D vitamīns ir taukos šķīstošs vitamīns ar daudzveidīgām funkcijām. Tā aizsargājošā iedarbība ir daudz plašāka par tā klasisko lomu kaulu un minerālvielu vielmaiņā un skar dažādas orgānu sistēmas: imūnsistēmu, nieres, sirds—asinsvadu sistēmu. D vitamīna trūkums pēc literatūras datiem varētu būt ap 50 % pasaules iedzīvotāju, taču HNS gadījumā tas neproporcionāli bieži sastopams smagā pakāpē. Gan vispārējā populācijā, gan cilvēkiem ar HNS par D vitamīna trūkumu parasti uzskata tā koncentrāciju serumā < 30 ng/ml, bet par D vitamīna deficītu uzskata koncentrāciju < 20 ng/ml. [3]
Arvien vairāk pierādījumu apliecina saikni starp D vitamīna trūkumu un HNS progresēšanu.
Saskaņā ar jaunākajiem pētījumiem optimāla D vitamīna aizvietošana nav paredzēta tikai sekundārās hiperparatireozes ārstēšanai, bet var mazināt nieru funkcijas zudumu, kā arī priekšlaicīgu saslimstību un mirstību. [4]
Hroniska nieru slimība un D vitamīna trūkuma mehānismi
D vitamīns ir taukos šķīstošs steroīds, kas lielākoties veidojas ādā saules gaismas jeb UVB starojuma ietekmē un nelielā daudzumā nokļūst organismā ar uzturu. D vitamīna vielmaiņa ir neparasts un komplicēts process, un tā izpēte joprojām turpinās. Sākotnēji tas ir bioloģiski neaktīvs, savukārt aktīvā forma vairāk līdzinās hormonam, nevis vitamīnam. [5]
Normālos apstākļos D vitamīns cilvēka organismā aktivējas secīgā divpakāpju procesā. Vispirms aknās notiek hidroksilgrupu piesaistīšanās D vitamīna holesterīna gredzenam, veidojot 25–hidroksivitamīnu D (25(OH)D) jeb kalcidiolu. Tas ir galvenais asinsritē cirkulējošais D vitamīna metabolīts, un tā koncentrāciju nosaka D vitamīna statusa novērtējumam. Nākamais solis ir 25(OH)D hidroksilācija ar enzīma 1–alfa–hidroksilāzes starpniecību, veidojot aktīvo 1,25–dihidroksivitamīnu D (1,25(OH)2D) jeb kalcitriolu. Šis process notiek galvenokārt nierēs. [6]
Tradicionāli tika uzskatīts, ka aktīvā D vitamīna iedarbība aprobežojas ar kaulu un minerālvielu vielmaiņas regulāciju, nodrošinot kalcija uzsūkšanos no uztura un adekvātu kalcija un fosfora koncentrāciju serumā, lai notiktu normāla kaulu mineralizācija. Plašāku izpratni par D vitamīna nozīmi veicināja pierādījumi par D vitamīna receptoru ekspresiju gandrīz visās cilvēka organisma šūnās un enzīma 1–alfa–hidroksilāzes atrašanos daudzviet citur organismā, piemēram, ādā, asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, aizkuņģa dziedzerī, sirdī, imūnsistēmā un zarnās. [4]
D vitamīna deficīts nieru slimības gadījumā
D vitamīna trūkums ir bieža parādība cilvēkiem ar HNS, dialīzes pacientiem.
Pētījumos nieru transplantācijas pacientiem D vitamīna trūkums novērots > 80 % gadījumu. Taču arī pārējiem HNS pacientiem > 80 % konstatēts zems 25(OH)D līmenis serumā. [3]
Lielākoties tā koncentrācija serumā samazinās zem normas robežas, kad aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums (aGFĀ) < 60 ml/min./1,73 m2. [7] To nosaka dažādi faktori. HNS gadījumā mazinās D vitamīna aktivācija nierēs. Samazinoties funkcionējošo nefronu skaitam, vērojams D vitamīna aktivācijai nepieciešamā enzīma 1–alfa–hidroksilāzes deficīts nieru proksimālo kanāliņu šūnās. Tāpat samazinātas glomerulu filtrācijas dēļ nierēs nokļūst mazāk 25–hidroksivitamīna D.
Svarīgs faktors ir fosfātu uzkrāšanās cilvēka organismā HNS gadījumā. Hiperfosfatēmija mazina 1–alfa–hidroksilāzes aktivitāti nierēs un veicina īpaša fosfātu vielmaiņu regulējoša hormona fibroblastu augšanas faktora 23 (FGF–23) koncentrācijas palielināšanos serumā. FGF–23 koncentrācija serumā palielinās jau HNS 2. un 3. stadijā. Tieši FGF–23 koncentrācijas palielināšanos, nevis funkcionējošo nefronu zudumu uzskata par galveno sākotnējo cēloni cirkulējošā aktīvā D vitamīna koncentrācijas samazinājumam. FGF–23 nomāc 1–alfa–hidroksilāzes aktivitāti un stimulē enzīmu 24–hidroksilāzi, kas proksimālo kanāliņu šūnās aktīvo D vitamīnu pārvērš neaktīvos metabolītos. [3; 7; 8]
Nefrotiskā sindroma gadījumā pazeminās D vitamīnu saistošā proteīna un albumīna līmenis serumā, kas izraisa kopējās 25(OH)D un 1,25(OH)2D koncentrācijas samazināšanos, taču to brīvā koncentrācija var saglabāties normas robežās. [6]
Kalcija loma hroniskas nieru slimības gadījumā
Aktīvā D vitamīna sintēzes samazināšanās nierēs vājina kalcija uzsūkšanos un izraisa hipokalcēmiju. Savukārt hipokalcēmija stimulē parathormona (PTH) veidošanos epitēlijķermenīšos jeb sekundāro hiperparatireozi. Šo parādību var novērot jau HNS 2. un 3. stadijā. Galu galā uz epitēlijķermenīšu šūnu virsmas mazinās kalcija un D vitamīna receptoru skaits, tie kļūst mazāk jutīgi pret D vitamīnu un veidojas epitēlijķermenīšu hiperplāzija. [7; 8]
Cilvēkiem ar HNS svarīga nozīme ir ne tikai D vitamīna lomai kalcija un fosfora vielmaiņas regulācijā, bet arī tā ietekmei uz renīna—angiotensīna sistēmu (RAS) un kodola faktora–kappa B signālceļu, kas iesaistīts dažādos patoloģiskos procesos organismā. [4]
D vitamīna deficīta iespējamās sekas HNS un dialīzes pacientiem ietver sekundāru hiperparatireozi un kaulu vielmaiņas bioķīmisko marķieru rādītāju paaugstināšanos, zemu kaulu minerālo blīvumu, muskuļu vājumu un kritienu risku, metabolisko sindromu un aptaukošanos, insulīnrezistenci, sirds kreisā kambara hipertrofiju un aterosklerozi, asinsvadu kalcifikāciju un artēriju elastības zudumu, kognitīvus traucējumus, nieru slimības progresēšanu un augstāku mirstību. [3]
Literatūrā apkopotie galvenie veicinošie un riska faktori D vitamīna trūkumam un deficītam HNS pacientiem ir vecums, sieviešu dzimums, proteinūrija, mazkustīgums, diabēts, aptaukošanās, peritoneālā dialīze, samazināts D vitamīna receptoru daudzums, 25(OH)D reabsorbcijas traucējumi nieru kanāliņos, samazināta D vitamīna sintēze ādā, kalcineirīna inhibitoru lietošana un aknu CYP450 izoenzīmu samazināšanās sekundārās hiperparatireozes gadījumā. Tāpat pētījumos ziņots, ka peritoneālās dialīzes un hemodialīzes pacientiem ir zemāks D vitamīna līmenis serumā nekā nieru transplantācijas pacientiem un pārējiem pacientiem ar HNS. [3]
D vitamīna dozēšana pacientiem ar hronisku nieru slimību
Tā kā D vitamīna deficītu definē tāpat kā vispārējā populācijā, arī natīvā D vitamīna uzņemšana pacientiem ar HNS ir līdzīga. Ja aGFĀ > 30 ml/min./1,73 m2 un nav bioķīmisku pierādījumu par HNS radītiem kaulu un minerālvielu vielmaiņas traucējumiem (piemēram, hiperparatireozi, hiperfosfatēmiju), D vitamīna papildu nozīmēšana notiek tāpat kā populācijā bez HNS. [9]
HNS gadījumā ir būtiski kontrolēt 25(OH)D līmeni serumā un attiecīgi nozīmēt natīvā D vitamīna preparātus (ergokalciferolu vai holekalciferolu), kā arī mērķtiecīgi noteikt rādītājus, kas liecina par sekundārās hiperparatireozes attīstību un nepieciešamību lietot aktīvā D vitamīna medikamentus (kalcitriolu vai alfakalcidiolu). [10]
Natīvo D vitamīnu (holekalciferolu, ergokalciferolu) pacientiem ar HNS nozīmē visos gadījumos, ja 25(OH)D līmenis zem 30 ng/ml, izņemot situācijas, kad konstatēta hiperkalcēmija (palielināta koriģētā kalcija koncentrācija serumā virs laboratoriskās normas augšējās robežas) un paaugstināts fosfātu līmenis serumā. [9] Natīvo D vitamīnu neizmanto, lai pazeminātu PTH līmeni, ja nav dokumentēts D vitamīna deficīts. Parasti D vitamīna deva ir 800—1000 DV dienā, bet par drošu devu uzskata līdz 4000 DV dienā. Par preparātu devas korekciju jālemj individuāli, vadoties pēc 25(OH)D līmeņa serumā dinamikā. [11; 12]
Taču, progresējot HNS, aktīvā D vitamīna veidošanās nierēs mazinās un ir jālemj par pareizāko aktīvā D vitamīna lietošanas režīmu. D vitamīna aktivācija nierēs samazinās, ja aGFĀ < 60 ml/min./1,73 m2.
Laboratoriski jānosaka kalcija, fosfora un intaktā parathormona līmenis serumā. Ja PTH koncentrācija serumā turpina palielināties, lai gan tiek koriģēta hiperfosfatēmija, hipokalcēmija un D vitamīna deficīts, jāsāk sekundārās hiperparatireozes ārstēšana ar aktīvā D vitamīna preparātiem (kalcitriolu, alfakalcidiolu) vai selektīviem D vitamīna receptoru aktivētājiem (parikalcitolu). [8; 13]
Tomēr saskaņā ar Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) vadlīnijām pacientiem ar aGFĀ < 60 ml/min./1,73 m2, kuriem neveic hemodialīzi, neiesaka rutīnas terapijā izmantot D vitamīna analogus un kalcitriolu. Šos medikamentus iesaka lietot pacientiem ar aGFĀ < 30 ml/min./1,73 m2 un smagu, progresējošu hiperparatireozi. [13]
Ja PTH līmenis saglabājas ievērojami paaugstināts vai pakāpeniski paaugstinās par spīti modificējamo riska faktoru novēršanai, jānozīmē aktīvā D vitamīna formas. PTH līmenis, kad jāsāk aktīvā D vitamīna preparātu lietošana, nav skaidri definēts, taču rekomendē sākt ārstēšanu pacientiem ar PTH > 2,3—3 × virs testa augšējās normas (t.i., 150—200 pg/ml, ja PTH normas augšējā robeža 65 pg/ml). Ieteicamā deva ir 0,25 µg 3 × nedēļā, un vēlams to pielāgot, lai uzturētu PTH līmeni < 150 pg/ml. Ja fosfora līmenis serumā pārsniedz normu vai ja koriģētā kalcija koncentrācija serumā ≥ 2,37 mmol/l, neiesaka lietot kalcitriolu. [9]
Ir pierādīts, ka aktīvā D vitamīna preparāti pazemina vai stabilizē PTH līmeni un uzlabo kaulu histoloģisko atradi, tomēr klīniski nozīmīga rezultātu uzlabošanās nav pierādīta un šo līdzekļu lietošana ir saistīta ar paaugstinātu hiperkalcēmijas risku. Pacientiem ar HNS (bez dialīzes) nav pierādīta kādas noteiktas aktīvā D vitamīna formas priekšrocība, tāpēc var izvēlēties jebkuru no perorālajiem līdzekļiem. [9; 14]
Dialīzes pacientiem natīvā D vitamīna lietošana ieteicama tāpat kā vispārējā populācijā. [18] Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, D vitamīna līmeni efektīvi atjauno gan ergokalciferols, gan holekalciferols. Pētījumos hemodialīzes pacientiem pierādīta zema D vitamīna līmeņa saistība ar augstāku priekšlaicīgu mirstību.
Aktīvā D vitamīna preparāti pazemina PTH līmeni arī dialīzes pacientiem, bet tie nav pietiekami efektīvi monoterapijā, ja PTH līmenis ir ļoti augsts. Parasti kalcitriola vai D vitamīna analoga sākuma devai jābūt mazai (piemēram, 0,25 mikrogrami 3 × nedēļā). Devu var pielāgot ik pēc 4—8 nedēļām. Pacientiem, kuri labi reaģē uz terapiju, parasti PTH līmenis ievērojami pazeminās pirmajos 3—6 terapijas mēnešos. [19]
Analīžu kontrole
Lai uzraudzītu pacientus ar HNS radītiem kaulu un minerālvielu vielmaiņas traucējumiem, kuru pamatā ir D vitamīna deficīts, regulāri jānosaka kalcija, fosfora un PTH līmenis serumā.
Hroniska nieru slimība bez dialīzes
Pacientiem ar HNS bez dialīzes laboratoriskos rādītājus kontrolē atbilstoši nieru funkcijai.
- Ja aGFĀ 30—59 ml/min./1,73 m2: kalcija un fosfora līmeni serumā nosaka ik pēc 6—12 mēnešiem, PTH līmeni 1 × gadā. D vitamīna līmeni rekomendē noteikt vismaz 1 × gadā.
- Ja aGFĀ 15—29 ml/min./1,73 m2: kalcija un fosfora līmenis jānosaka ik pēc 3—6 mēnešiem, PTH līmenis ik pēc 6—12 mēnešiem. D vitamīna līmenis jānosaka vismaz 1 × gadā, bet pacientiem, kam ir augsts PTH līmenis un tiek ārstēts D vitamīna deficīts, rādītājs jākontrolē 2 × gadā.
- Ja aGFĀ < 15 ml/min./1,73 m2: kalcija un fosfora līmenis serumā jānosaka ik pēc 1—3 mēnešiem. PTH līmeņa kontrole jāveic ik pēc 3—6 mēnešiem. D vitamīna līmenis jākontrolē tāpat kā tad, ja aGFĀ 15—29 ml/min./1,73 m2.
Tomēr jebkuru rādītāju kontrole jāpielāgo terapijai. Pacientiem, kuriem neveic dialīzi, kalcija un fosfora līmenim serumā jābūt laboratorijas noteiktajās normas robežās, maksimāli izvairoties no hiperkalcēmijas. PTH normas līmenis nav skaidri definēts, taču tā paaugstināšanās gadījumā jākoriģē citi nelabvēlīgie faktori — hiperkalcēmija, hiperfosfatēmija, D vitamīna deficīts un fosfora pārmērīga uzņemšana. [1; 7; 9; 13]
Hroniska nieru slimība ar dialīzi
Optimālais uzraudzības biežums nav zināms. Fosfora un kalcija līmeni iesaka noteikt ik pēc 1—3 mēnešiem, PTH līmeni ik pēc 3—6 mēnešiem. Visus šos rādītājus var novērtēt biežāk (t.i., reizi mēnesī), reaģējot uz jebkādām izmaiņām ārstēšanas pasākumos, kas varētu ietekmēt šos līmeņus. [1; 19]
D vitamīna līmeni rekomendē noteikt vismaz reizi gadā. Dialīzes pacientiem koriģētā kalcija līmeņa mērķis ir < 2,37 mmol/l, fosfora līmeņa mērķis 1,13—1,78 mmol, bet PTH līmenim serumā jābūt mazāk nekā 2—9 × virs PTH normas augšējās robežas. [13; 19]
Noslēgumā
Kaulu un minerālvielu vielmaiņas traucējumu un D vitamīna deficīta korekcija pacientiem ar hronisku nieru slimību ir liels izaicinājums ikvienam ārstam, jo terapijas mērķi nosaka ne vien laboratoriskie rādītāji un slimības stadija, bet arī HNS pamatslimība un blakusslimības.
