Hameleonu rotaļas: kā nepalaist garām Fabri nefropātiju

Dati no Fabri pacientu reģistra Fabry Outcome Survey liecina, ka slimības atpazīšana joprojām ir novēlota — vidējais laiks no pirmajiem simptomiem līdz pareizajai diagnozei ir četri gadi bērniem un 10,5 gadi pieaugušajiem. [3]

Fabri (vai Fabri—Andersona) slimība ir ar X hromosomu saistīta lizosomāla uzkrāšanās slimība. Mutācija GLA gēnā nosaka zemāku vai pilnībā iztrūkstošu enzīma alfa–galaktozidāzes A (α–Gal–A) aktivitāti, kas normā piedalās dažādu glikoproteīnu, glikolipīdu un polisaharīdu kataboliskajos procesos. Nenoārdītajiem glikosfingolipīdiem, uzkrājoties dažādu šūnu (īpaši asinsvadu endotēlija un gludās muskulatūras šūnu, pericītu) lizosomās, pakāpeniski notiek šo šūnu bojāeja, asinsvadu skleroze, kam seko audu išēmija. Ar laiku glikosfingolipīdu (galvenokārt globotriaozilceramīda [] un globotriaozilsfingozīna []) uzkrāšanās izraisa dzīvībai svarīgu orgānu (sirds, smadzeņu, nieru) mazspēju. [1]

GLA gēnā identificēts vairāk nekā 1000 mutāciju, kas var izraisīt Fabri slimību. GLA atrodas X hromosomā, tāpēc vīrietis ar Fabri slimību skarto gēnu nodod meitām, bet ne dēliem, savukārt sievietei ar Fabri slimību ir 50 % risks skarto gēnu nodot kādam no bērniem (1. attēls).

Simptomi un pazīmes

Savā klasiskajā un smagākajā formā Fabri slimība izpaužas jau bērnībā. Šiem pacientiem α–Gal–A aktivitāte ir < 1 % no normas. Pastāv arī vēlīnas Fabri slimības formas, kad klīniskās izpausmes parādās 30—60 gadu vecumā, bieži skarot tikai vienu orgānu (sirdi, nieres). Vēlīnu formu gadījumā un heterozigotām sievietēm α–Gal–A ir robežās no 2 % līdz 30 % no normas. Fenotipiskas variācijas sievietēm — no asimptomātiskas līdz smagai norisei — skaidrojamas ar X hromosomas variablo inaktivāciju dažādās šūnās. [1]

Klasiskās Fabri slimības formas klīniskās izpausmes apkopotas tabulā. Jāatzīmē, ka izpausmes ir variablas un to kopums ik pacientam atšķiras. Klasiskajai Fabri slimības formai jau pusaudžu vecumā parādās pirmā nieru bojājuma jeb Fabri nefropātijas pazīme — albuminūrija.

Pacientiem bez ģimenes anamnēzes diagnozi visbiežāk nosaka dermatologi (28 % gadījumu), oftalmologi (26 %), neirologi (23 %) un nefrologi (19 %). Darba diagnozes šiem pacientiem bieži iekļauj neskaidru drudzi, malabsorbcijas sindromus, iekaisīgas zarnu slimības, iekaisīgas artropātijas, sistēmas sarkano vilkēdi. Sūdzības par neskaidrām hroniskām sāpēm tiek interpretētas kā psihosomatiski traucējumi, fibromialģija vai mēģinājums saņemt narkotiskus analgētiķus. [7]

Tomēr jebkuras šīs izpausmes gadījumā bērniem vai jauniem pieaugušajiem diferenciāldiagnožu sarakstā vajadzētu apsvērt Fabri slimību.

Kā nonākt līdz Fabri nefropātijas diagnozei?

Ja urīna strēmelītes testā pacientam ir atkārtota neskaidra proteinūrija, tad albuminūrija un proteinūrija precīzāk novērtējama ar 24 h urīna analīzi vai albumīna/kreatinīna (olbaltuma/kreatinīna) attiecību urīnā. Urīna analīze var atspoguļot samazinātu urīna koncentrēšanas spēju, reti arī Fankoni sindromu (glikozūriju, hiperurikozūriju, hiperfosfatūriju). Glikosfingolipīdi, kas uzkrājas nieru audos, izdalās arī urīnā. Lipidūrija Fabri nefropātijas gadījumā var izskatīties kā brīvi lipīdu pilieni, lipīdu ieslēgumi kanāliņu epitēlijšūnās vai makrofāgos (t.s. ovālie lipīdu ķermeņi), lipīdu cilindri un (reti) holesterīna kristāli urīna mikroskopijā. Polarizētā gaismā tauku pilieni iegūst “Maltas krusta” izskatu. [8]

Ja pacientam ir izolēta neskaidra albumin­ūrija vai neskaidra progresējoša nieru mazspēja ar vieglu vai vidēji smagu proteinūriju (retāk — nefrotisku sindromu), nākamais solis diagnozes virzienā ir nieres biopsija.

Biopsijas parauga apstrādes procesā glikosfingolipīdu ieslēgumi nieru audos izšķīst un mikroskopā lipīdu ieslēgumu vietā var redzēt tikai vietu, ko tie aizņēma, — tukšas vakuolas. Lai vizualizētu pašus glikosfingolipīdu ieslēgumus, biopsijas paraugs jāfiksē ar aģentiem, kuriem nav vajadzīga sildīšana un kuri ir ūdenī šķīstoši. [8]

Tātad nieres bioptāta gaismas mikroskopijā varēs redzēt vakuolizētus (“putainus”) podocītus, parietālas epitēlijšūnas, distālo tubuļu epitēlijšūnas, mezangija šūnas, kā arī Fabri arteriopātijas izpausmes — hialīnam līdzīgas vielas uzkrāšanos artēriju un arteriolu media slānī (3. attēls). Imūnfluorescence Fabri nefropātijas gadījumā ir negatīva. Elektronmikroskopijā būs redzami multilamellāri glikosfingolipīdu ieslēgumi, t.s. mielīna figūras un zebra ķermeņi (4. attēls). Kaut arī vakuolizētas nieru šūnas gaismas mikroskopijā var izskatīties līdzīgi kā citu lizosomālu uzkrāšanās slimību gadījumā, elektronmikroskopiskā aina ir specifiska Fabri nieru bojājumam. [9] Nieru biopsija palīdz arī izslēgt citus proteinūrijas/izostenūrijas un nieru bojājuma cēloņus.

Vidējais Fabri nefropātijas diagnosticēšanas vecums ir 27 gadi. [11] Fabri nefropātijai raksturīgs straujš GFĀ kritums (vidēji 12,2 ml/min./1,73 m² gadā), terminālu nieru mazspēju sasniedzot vidēji 4 ± 3 gadus pēc diagnozes noteikšanas — 41 gada vecumā. [7]

Jāatceras, ka pastāv arī Fabri slimības renālais variants, kad nieres ir vienīgais skartais orgāns. Pirmo reizi tas aprakstīts Nakao et al pētījumā, kurā 514 vīriešiem ar HNS V stadijā un hemodialīzi tika veikta α–Gal–A aktivitātes noteikšana. Sešiem pacientiem α–Gal–A aktivitāte bija samazināta, un pieciem no tiem nebija citu slimības izpausmju, izņemot kreisā kambara hipertrofiju. Šis Fabri fenotips tika nosaukts par renālo variantu. [12]

Turpmākā taktika

Apstiprināt Fabri slimības diagnozi var:

• vīriešiem, nosakot α–Gal–A aktivitāti leikocītos, plazmā, fibroblastos vai sausā asins pilienā, kam seko GLA gēna sekvencēšana, ja α–Gal–A aktivitāte zema. Diagnozi apstiprina α–Gal–A aktivitāte < 3 %, savukārt aktivitāte > 35 % to izslēdz,
• sievietēm, ņemot vērā variablu enzīma aktivitāti un slimības izpausmes, uzreiz veicama GLA gēna sekvencēšana,
• mērot Gb3 un lyso–Gb3 līmeni urīnā un plazmā, tādā veidā apstiprinot diagnozi pacientiem ar neskaidras nozīmes GLA mutāciju,
• ar iesaistīto orgānu (piemēram, nieru un endomiokardiālo) biopsiju. [1]

Latvijas Reto slimību asociācijas mājaslapā publicēts darbību algoritms gadījumam, ja radušās aizdomas par Fabri slimību: http://www.rssa.lv/retas-slimibas/fabri-slimiba/ → Fabri diagnostikas algoritms.

Agrīni atpazīstot Fabri slimību, var laikus sākt efektīvu ārstēšanu. No 2001. gada Fabri slimības pacientiem iespējama enzīmus aizvietojoša terapija ar rekombinētu α–GAL: agalzidāzi α vai agalzidāzi β.

Dažām GLA gēna mutācijām piemērota var būt arī t.s. farmakoloģiska pavadoņa terapija (chaperone therapy) ar migalastatu. Izstrādē ir arī gēnu terapija, augu izcelsmes α–GAL, vairāki perorāli glikozilceramīdsintāzes inhibitori. [13; 14]

Kaut ārstēšanas efekts atkarīgs no slimības formas, ilguma un skarto orgānu bojājuma smaguma, agrīni sākta enzīmus aizvietojošā terapija spēj aizkavēt hroniskas nieru slimības progresēšanu, daļēji vai pilnīgi iztīrīt glikosfingolipīdu depozītus no nieru šūnām (5. attēls) un mazināt smagu klīnisku notikumu — nieru aizstājterapijas sākšanas, miokarda infarktu, aritmiju un insultu attīstības — biežumu. [15]

Apsvērumi par Fabri nefropātijas terapiju

• Nieru bojājums ir indikācija enzīmus aizvietojošai terapijai.
• Pacientiem ar proteinūriju virs 0,5 g dienā papildus rekomendē terapiju ar AKEI vai ARB grupas preparātiem.
• Enzīmus aizvietojošu terapiju var sākt arī pacientiem dialīzē vai pēc transplantācijas, lai mazinātu citu orgānu iesaisti.
• Fabri slimības skrīnings apsverams dialīzes pacientiem vai pacientiem pirms nieres transplantācijas ar neskaidru hroniskas nieru slimības etioloģiju.
• Nieru transplantācija ir efektīva Fabri nefropātijas ārstēšanā, bet neatrisina citu orgānu iesaisti.