angioedēma (mutes, rīkles, mēles, lūpu, plakstiņu, ģeneralizēta, kas var būt dzīvībai bīstama).

Minētās blakusparādības tomēr sastopamas samērā reti, maz atšķiras no placebo un praktiski nevar iespaidot sartānu lietošanu.

Absolūta kontrindikācija - grūtniecība (var izraisīt nopietnus augļa bojājumus).

Secinājumi

• Sartāni efektīvi pazemina un regulē arteriālo spiedienu.
• Sartāniem piemīt izteikts nefroprotektīvais efekts - samazina mikroalbuminūriju arteriālās hipertensijas un 2. tipa cukura diabēta slimniekiem.
• Sartāniem ir izteikts antiaterosklerotiskais efekts: samazina a. carotis intīmas-mēdijas biezumu un aterosklerotiskās plātnītes apjomu.
• Daži sartāni efektīvi stimulē PPARg, tātad ir efektīvi metabolā sindroma ārstēšanā.
• Antihipertensīvā terapija, kas ir devas atkarīga, efektīvi pasargā no orgānu bojājumiem un samazina kardiovaskulārās saslimstības un mirstības risku.