PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Atipisko neiroleptisko līdzekļu farmakodinamiskie un farmakokinētiskie aspekti

M. Zeibārts
Atipisko neiroleptisko līdzekļu farmakodinamiskie un farmakokinētiskie aspekti
Priekšstats par atipisko neiroleptisko līdzekļu (ANL) darbības mehānismu joprojām ir nepilnīgs. Mūsdienās pētījumi ir fokusējušies uz zāļu darbības mehānismu izpēti saistībā ar afinitāti un antagonismu uz vairākiem neiromediatoru receptoriem, īpaši koncentrējot uzmanību relatīvai afinitātes/antagonisma attiecībai, kas ietekmē divu tipu receptorus: dopamīna (D2) un serotonīna (5HT2A) receptorus. ANL at ipiskuma izpratne, kas attiecināma uz dopamīna un serotonīna līdzsvara ietekmēšanu, katru gadu papildinās ar jaunām atziņām.

Minētā pieeja visus antipsihotiskos jeb neiroleptiskos līdzekļus (NL) piedāvā klasificēt trīs grupās:

  • klasiskie jeb tipiskie (spēcīgs D2 antagonisms, vājš 5HT2A antagonisms);
  • atipiskie (mērens/spēcīgs D2 antagonisms, spēcīgs 5HT2A antagonisms);
  • atipiskie klozapīna tipa (vājš D2 antagonisms, spēcīgs 5HT2A antagonisms). [1; 2]

1. tabulā parādīta in vitro pētījumā novērotā NL afinitāte dopamīna receptoriem.

Neiroleptisko medikamentu afinitāte dopamīna receptoriem (in vitro) [7] Neiroleptisko medikamentu afinitāte dopamīna receptoriem (in vitro) [7]
1. tabula
Neiroleptisko medikamentu afinitāte dopamīna receptoriem (in vitro) [7]

Apkopojot informāciju par pētījumiem gan laboratorijas apstākļos, gan pētījumos ar šizofrēnijas slimniekiem, konstatējams, ka pirmās grupas NL piesaistās D2 receptoriem ciešāk nekā endogēnais dopamīns un to disociācijas konstantes receptoros ir mazākas nekā dopamīnam. Abu pārējo grupu pārstāvjiem (kvetiapīns, klozapīns, olan zapīns, sertindols, ziprasidons, amisulprīds) šī piesaiste tomēr ir ievērojami vājāka, savukārt to disociācijas konstantes ir lielākas nekā dopamīnam. Šie disociācijas konstanšu dati apstiprināti, la bo ra to ri jas aps tākļos izmantojot klonētu cilvēka D2 receptoru modeli. Piemēram, radioaktīvi iezīmētie haloperidols un hlorpromazīns receptoros noārdās ļoti lēni, pārsniedzot 30 minūšu intervālu, turpretī radioaktīvi iezīmētie kvetiapīns, klozapīns, amisulprīds disociē ļoti ātri, nepārsniedzot 60 sekunžu robežu. Šīs norises līdzīgi atspoguļo arī pozitron emisijas tomogrāfija (PET), kas norāda uz klozapīna un kvetiapīna disociāciju D2 receptoros 24 stundu laikā, pretstatā haloperidolam, kas tur atrodams vēl pēc 24 stundām. [3; 4; 5; 6] Uzskatāmākie otrās grupas jeb „slow-off-D2" piederīgie neiroleptiķi ir olanzapīns, risperidons, ziprasidons, savukārt trešās grupas jeb „fast-off-D2" pārstāvji ir klozapīns un kvetiapīns (1. tabula un 1. attēls).

ANL darbības modelis dopamīna receptoros ANL darbības modelis dopamīna receptoros
1. attēls
ANL darbības modelis dopamīna receptoros

Analizējot pašreizējos šizofrēnijas farmakoterapeitiskos modeļus, jākonstatē, ka dopamīna receptoru blokādes un modulācijas koncepcija joprojām ir dominējošā. Optimālai D2 receptoru blokādei ir noteicošā loma līdzsvara nodrošināšanā starp terapijas efektivitāti un blakusefektiem. Serotonīnerģiskā modulācija ir noderīga kā dopamīna sekrēcijas aktivators striatum struktūrās. [8]

ANL klīniskā nozīme ir to spēja īslaicīgi bloķēt D2 receptorus un tālāk nodrošināt normālu dopamīna neirotransmisiju. Tādējādi iespējams saglabāt prolaktīnu normas līmenī, uzturēt kognitīvās funkcijas un novērst ekstrapiramidālos traucējumus (EPT). Atšķirībā no multireceptoru koncepcijas nostādnēm, zinātnes aprindās figurē pamatots viedoklis, ka atipiskais antipsihotiskais efekts viennozīmīgi jāklasificē tikai kā D2 receptora modulācija, praktiski neizvērtējot citu receptoru ietekmēšanas nozīmi. [5]

Šobrīd pētījumu rezultāti norāda, ka antipsihotiskais efekts, ko iegūst, sasniedzot vismaz 65% bloķētu D2 receptoru slieksni, ir līdzvērtīgs gan tipisko NL, gan atipisko NL lietošanā - neatkarīgi no tā, vai 5HT2A receptori tiek bloķēti vai ne. Turklāt tieši tāpat serotonīna receptoru blokādei nav korelācijas arī situācijā, kad abās medikamentu grupās sasniegts D2 blokādes slieksnis, kas provocē EPT. Tas arī nosaka to, kāpēc viedoklis, ka 5HT2A receptoru blokādei galvenokārt ir palīgloma kopējā antipsihotiskā efekta nodrošināšanā, šobrīd ir gana pamatots un jautājums par antipsihotisko potenciālu un 5HT2A receptoru afinitāti uz priekšdienām ir diskutējams (2. un 3. attēls). [5; 6; 9]

Lielāka ticamība varētu būt uzskatiem, ka 5HT2 receptoru blokādei ir saistība ar ANL antidepresīvo darbību, kas ir visnotaļ nozīmīga šizofrēnijas slimnieku terapijā, tomēr šī atziņa vēl nav ieguvusi pārliecinošus klīniskos rezultātus, kas liecinātu par būtiskām klasisko NL un ANL atšķirībām. [10]

Neiroleptisko līdzekļu relatīvais blakusparādību risks, lietojot devas, kas nodrošina terapeitiskās darbības diapazonu jeb TI Neiroleptisko līdzekļu relatīvais blakusparādību risks, lietojot devas, kas nodrošina terapeitiskās darbības diapazonu jeb TI
2. tabula
Neiroleptisko līdzekļu relatīvais blakusparādību risks, lietojot devas, kas nodrošina terapeitiskās darbības diapazonu jeb TI

Farmakodinamika

Visiem jaunākās paaudzes NL, izņemot aripiprazolu, ir ievērojami izteiktāka afinitāte pret 5HT2A receptoriem nekā pret D2 receptoriem.

Pētījumos, kuros izmantota PET un kuros analizēts 12 stundu periods pēc medikamentu lietošanas un zāļu piesaiste neiromediatoru receptoriem, līdz iegūta līdzsvara koncentrācija plazmā, konstatēts, ka 60-65% D2 receptoru blokāde ir pietiekama, lai samazinātu pozitīvo simptomātiku, turpretī aptuveni 77% receptoru blokāde jau var inducēt EPT. Tipiskie NL ir D2 antagonisti ar izteiktu afinitāti D2 receptoriem, kas ilgstošas terapijas gadījumā corpus striatum D2 receptorus parasti bloķē 70-90% diapazonā. Līdz ar to EPT provocējošais slieksnis parasti tiek pārsniegts. Pretēji tam - ANL klozapīna terapija izraisa tikai 38-47% D2 receptoru blokādi un, pat ordinējot maksimālo 900 mg dienas devu, nepārsniedz 50% blokādi. Pārējiem ANL piesaistīšanās D2 receptoriem ir ļoti variabla.

  • Piemēram, risperidons mazās devās (2-5 mg/dienā) piesaistās receptoriem 60-79% robežās, taču devas, kas pārsniedz 6 mg, parasti pārsniedz zināmo 77% EPT slieksni. Atšķirības ir bloķējot serotonīna receptorus ­- risperidona 2 mg deva pie 5HT2A saistās vairāk nekā 70% apjomā, bet 4 mg saistās gandrīz 100%. Olanzapīna deva 10-20 mg/dienā izraisa 71-80% D2 receptoru blokādi, savukārt 30-40 mg/dienā- 83-88%. Analoģiska apjoma 5HT2A receptoru blokādi, lietojot olanzapī nu, no vēro, sākot ar devu 5 mg/dienā. Tas nozīmē, ka ris peridona 6 mg un olanzapīna 20 mg dienas devas ir līdzvērtīgas pēc piesaistes D2 receptoriem, taču abiem medikamentiem izteiktāka piesaiste 5HT2A receptoriem konstatējama jau terapeitiskā darbības diapazona minimālās devās. [4; 5]
  • Ziprasidonam piemīt visizteiktākā 5HT2A:D2 receptoru antagonisma attiecība no visiem šobrīd zināmajiem NL. Šim medikamentam līdz ar aripiprazolu ir arī nozīmīgas 5HT1A agonista īpašības. [11]
  • Kvetiapīnam ir viszemākās piesaistes spējas D2 receptoriem. Deva 300-600 mg/ dienā sākotnēji nodrošina piesaisti tikai 0-27% apjomā. Pat 800 mg/dienā sasniedz tikai 30%. Ar tādām pašām dienas devām tikmēr tiek bloķēti 45-90% 5HT2A receptoru. Taču, novērojot kvetiapīna 400 mg devas efektu divu līdz trīs stundu laikā pēc zāļu lietošanas, piesaiste D2 receptoriem pieaug līdz 58%. Šāda farmakodinamika apliecina to, ka pārejoša dopamīna receptoru blokāde tomēr spēj izraisīt adekvātu antipsihotisku efektu, turpretī ilgstoša D2 receptoru blokāde provocē EPT un noturīgu hiperprolaktinēmiju. Tas norāda arī uz to, ka vāja piesaiste receptoriem jeb fast-off-D2, respektīvi, tā atipiskums ir tieši saistīts ar medikamenta noārdīšanās tempu šajos receptoros. [4; 5]
    Tipisko un atipisko antipsihotisko līdzekļu farmakokinētiskie parametri Tipisko un atipisko antipsihotisko līdzekļu farmakokinētiskie parametri
    3. tabula
    Tipisko un atipisko antipsihotisko līdzekļu farmakokinētiskie parametri
  • Aripiprazola kā daļēja D2 agonista parādīšanās farmācijas tirgū uzskatāmi rāda turpmāko dopamīna hipotēzes izpratni antipsihotiskā efekta nodrošināšanā. Balstoties uz plašiem preklīniskajiem pētījumiem, ir noskaidrots, ka aripiprazols kā funkcionāls daļējs agonists darbojas hipodopamī nerģiskajā daļā un kā funkcionāls, taču vājš dopamīna antagonists hiperdopamīnerģiskajā daļā. Vienlaikus tas ir arī 5HT2A antagonists un stiprs 5HT1 agonists. [2; 12]

Klīniski ir nozīmīgi, ka 5HT2A antagonisms kombinācijā ar mēreni izteiktu D2 blokādi stimulē dopamīna izdali prefrontālā garozas daļā, jo tas ir izskaidrojums negatīvo simptomu samazināšanā un kognitīvo funkciju paaugstināšanā, ko nodrošina ANL. [2]

Lai ANL farmakodinamikas apskats būtu pilnīgs, 2. tabulā sniegta konspektīva informācija par būtiskākajiem blakus efek tiem. Lai gan diabēta attīstības risks, kā arī asins lipīdu līmeņa profila nelabvēlīgās izmaiņas kā ANL terapijas sekas ir aktuālas pēdējos gados, tabulā iztrūkst pilnvērtīgas informācijas par pašiem jaunākajiem ANL - kvetiapīnu, risperidonu, ziprasidonu un aripiprazolu.

Terapeitiskā efekta, D2 un 5HT2 receptoru blokādes korelācija  haloperidola, olanzapīna un risperidona terapijas rezultātā [5] Terapeitiskā efekta, D2 un 5HT2 receptoru blokādes korelācija  haloperidola, olanzapīna un risperidona terapijas rezultātā [5]
2. attēls
Terapeitiskā efekta, D2 un 5HT2 receptoru blokādes korelācija haloperidola, olanzapīna un risperidona terapijas rezultātā [5]

Farmakokinētika

NL ir lipofili savienojumi ar izteiktu tieksmi piesaistīties plazmas proteīniem un šūnu membrānām. Tie viegli izplatās audos ar bagātīgu apasiņošanu, kur arī uzkrājas, un tiem ir liels izplatīšanās tilpums (>7  l/ kg).

Lielākā daļa NL metabolizējas aknās primāri citohroma P450 enzīmu klātbūtnē, izņemot ziprasidonu, ko lielākoties metabolizē aldehīdoksidāze. Risperidons un tā aktīvais metabolīts 6-OH-risperidons metabolizējas CYP2D6 klātbūtnē un ir īpaši pakļauti potenciālo ģenētisko poliformismu iespaidam. Par to ārsti ir spiesti pārliecināties gadījumos, kad blaknes novērojamas arī pie mazām medikamentu devām. Īpaši šīs īpatnības jāņem vērā, ārstējot 30% afrikāņu un 35% aziātu izcelsmes slimnieku, kuriem konstatē vidēji intensīva metabolisma ģenētiskā polimorfisma, kā arī attiecīgi 7% un 2% ļoti vāja metabolisma ģenētiskā polimorfisma ietekmi. Etniskās slimnieku grupās vidēji 40% no pacientiem konstatējams paaugstināts blakusparādību risks gan risperidona, gan citu NL - kas primāri metabolizējas CYP2D6 klātbūtnē - terapijas gadījumā (3. tabula). [13; 14]

Lielākajai daļai NL raksturīgs diezgan garš eliminācijas pusperiods (T1/2), vidēji diapazonā 20-40 stundu, izņemot kvetiapīnu un ziprasidonu, kam T1/2 ir izteikti īss. Tālab pēc koncentrācijas stabilizēšanas vairākums NL var tikt lietoti vienu reizi dienā. Centienus atrast atbilstību zāļu asins plazmas koncentrācijai un klīniskai atbildei bieži apgrūtina vairākie faktori: laika intervāls starp terapijas sākumu un simptomātikas izmaiņām, subjektīvās un nereti neprecīzās metodes, ko izmanto zāļu efekta novērtēšanai, vairāku metabolītu klātbūtne u. c. Lai gan iztrūkst sistemātisku pētījumu, jāatzīst, ka smadzeņu receptoru farmakokinētika atšķiras no perifērās kinētikas, tāpēc pilnīgi iespējams, ka ANL devu var samazināt biežāk, nekā uz to norādītu plazmas farmakokinētiskie parametri. [13; 14; 15]

Vislielākā pieredze iegūta klozapīna terapeitiskā darbības diapazona apgūšanā un izvērtēšanā. Par to liecina plašais publikāciju klāsts, kas iegūts kopš 1988. gada, kad pirmais ANL tika ieviests klīniskā praksē. Diemžēl klozapīna gadījumā visilustratīvāk darbojas sakarība - medikamenta koncentrācijai serumā palielinoties, blakusefektu riskam ir tendence pieaugt. Tomēr jāatzīst, ka nav farmakoekonomiski pamatoti monitorēt klozapīna koncentrāciju pilnīgi visiem pacientiem. Noteikti šāds monitorings nepieciešams, pārsniedzot 600 mg dienas devu, kā arī slimniekiem ar neraksturīgām vai nopietnām blaknēm, slimniekiem ar papildterapiju, lai novērstu mijiedarbības risku, veciem cilvēkiem vai arī tādēļ, lai kontrolētu slimnieka līdzestību. Piemēram, rietumvalstīs klozapīna plazmas koncentrācijas dati ir efektīvi apvienoti ar PET sniegto informāciju, kas atspoguļo D2 receptoru blokādes in ten si tā ti. Tomo grāfiskā receptoru blokādes intensitāte krietni ātrāk nekā devas titrēšana korelē ar medikamentu koncentrāciju, un to var izmantot kā informatīvu zāļu koncentrācijas marķieri mērķa koncentrācijas sasniegšanai. [16]

Par otra pazīstamākā ANL - olanzapīna - farmakokinētiskās kontroles nepieciešamību liecina vairāki būtiski fakti. Konstatēts, ka sievietēm olanzapīna koncentrācija novērojama par 33,5% augstāka nekā vīriešiem, savukārt koncentrācijas un devas proporcijas saistībā novērojams kāpums par 9,4% ar katriem desmit dzīves gadiem. Nav mazsvarīgi, ka smēķēšana var reducēt medikamenta koncentrāciju pat par 12%. [17]

Dopamīna sekrēcija D2 receptoru blokādes fonā, imitējot vienlīdzīgus haloperidola un klozapīna inducētus blokādes stāvokļus [5] Dopamīna sekrēcija D2 receptoru blokādes fonā, imitējot vienlīdzīgus haloperidola un klozapīna inducētus blokādes stāvokļus [5]
3. attēls
Dopamīna sekrēcija D2 receptoru blokādes fonā, imitējot vienlīdzīgus haloperidola un klozapīna inducētus blokādes stāvokļus [5]

Nedaudz raksturojot ANL pagarinātas darbības zāļu formas, īpaši izceļams ilgstošas darbības risperidons, kas iestrādāts polilaktīda-ko-glikolīda polimēra mikrosfērās. Pēc intramuskulāras injekcijas polimērs lēni hidrolizējas un nozīmīga risperidona koncentrācija konstatējama pēc trim nedēļām, sasniedzot terapeitisku koncentrāciju trešajā līdz ceturtajā nedēļā. Kopējais T1/2, ieskaitot eliminācijas beta fāzi, vidēji ir trīs līdz sešas dienas. Ievadot zāles ikkatras divas nedēļas, zāļu līdzsvara koncentrācija iegūstama pēc diviem mēnešiem. [18]

Salīdzinājumam tipiskie flufenazīna dekanoāts un haloperidola dekanoāts ir esteri sezama sēkliņu eļļā intramuskulārām injekcijām. Šo medikamentu absorbcija no musku ļaudiem un metabolisms līdz nesaistītai formai ir pietiekami lēni, kas līdz ar to piešķir šiem farmakokinētiskiem procesiem koncentrāciju regulējoša faktora nozīmi.

Visu NL farmakokinētisko parametru kontroles ietvaros nozīmīgs ir vāciešu, austriešu un šveiciešu kopīgs neiropsihofarmakoloģijas un farmakopsihiatrijas starpdisciplināras ekspertu darba grupas sadarbības rezultāts, kas var kalpot kā terapeitiskā zāļu monitoringa (TZM) optimizēšanas vadlīnijas NL terapijā. Medikamentiem ir izstrādātas rekomendācijas, kas farmakokinētisko parametru kontroles nepieciešamību klasificē piecos līmeņos, kā tas redzams 4. tabulā.

Šo rekomendāciju skatījumā TZM lietderīgums ir vispāratzīts tādiem klasiskiem neiroleptiķiem kā haloperidols un flufenazīns, kā arī atipiskiem - klozapīnam, olanzapīnam un risperidonam. [19]

Publikācija sagatavota katedras zinātniski pētnieciskā darba „Latvijas iedzīvotāju gan psihisko, gan somatisko veselību apdraudošo endogēno un eksogēno riska faktoru izpēte, kā arī psihotropo vielu farmakokinētiskā analīze" ietvaros. Ar nolūku publikācijā netika aplūkoti klīniskās prakses ieguvumi vai zaudējumi, ko sniedz šizofrēnijas slimnieku ārstēšana ar ANL. Klīniskais novērtējums vienmēr paliek klīnicistu pārziņā.

Neiroleptisko līdzekļu rekomendējamie terapeitiskā zāļu monitoringa līmeņi Neiroleptisko līdzekļu rekomendējamie terapeitiskā zāļu monitoringa līmeņi
4. tabula
Neiroleptisko līdzekļu rekomendējamie terapeitiskā zāļu monitoringa līmeņi

Literatūra

  1. Kapur S., Mamo D. Half a century of antipsychotics and still a central role for dopamineD2 receptors. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27: 1081-1090.
  2. Meltzer L., Li Z., Kaneda Y., Ichikawa J. Serotonin receptors: Their key role in drugs to treat schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27: 1159-1172.
  3. Nyberg S., Eriksson B., Oxenstierna G., et al. Suggested minimal effective dose of risperidone based on PET measured D2 and 5-HT2A receptor occupancy in schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1999; 156: 869-875.
  4. Kapur S., Zipursky R. B., Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, andolanzapine in schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156 : 286-293.
  5. Kapur S. et al. Does Fast Dissociation From the Dopamine D2 Receptor Explain the Action of Atypical Antipsychotics?: A New Hypothesis. Am J Psychiatry 158: 360-369, March 2001.
  6. Seeman P. Atypical Antipsychotics: Mechanism of Action. Can J Psychiatry, Feb 2002; 47(1): 27-38, Focus 2: 48-58, 2004.
  7. Charney D. S., Nestler E. J. Neurobiology of Mental Ilness, Oxford University Press, 2005.
  8. Horacek J., Bubenikova-Valesova V., Kopecek M. et al. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs. 2006; 20(5): 389-409.
  9. Harrison-Read P. E. Antimanic potency of typical neuroleptic drugs and affinity for dopamine D2 and serotonin 5-HT2A receptors - a new analysis of data from the archives and implications for improved antimanic treatments. J Psychopharmacol 2008 Jul 17.
  10. Freudenreich O., Tranulis C., Cather C. et al. Depressive Symptoms in Schizophrenia Outpatients-Prevalence and Clinical Correlates. Clinical Schizophrenia & Related Psychoses. Vol 2, Number 2, July 2008. 127-135.
  11. Stahl S. M., Shayegan D. K. The psychopharmacology of ziprasidone: Receptor-binding properties and real-world psychiatric practice. J Clin Psychiatry 2003; 64 (Suppl 19): 6-12.
  12. De Leon A., Patel N. C., Crismon M. L. Aripiprazole: A comprehensive review of its pharmacology, clinical efficacy, and tolerability. Clin Therapeutics 2004; 26: 649-666.
  13. Ereshefsky L. Pharmacokinetics and drug interactions: Update for new antipsychotics. J Clin Psychiatry 1996; 57 (Suppl 11): 12-25.
  14. Bradford L. D. CYP2D6allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans, and their descendants. Pharmacogenetics 2002; 3: 229-243.
  15. Pfizer Inc. Ziprasidone (Geodon) package insert. New York, revised December 2003.
  16. Leucht S., Barnes T. R., Kissling W., et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: A systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003; 160: 1209-1222.
  17. Weiss U. et al. Effects of age and sex on olanzapine plasma concentrations. J Clin Psychopharmacol. Dec 2005; 25 (6): 570-574.
  18. Harrison T. S., Goa K. L. Long-acting risperidone: A review of its use in schizophrenia. CNS Drugs 2004; 18: 113-132.
  19. Bauman P. et al. The AGNNP-TDM Expert Group Consensus Guidlines: Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry. Pharmacopsychiatry 2004; 37: 243-265.