Ļaundabīgs karcinoīdais sindroms

Karcinoīdais sindroms ir specifisku simptomu kopums, kas veidojas dažādu hormonu izdalīšanās rezultātā cilvēka asinīs. Karcinoīdais audzējs var būt labdabīgs vai ļaundabīgs veidojums, kas producē bioloģiski aktīvas, hormoniem līdzīgas vielas (serotonīnu, bradikinīnu, histamīnu, prostaglandīnu u.c.).

Raksturojums

Klīniski novēro sejas un/vai kakla ādas apsārtumu, smagu (novājinošu) caureju, astmatiskas lēkmes, ko izraisa vazoaktīvie hormoni. Karcinoīdā sindroma izcelsme ir neiroendokrīna, tas rodas no primitīvām cilmes šūnām, kas veido vairākas šūnu līnijas.

Karcinoīdais audzējs izmanto aminoskābi — triptofānu, lai ražotu serotonīnu. Normā triptofānu organisms izmanto, lai veidotu niacīnu (B3 vitamīnu), tāpēc cilvēkiem retos gadījumos var attīstīties niacīna deficīts, kas izraisa pelagru. Karcinoīdā sindroma simptomus var novērot mazāk nekā 10 % cilvēku, lai gan simptomu biežums atšķiras pēc audzēja atrašanās vietas. Šie audzēji ir labi apasiņoti.

Svarīgi zināt, ka:

  • trešdaļa šo audzēju var būt multipli;
  • trešdaļa kuņģa—zarnu trakta audzēju lokalizējas tievajās zarnās;
  • trešdaļai pacientu ir sekundāri ļaundabīgi audzēji;
  • trešdaļai pacientu novēro attālas metastāzes.

Karcinoīdo audzēju biežāk atrod aklās zarnas piedēklī (35 %), ileus (28 %), taisnajā zarnā (13 %) un bronhos (13 %), mazāk nekā 1 % gadījumu — aizkuņģa dziedzerī, žultspūslī, aknās, balsenē, sēkliniekos un olnīcās, bet šo lokalizāciju audzējs biežāk var metastazēt un izplatīties mezentērija limfmezglos un portālajā vēnā, aknās, plaušās, kaulos, ādā u.c. orgānos. Karcinoīdo sindromu klīniski novēro 90 % gadījumu, ja tas atrodas aklās zarnas piedēklī.

Ja karcinoīdais audzējs ir gremošanas traktā vai aizkuņģa dziedzerī, substances, ko tas producē, atbrīvojas asinsvados, pa kuriem nonāk tieši aknās (pa portālo vēnu), tur aknu enzīmi tās sadala. Tāpēc karcinoīdie audzēji, kas pārsvarā atrodas gremošanas traktā, neizraisa simptomus, ja vien audzējs nav izplatījies aknās. Ja tas tomēr noticis, aknas vairs nespēj sadalīt šīs substances un tās caur asinsriti nonāk organismā. Ja ir aizdomas par karcinoīdo sindromu, jāveic urīna un asins analīzes, lai noteiktu bioloģisku vielu koncentrāciju, kuras ražo karcinoīdie audzēji.

Attēldiagnostiku izmanto, lai noteiktu audzēja un/vai metastāžu lokalizāciju. Karcinoīdie audzēji un saistītie sindromi var būt daļa no vairākām endokrīnās neoplāzijas formām.

Vēsturisks ieskats

1888. gadā Lubarsch vispirms aprakstīja karcinoīdo audzēju, bet Oberndorfers 1907. gadā nosauca to par mazu, labdabīgu tumoru karzinoide tumoren (karcinoīdo tumoru).

Nosaukums tika izvēlēts ar domu šos audzējus atdalīt no parastiem ļaundabīgiem audzējiem (karcinomām), bet tas, ka karcinoīdi varētu būt ļaundabīgi, kļuva zināms pateicoties Erspameram un Asero (1952. gadā), kuri konstatēja karcinoīdo audzēju īpašību ražot serotonīnu.

Šis secinājums radies pēc pētījumiem XX gadsimta pirmajā pusē. Īsumā:

  • Gosset un Masson 1914. gadā pierādīja, ka karcinoīdie audzēji var rasties no enterohromafīna šūnām (Kulčitska šūnām) Lieberkühn dziedzeros, izmantojot sudraba impregnēšanas paņēmienus;
  • 1928. gadā Masson karcinoīdos audzējus raksturoja kā argentafīna šūnu audzējus;
  • 1980. gadā terminu “karcinoīds” PVO piemēroja visiem difūzās endokrīnās sistēmas audzējiem (sinonīms — amīnu prekursoru uzņemšana un dekarboksilēšana (APUD) un neiroendokrīna šūnu sistēma).

Patofizioloģija

Patofizioloģija cieši saistīta ar primāro audzēju lokalizāciju. Kad audzējs izplatās aknās, pacientiem parasti var novērot ļaundabīgo karcinoīdo sindromu. Faktiski šis sindroms attīstās, ja vazoaktīvās vielas, ko ražo karcinoīdais audzējs, netiek noārdītas aknās un iekļūst sistēmiskajā asinsritē. Karcinoīdi kuņģī bieži saistīti ar mazu kuņģa skābes produkciju, tāpēc attīstās hipohlorhidrija vai ahlorhidrija. Šie audzēji reti kļūst ļaundabīgi un nekad nemetastazē, bet dažreiz ražo histamīnu.

Plaušu karcinoīdi pārsvarā ražo serotonīnu, gastrīnu, adenokortikotropo hormonu un histamīnu. Audzēji, kas attīstās aklās zarnas piedēklī, parasti ir mazāki par 2 cm. Taisnās zarnas audzēji bieži ražo polipeptīdus (PP), polipeptīdu Y, neiropeptīdu Y un citus peptīdus, bet nevienam pacientam ar šo slimības lokalizāciju nav simptomu, kas saistīti ar šādu molekulu veidošanos.

Fizioloģiski serotonīns izraisa asinsvadu sašaurināšanos un var veicināt asins recēšanu, stimulējot trombocītu agregāciju, kas var izraisīt diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIC). Karcinoīdi var radīt arī PP un amīnus. Visbiežāk ražotie:

  • Α glikoproteīns,
  • α1 antitripsīns,
  • amilīns,
  • priekškambaru nātrijurētiskais peptīds,
  • kateholamīni,
  • hromogranīns A un B,
  • dopamīns,
  • fibroblastu augšanas faktors,
  • gastrīns,
  • gastrīnu atbrīvojošais peptīds,
  • glikagons,
  • 5–hidroksiindoletiķskābe,
  • 5–hidroksitriptamīns,
  • histamīns,
  • insulīns,
  • kalikreīns,
  • motilīns,
  • neironiem specifiskā enolāze,
  • pankreatostatīns,
  • trombocītu un ādas augšanas faktors,
  • prostaglandīni,
  • sekretīns,
  • serotonīns,
  • somatostatīns u.c.

Kuņģa karcinoīdais audzējs ir sporādisks 15—25 % gadījumu, bieži solitārs un lielāks par 1 cm. Audzējs rodas normālā gļotādā no enterohromafīnam līdzīgām šūnām kuņģa fundus daļā, kur to var pamanīt endoskopijas izmeklējumā. Daudziem pacientiem diagnozes noteikšanas brīdī ir metastāzes, vairāk nekā 50 % ir sekundāra anēmija. Kuņģa karcinoīdi biežāk ir sievietēm 60—70 gadu vecumā.

Tievo zarnu karcinoīdais audzējs rodas no intra-epiteliālām endokrīnām šūnām, kas ražo 5–hidroksi-triptamīnu un veido trešdaļu no tievo zarnu audzējiem. Bieži lokalizējas ileus distālajā daļā, ir daudzveidīgi; lielākajai daļai ir metastāzes limfmezglos un aknās. Piecu gadu dzīvildze cieši saistīta ar slimības stadiju. Parasti cilvēkiem 60—70 gadu vecumā, 5—7 % izpaužas ar karcinoīdo sindromu.

Visbiežāk karcinoīdu novēro aklās zarnas piedēklī, kas attīstās lamina propria un zemgļotādā no subepiteliālām endokrīnām šūnām. 75 % gadījumu audzējs atrodas aklās zarnas piedēkļa galā, mazāk par 10 % gadījumu karcinoīds atrodas pamatnē. Visbiežāk sievietēm 40—50 gadu vecumā, vairāk nekā 10 % gadījumu bez klīniskām pazīmēm vai sūdzībām. Audzēja izmērs nosaka prognozi: piecu gadu dzīvildze 94 % pacientu ar lokālu slimību, 85 %, kad ir reģionālas metastāzes, un 34 %, ja pacientam ir viena vai vairākas attālas metastāzes.

Resnās zarnas karcinoīds veido mazāk par 1 % no visiem resnās zarnas audzējiem. Parasti rodas no serotonīnu veidojošām epitēlija endokrīnajām šūnām resnās zarnas gļotādā. Lielākā daļa pacientu ir apmēram 70 gadu veci. Pacients var sūdzēties par sāpēm vēderā, anoreksiju un svara zudumu. Diagnozes brīdī audzējs parasti ir lielāks par 5 cm. Piecu gadu dzīvildze atkarīga no audzēja izplatības: lokāls — 70 %, reģionālas metastāzes — 44 %, attālas metastāzes — 20 %. Karcinoīdo sindromu konstatē 5 % gadījumu.

Taisnās zarnas karcinoīdsveido 2 % no visiem rektālajiem audzējiem. Visbiežāk 60 gadu vecumā, izpaužas ar asiņošanu no taisnās zarnas, sāpēm un aizcietējumiem. 50 % var būt asimptomātiski un tiek diagnosticēti endoskopijas laikā. Audzējs ražo glikagonu un glicetīnu atbrīvojošo peptīdu. Piecu gadu dzīvildze, ja audzējs lokāls, — 81 %, ja audzējs izplatījies reģionāli — 47 %, attālu metastāžu gadījumā — 18 %. Karcinoīdais sindroms sastopams reti, tas atkarīgs no audzēja lieluma.

Epidemioloģija

Karcinoīdais audzējs attīstās 0,79—1,88 no 100 000 iedzīvotāju. Iespējams, šie skaitļi ir lielāki, jo varētu būt nepietiekami novērtēti simptomi un nepilnīgi veikta diagnostika. Pēc Zviedrijas autopsiju datiem izplatība ir 8,4 uz 100 000 iedzīvotāju.

Simptomi

Mazāk nekā 10 % cilvēku, kam ir karcinoīdais audzējs, raksturīgi karcinoīdā sindroma simptomi. Viens no iemesliem — audzēja atšķirīgā atrašanās vieta.

Karcinoīdā sindroma gadījumā visbiežāk un agrīni novēro nekontrolējamu ādas apsārtumu, tipiski — galvas un kakla daļā (krūškurvja augšdaļā), kas atbilstīgi slimības stadijai var ilgt 2—5 minūtes vai pat vairākas stundas. Apsārtums ir vazodilatācijas dēļ, ko var izraisīt emocijas, ēšana, alkoholisku dzērienu vai karstu šķidrumu lietošana. Var novērot izmaiņas ādas krāsā no sarkanas līdz violetai un purpursarkanai. Ādas ap-sārtuma epizodēs konstatē tahikardiju un asinsspiediena pazemināšanos.

Pārmērīga zarnu peristaltika var izraisīt stipras sāpes vēderā un provocēt caureju. Zarnas varētu neuzsūkt barības vielas, tāpēc pacients būs kahektisks, fēces taukainas un smakojošas.

Var rasties sirds bojājumi, ko saista ar labā kambara, sirds mazspējas simptomiem, jo serotonīna ietekmē trikuspidālajā vārstulī veidojas stenoze, kas pēc dažiem gadiem izraisa elpas trūkumu. Retāk cilvēki ar karcinoīdo sindromu zaudē interesi par dzimumattiecībām, vīriešiem var būt erektilā disfunkcija.

Citas biežas problēmas: astmai līdzīgas lēkmes, elpas trūkums, sirdsklauves, zems asinsspiediens, nogurums, reibonis, astēnija.

Reti simptomi: miopātija, artrīts, artralģija, uzbudināmība, agresija un impulsu kontroles trūkums — tie saistīti ar zemu triptofāna līmeni plazmā un, iespējams, ar zemu serotonīna līmeni smadzenēs.

Objektīvas pazīmes

Par diagnozi liecina sēkšana, sejas teleangiektāzijas ar cianozi un tūsku, bālums, sārtums, makulāra eritēma un periorbitāla tūska, kā arī hepatomegālija, pelagrai līdzīgas izmaiņas ādā, steatoreja un hroniska caureja.

Ja ietekmēta sirds, tad sirds vārstuļu auskultācijas laikā uz pulmonālā vārstuļa var sadzirdēt sistolisku vai diastolisku troksni. To saista ar pulmonālā vārstuļa stenozi un/vai trikuspidālā vārstuļa nepietiekamību. Karcinoīda sirds slimība ir 50—60 % pacientu ar ļaundabīgo karcinoīdo sindromu un ir smaga izpausme apmēram 25 % pacientu.

Brohhospazmas līdzinās astmas lēkmei, pārsvarā attīstās ādas apsārtuma epizodes laikā. Bronhospazmas ir relatīvi reta karcinoīdā audzēja pazīme, bet var būt ļoti nozīmīga, lai izvērtētu pacientu klīniski.

Hepatomegālija veidojās metastāžu dēļ, taču simptomus novēro, kad bojātas aknas.

Iemesli

Nav skaidrs cēlonis, kāpēc veidojas ļaundabīgs karcinoīdais sindroms, bet parasti tas nav iedzimts. Pētījumos par tievo zarnu karcinoīdu novēroja pilnu vai daļēju 18. hromosomas zudumu.

Diferenciāldiagnostika

Karcinoīdais sindroms jādiferencē no akūtas nātrenes, anafilakses, angioneirotiskās tūskas, celiakijas, zarnu motilitātes traucējumiem, iekaisīgu zarnu slimības,  audzēja sabrukšanas sindroma.

Diagnostika

Anamnēze

Lai apstiprinātu aizdomas par karcinoīdo sindromu, ārsts uzdod dažus jautājumus.

  • Vai reizēm āda pēkšņi kļūst sarkana un jūtami silta, vai bijusi dedzinoša sajūta?
  • Vai bieži ir sāpes vēderā un šķidra vēdera izeja?
  • Vai bijis elpas trūkums?
  • Vai kādreiz ir elpas trūkuma lēkmes?

Citi iemesli sārtumam varbūt menopauze vai alkohola lietošana, bet tie, uzdodot precizējošus jautājumus, kā potenciālais simptomu iemesls obligāti jāizslēdz.

Analīzes

Viena no galvenajām analīzēm, kas klīnicistam jānosaka, ir 5–hidroksiindoletiķskābe (5–HIAA) urīnā 24 stundās. Ja simptomi raisa aizdomas par karcinoīdo audzēju, bieži vien diagnozi var apstiprināt, mērot serotonīna ķīmisko blakusproduktu: 5–hidroksiindol-etiķskābes (5–HIAA) daudzumu cilvēka urīnā, ko savāc 24 stundās (normālā vērtība = 0—8,9 mg/d; serotonīna norma plazmā ir 0,04—0,2 mg/ml).

Trīs dienas pirms testa (urīna vākšanas) cilvēkam jāatturas lietot uzturā produktus, kas bagāti ar serotonīnu: banānus, tomātus, plūmes, avokado, ananasus, baklažānus, valriekstus, spinātus, sieru (parmezānu, Rokforas), vīnu (Chianti, Burgundy), kofeīnu un kivi. Testēšanas rezultātus var ietekmēt daži medikamenti, piemēram, gvaifenezīns (var saturēt klepus sīrupi), metokarbamols (miorelaksants) un fenotiazīns (antipsihotiskais līdzeklis), kā arī izoniazīds, fenacetīns (monoaminooksidāzes inhibitors), acetaminofēns (paracetamols), fluoruracils un joda šķīdumi. Cilvēkiem, kas lieto kādu no šiem medikamentiem, pirms urīna ievākšanas jākonsultējas ar ārstu.

Ja no diētas izslēdz 5–HIAA saturošos produktus, tad 5–hidroksiindoletiķskābes daudzums virs 25 mg/dn liecina par karcinoīdu. Ja 5–HIAA koncentrācija urīnā ir 9—25 mg/dn, jāveic diferenciāldiagnostika starp karcinoīdo sindromu un akūtu zarnu obstrukciju.

Ieteicamās analīzes karcinoīdā audzēja novērošanai pēc lokalizācijas vietas:

  • resnās zarnas karcinoīdi: hromogranīns A, cilvēka alfa horiongonadotropīns (α–HCG), cilvēka bēta horiongonadotropīns (β–HCG) un polipeptīdi;
  • plaušu karcinoīdi: gastrīns, adenokortikotropais hormons (AKTH), augšanas hormons (GH), α–HCG un β–HCG;
  • tievo zarnu karcinoīdi: 5–HIAA daudzums urīnā, hromogranīns A un tahikinīni.

Attēldiagnostika

Izmeklējumi nepieciešami audzēja lokalizācijas precizēšanai: datortomogrāfija (DT), magnētiskā rezonanse (MR) un rentgens ar radioaktīvām kontrastvielām (jods 131), ko ievada artērijā (angiogrāfija), izmeklēšana ar bāriju, ehokardiogrāfija, scintigrāfija ar oktreotīdu.

Dažkārt, lai noteiktu audzēja lokalizāciju, nepieciešama diagnostiska operācija. Radionukleīdu attēldiagnostika vai skenēšana ir vēl viens noderīgs izmeklējums. Šajā izmeklējumā vielu, kas satur radioaktīvo marķieri, intravenozi injicē organismā, tā uzkrājas noteiktā orgānā. Lielākajai daļai audzēju ir somatostatīna receptori, tāpēc somatostatīna radioaktīvo formu var ievadīt intravenozi un ar radionukleīdu skenēšanu noteikt audzēja izplatību. Audzēja lokalizāciju ar šo metodi var noteikt apmēram 90 % gadījumu. MR vai DT palīdz noteikt metastāzes aknās. Izmanto arī pozitronu emisijas tomogrāfiju un ultrasonogrāfiju.

Ārstēšana

Ķirurģiska terapija

Audzēju evakuē ķirurģiski veselo audu robežās ar audu histoloģisku izmeklēšanu. Visa audzēja audu pilnīga ķirurģiska izņemšana (piemēram, aklajā zarnā, tievajā zarnā, taisnajā zarnā vai plaušās), ja tas iespējams, ir labākais veids, jo var nodrošināt pilnīgu izārstēšanu. Ja audzējs izplatījies aknās, operatīva terapija reti izārstē, bet var mazināt simptomus. Var izmantot intravaskulāru embolizāciju. Audzējs aug lēni, tāpēc pat pacienti, kuru audzējs ir izplatījies, bieži nodzīvo vēl 10—15 gadus.

Medikamentoza terapija

Sistēmiska terapija, lai kontrolētu humorāli izraisītus simptomus, kad vēzis izplatījies. Ne radioterapija, ne ķīmijterapija nav efektīva karcinoīdo audzēju ārstēšanā. Tomēr simptomus var mazināt dažu ķīmijterapijas medikamentu kombinācijas (fluoruracils, dažreiz doksorubicīns, cisplatīns, etopozīds).

Somatostatīna analogus — oktreotīdu un lanreotīdu — lieto, lai mazinātu sārtuma simptomus. Šie sintētiskie somatostatīna analogi lielā mērā saistās pie somatostatīna receptoriem, jo tiem ir ilgāks eliminācijas pusperiods nekā dabiskajam somatostatīnam (somatostatīna vidējais eliminācijas pusperiods ir 2 minūtes, oktreotīda vidējais eliminācijas pusperiods ir 2 h, bet lanreotīda — 23—36 dienas).

Lanreotīds un oktreotīds samazina karcinoīdu izdalīto vielu daudzumu. Iespējamās blakusparādības ir slikta dūša, žultsakmeņi un sāpes vai hematoma injekcijas vietā.

Citi medikamenti sārtuma mazināšanai ir fenotiazīni (piemēram, prohlorperazīns) un histamīna blokatori (piemēram, ranitidīns). Retos gadījumos, lai kontrolētu sārtumu cilvēkiem ar kancerogēnu sindromu, izmanto tamoksifēnu, alfa interferonu un fentol-amīnu. Prednizolonu dažreiz lieto cilvēkiem ar plaušu karcinoīdiem, kuriem ir smagas sārtuma epizodes.

Caureju kontrolē ar loperamīdu, kodeīnu, opija tinktūru, difenoksilātu vai ciproheptadīnu.

Pelagras novēršanai uzturā jānodrošina pietiekami daudz proteīna, jālieto niacīns. Novērst pelagru palīdz arī medikamenti, kas bloķē serotonīna ražošanu, piemēram, metildopa.

Faktori, kam jāpievērš uzmanība

  • Vienmēr jānovērtē urīna krāsa. Tumši brūns vai tumši dzeltens urīns parasti norāda uz dehidratāciju, tāpēc šķidrums jāievada intravenozi, lai kompensētu ar caureju zaudēto.
  • Pacients katru dienu jāsver, svarīgākie mikroelementi un vitamīni jāaizvieto vai nu ar uzturu, vai ar pārtikas piedevām.
  • Citas klīniskas problēmas, kas saistītas ar karcinoīdo sindromu, piemēram, tahikardija un astmatiskas lēkmes, jārisina ar speciālista piesaisti.
  • Smagas pakāpes sārtumu var ārstēt ar klonidīnu.
  • Pacientiem jāizvairās no apstākļiem vai vielām, kas izraisa sārtumu (piemēram, stress, alkohols, epinefrīns, epinefrīnam līdzīgie medikamenti).
  • Pacientam nebūtu jālieto medikamenti, kas var provocēt karcinoīdu krīzi, piemēram, monoamīnoksidāzes inhibitori, jo tie var pastiprināt sindromu, nomācot serotonīna degradāciju.

Komplikācijas

Karcinoīdā sindroma iespējamie sarežģījumi:

  • hipotensija, kas saistīta ar asinsvadu paplašināšanos (var palielināt kritienu un ievainojumu risku);
  • palielināta trombocītu agregācija (liels risks insulta, dziļo vēnu trombozes attīstībai);
  • asiņošana no kuņģa—zarnu trakta ir ļoti reti;
  • arī zarnu obstrukcija no audzēja masas vai adhēzijām sastopama ļoti reti;
  • bieži novēro sirds labā kambara mazspēju.

Kateholamīnu un ar to saistīto metabolītu analīze liecina par dopamīna, norepinefrīna un adrenalīna metabolītu vienlaicīgu palielināšanos par vairāk nekā 30 % tievo zarnu karcinoīdiem. Tas izskaidro aritmiju un/vai perioperatīvu karcinoīdo krīzi pacientiem, kam premedikācijā indicēts oktreotīds. Parasti histamīna metabolītu līmenis urīnā ir zemāks, bet pastiprināta histamīna ražošana var izraisīt specifiskus simptomus (piemēram, angioneirotisko tūsku), kas jāārstē speciāli.

Akūta nieru mazspēja pēc aknu metastāžu embolizācijas ir reta, bet plaši zināma komplikācija.

Metastāzes risks korelē ar primārā audzēja lielumu:

  • audzēji ≤ 1 cm metastazē tikai 2 % gadījumu;
  • audzēji 1—2 cm metastazē 50 % gadījumu;
  • audzēji ≥ 2 cm metastazē 85 % gadījumu.

__________________________________________________________________________________________________

Literatūra

  1. B. Mark Evers, MD, et al. Overview of Carcinoid Tumors. http://www.merckmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/carcinoid-tumors/overview-of-carcinoid-tumors, April 2017
  2. B. Mark Evers, MD, et al. Carcinoid Syndrome. http://www.merckmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/carcinoid-tumors/carcinoid-syndrome, April 2017
  3. B. Mark Evers, MD, et al. Carcinoid Tumors and Carcinoid Syndrome. http://www.merckmanuals.com/home/hormonal-and-metabolic-disorders/carcinoid-tumors/carcinoid-tumors-and-carcinoid-syndrome
  4. Cameron K. Tebbi, MD, et al. Carcinoid Tumor, https://emedicine.medscape.com/article/986050-overview, October 16 2017
  5. Channa N. Jayasena, et al. Carcinoid syndrome, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1357303909001807, August 26 2009
  6. Dennis Lee, MD, Carcinoid Syndrome (Carcinoid Tumor). https://www.medicinenet.com/carcinoid_syndrome/article.htm
  7. Henrietta Wilson, MBBS, Carcinoid Syndrome. https://rarediseases.org/rare-diseases/carcinoid-syndrome/
  8. Jonathan R.Strosberg, MD, Clinical features of the carcinoid syndrome. https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-of-the-carcinoid-syndrome, June 05 2017
  9. Laura J. Martin, MD. Carcinoid Syndrome. https://www.webmd.com/cancer/carcinoid-syndrome#4-10, November 10, 2017
  10. Luigi Santacroce, MD, et al. Malignant Carcinoid Syndrome. https://emedicine.medscape.com/article/282515, Mart 01, 2017
  11. Melissa Hudson, MD, Carcinoid Tumor: Symptoms and Signs. https://www.cancer.net/cancer-types/carcinoid-tumor/symptoms-and-signs, August 2016
  12. Monica E. Warner, MS, Nutritional Concerns for The Carcinoid Pacient Developing Nutrition Guidlines for Persons with Carcinoid Disease https://www.carcinoid.org/wp-content/uploads/2015/10/The_Carcinoid_Cancer_Foundation_-_NUTRITIONAL_CONCERNS_FOR_THE_CARCINOID_PATIENT_DEVELOPING_NUTRITION_GUIDELINES_FOR_PERSONS_WITH_CARCINOID_DISEASE_-_2012-12-09.pdf, August 2009
  13. National Cancer Institute. Gastrointestinal carcinoid tumors treatment (PDQ) - https://www.cancer.gov/types/gi-carcinoid-tumors/hp/gi-carcinoid-treatment-pdq, July 8, 2015. 
  14. Oncology Nutrition group, Carcinoid Syndrome. http://www.oncologynutrition.org/erfc/eating-well-when-unwell/carcinoid-syndrome-and-diet/
  15. Rohit Sharma, et al., Carcinoid heart disease. https://radiopaedia.org/articles/carcinoid-heart-disease-1
  16. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1357303909001807
  17. https://www.haikudeck.com/pellagra--education-presentation-1DquAz8Hp5#slide6
Uz augšu ↑