Vairogdziedzera vēža riska novērtēšana

Biežāka vairogdziedzera vēža diagnostika saistāma ar to, ka ievērojami uzlabojusies attēldiagnostika, taču tas, ka pieaudzis galvenokārt RAS mutāciju pozitīvo audzēju īpatsvars (papillārs vairogdziedzera vēzis), liecina par iespējamo vides faktoru (ķīmiskie faktori, uzturs) iesaisti kanceroģenēzē. [11]

Vairogdziedzera mezgli

Vairogdziedzera mezglus diagnosticē ļoti bieži. Autopsijā ap 50% gadījumu atrod vairogdziedzera mezglus, kas izmērā lielāki par 1 cm, bez klīniskas norādes par vairogdziedzera slimību. [1; 2] Ar palpācijas metodi mezglus iespējams diagnosticēt 4—7% pacientu. [1; 2] Ultrasonogrāfija ir daudz jutīgāka metode, jo ar to dažādu izmēru mezglus iespējams atklāt pat 67% pacientu. [3] Vairogdziedzera mezglu operatīva ārstēšana indicējama, ja mezgli ir pietiekami lieli, rada simptomātiku (kompresijas simptomi — dysphonia, dysphagia un dyspnoea) vai ja ir aizdomas par ļaundabīgu audzēju.

Lielākā daļa mezglu nerada simptomus, tomēr 5—10% mezglu ir ļaundabīgi. Ultrasonogrāfijas attēls un citoloģija ir galvenie instrumenti ārstam, izlemjot, vai ķirurģiska iejaukšanās ir nepieciešama.

Vairogdziedzera mezgla ultrasonogrāfija

Vairogdziedzera vēža vizuālā izpausme ir vairogdziedzera mezgls. Vairogdziedzera mezglus mūsdienās diagnosticē bieži, pat 50% pacientu, kas vecāki par 60 gadiem. [12] Tikai ap 5% no vairogdziedzera mezgliem ir ļaundabīgi. [13]

Ultrasonogrāfiskās pazīmes, kas varētu liecināt par malignitāti:

• hipoehogēns mezgls (1. attēls);

  

• microkalcifikāti (2. attēls);

  

• neregulāras malas, formas;
• invazīva augšana (nav halo);
• palielināta intranodulārā asinsrite (3. attēls);

  

• augstums lielāks nekā platums (4. attēls);

  

• specifiski limfmezgli blakus vairogdziedzera mezglam.

Vairogdziedzera mezgla punkcijas biopsija

Vairogdziedzera punkcijas biopsija ir izvēles izmeklējums, lai precizētu taktiku, diagnosticējot aizdomīguvairogdziedzera mezglu US. [1; 2]

Biopsijas rezultātus iedala trīs galvenajās grupās: labdabīgi, ļaundabīgi vai neskaidri (1. tabula). Tieši nenoteiktā atbilde ārstam rada sarežģītu dilemmu par pareizākās ārstēšanas taktikas izvēli konkrētajam pacientam. Tā kā 15—48% vairogdziedzera punkcijas biopsijas atbilžu ir neskaidras [2; 3; 4; 5; 6; 7], jāuzskata, ka tas nav nemaz tik reti.

Daži autori norāda, ka pat 74% pacientu ar neskaidru punkcijas biopsijas rezultātu tiek veikta operācija. [3] Diemžēl vairogdziedzera punkcijas biopsijai ir diagnostiskie ierobežojumi. Ne visi neskaidrie mezgli ir ļaundabīgi, to pierāda vairāki pētījumi. Ir ziņojumi, ka 28% no neskaidrajiem gadījumiem ir ļaundabīgi audzēji. [10]

Vairogdziedzera punkcijas biopsijas paraugos labdabīgajā kategorijā ir niecīgs ļaundabīgo audzēju risks (0—3%), bet ļaundabīgajā kategorijā risks ir 97—99%, taktika ir skaidra abos gadījumos.

No neskaidriem vairogdziedzera mezgliem, kas ķirurģiski rezecēti, 10—40% gadījumu apstiprinās ļaundabīgs audzējs [12], bet vairākums diagnostisko operāciju tiek veiktas pacientiem ar labdabīgu vairogdziedzera mezglu. Lielākā daļa vairogdziedzera vēžu ir diferencētas papillāras karcinomas vai folikulāras karcinomas un ir saistītas ar zemu mirstības līmeni, jo īpaši I vai II stadijā (dzīvildze > 98%). Pacientiem, kam diagnostika novēlota, ir meta-stāzes, pacientiem ar vāji diferencētu vai anaplastisko vairogdziedzera vēzi, prognoze ir pesimistiskāka. [15]

Precīza vēža riska novērtēšana ļautu laikus atklāt un ārstēt pacientus ar agresīvu slimības attīstības potenciālu un novērstu pārmērīgu medicīnisku aktivitāti pacientiem ar niecīgu vēža risku.

Molekulārie vairogdziedzera vēža marķieri

Pēdējos gados ievērojami progresējusi molekulāro marķieru izstrāde ar diagnostisku, prognozes un terapeitisku informāciju, un, šķiet, tuvākajā nākotnē šie testi varētu būt arī praktiski izmantojami klīniskajā praksē, būtiski mainot klīnisko lēmumu par ārstēšanu, padarot to daudz precīzāku un individualizētu.

Lai gan daudzus no šiem testiem vēl plaši klīniski neizmanto, praksē diagnostikas precizitātes labad lieto vairāku veidu papildtestus.

Daudzsološas šķiet divas metodes — gēnu mutācijas panelis un gēnu ekspresijas klasifikators. [16] Šie paneļi izveidoti pēc zināšanām, kas uzkrātas par vairogdziedzera vēža ģenētiku pēdējos trīsdesmit gados. Turklāt gēnu mutācijas panelis sniedz arī informāciju, kas varētu noderēt terapijas izvēlē.

Molekulārā ģenētika

Liels progress noticis izpratnē par vairogdziedzera vēža patoģenēzes molekulārajiem mehānismiem (tā attīstība gadu gaitā redzama 5. attēlā), pēc tiem izstrādāti diagnostiski un prognozes marķieri, kā arī jauni medikamenti patoģenētiski pamatotai terapijai.

Vairogdziedzera vēža kanceroģenēzē konstatējama disregulācija MAPK un fosfatidilinozitola 3 kināzes (PI3K)/AKT signalizācijas ceļos, kā parādīts 6. attēlā. Pēdējos desmit gados arvien vairāk akcentē PI3K/AKT ceļa nozīmīgumu vairogdziedzera karcinoģenēzē.

MAPK ceļš vairogdziedzera vēža gadījumā bieži aktivējas punktveida mutācijas dēļ BRAF gēnā vai izmaiņu dēļ RAS gēnos un RET/PTC un TRK pārkārtojuma dēļ. [17] BRAF punktveida mutāciju atrod apmēram 45% papillāra vairogdziedzera vēža gadījumu. [18] BRAF ir serīna—treonīna kināze, kas pēc aktivēšanas ar RAS aktivē MEK, tālāk aktivējas efektori MAPK ceļā. Gandrīz visos BRAF mutācijas gadījumos (98—99%) notiek punktveida mutācija, kas skar 600 kodonu, rezultātā veidojas V600E mutācijas, tikai 1—2% gadījumu ir citas BRAF mutācijas, piemēram, K601E mutācija. [19]

RAS gēni (HRAS, Kras un NRAS) ir G olbaltumvielas, kas dod signālu MAPK un PI3K/AKT ceļiem. Punktveida mutācijas RAS gēnos parasti atrodamas 12., 13. un 61. kodonā, tās atrod 40—50% folikulāru karcinomu un 10—20% papillāra vairogdziedzera vēža gadījumu. [20]

RET gēns ir tirozīnkināzes receptors, kas ekspresēts vairogdziedzera C šūnās, bet ne folikulārajās šūnās. RET gēns sastopams gan medulāra vairogdziedzera vēža gadījumā, gan ģimenes, gan sporādisku vēžu gadījumā. [21]

PAX8/PPARγ mutācija sastopama 30—40% folikulāru karcinomu gadījumā. [22] PAX8/PPARγ mutācija retāk sastopama papillāra vairogdziedzera vēža folikulārā varianta un folikulāras adenomas gadījumā. [23]

Folikulāras ģenēzes vēžu ģenētiskās izmaiņas apkopotas 2. tabulā.

Molekulāro marķieru vērtība

BRAF un RAS punktvieda mutācijas un RET/PTC, PAX8/PPARγ ir visizplatītākās ģenētiskās izmaiņas vairogdziedzera vēža gadījumā un ir izmantojamas vēža atklāšanai vairogdziedzera mezglos, kad FNA ir ar neskaidru citoloģiju. Septiņu (vai astoņu) gēnu mutācijas panelis, kas ietver BRAF, Kras, HRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPARγ (un TRK), ir ļoti vērtīgs un informatīvs molekulārais panelis neskaidras citoloģijas atbildes gadījumā. [24]

Jāatzīst, ka šos testus var uzskatīt par vēža iekļaušanas testiem, proti, pozitīvā gadījumā indicēta operācija, bet negatīva atbilde pilnībā neizslēdz audzēja varbūtību.

Otrs variants ir vēža izslēgšanas testi jeb gēnu ekspresijas marķieri, kas izslēdz audzēju.

Gēnu ekspresijas klasifikatorā tiek mērīts RNS transkripcijas ekspresijas līmenis 142 gēnos, tas ir ļoti jutīgs rādītājs, bet galvenais šķērslis plašai izmantošanai ir lielās izmaksas. [6]

Jaunie molekulārie marķieri

Parādās arvien jauni ziņojumi par jauniem molekulāriem marķieriem, piemēram, pavisam nesen par ETV6–NTRK3, ko konstatē 2% sporādisku papillāra vairogdziedzera vēžu gadījumu un 14,5% radiācijas radīto audzēju gadījumu. [25]

Molekulārie prognozes marķieri

Molekulāro marķieru noteikšana FNA biopsijās palielina diagnostiskās informācijas apjomu, kam ir liela nozīme pirmsoperācijas plānošanā, identificējot audzējus ar potenciāli agresīvāku variantu. Starp prognozes marķieriem viens no labāk pētītajiem ir BRAF V600E mutācija.

BRAF V600E mutācijas konstatēšana papillāra vairogdziedzera vēža gadījumā saistīta ar sliktāku prognozi, piemēram, limfmezglu metastāzēm un recidīvu. Pirmsoperācijas BRAF V600E mutācijas noteikšana būtu noderīga, lai prognozētu audzēja recidivēšanos. [26] Vairāku pētījumu rezultāti liecina, ka BRAF V600E pozitīviem audzējiem kopumā ir lielāka iespēja recidivēties, tiem raksturīga agresīva slimības gaita (7. attēls).

Saīsinājumi

• PTC — papillārs vairogdziedzera audzējs
• FTC — folikulārs vairogdziedzera audzējs
• PDTC — slikti diferencēts vairogziedzera audzējs
• FNA — aspirācijas punkcijas biopsija
• MAPK — mitogēna aktivētā proteīnkināze
• PI3K/AKT — intracelulārs signalizācijas ceļš, kas regulē šūnas ciklu

Kopsavilkums

• Vairogdziedzera vēža sastopamība pēdējos četrdesmit gados palielinājusies visā pasaulē.
• Pēdējos gados ievērojami progresējusi molekulāro marķieru izstrāde ar diagnostisku, prognozes un terapeitisku informāciju, tuvākajā nākotnē šie testi varētu būt arī praktiski izmantojami, būtiski mainot klīnisko lēmumu par ārstēšanu, padarot to daudz precīzāku un individualizētu.
• Paredzams, ka molekulāriem marķieriem būs nozīmīga vieta vēža prognozēšanā un precīzas terapijas izvēlē.