Metastātisks kolorektāls vēzis. Pacienta mūsdienīgas ārstēšanas stratēģija

Kolorektālais vēzis ir izplatīta onkoloģiska slimība visā pasaulē, īpaši attīstītajās valstīs. Statistiski tas ieņem trešo vietu no visām onkoloģiskajām slimībām un ir ceturtais biežākais nāves cēlonis. [1]

Kā liecina SPKC dati, 2016. gadā Latvijā resnās vai taisnās zarnas vēzis (SSK klasifikatorā C18—C20) tika diagnosticēts 1024 pacientiem (53,2 uz 100 000), bet nomira 656 pacienti (33,5 uz 100 000). 241 pacientam (23,5 %) diagnosticēšanas brīdī jau bija attālas meta-stāzes (primāri metastātisks kolorektāls vēzis), 280 pacientiem (27,3 %) tika diagnosticēts III stadijas audzējs — lokāli izplatīts vēzis ar metastāzēm reģionālajos limfmezglos. [2] Apmēram 50 % pacientu ar lokāli izplatītu kolorektālo vēzi turpmākajos gados pēc primārā audzēja ārstēšanas slimība progresēs un attīstīsies metastāzes, vēl vairāk palielinot to pacientu skaitu, kam nepieciešama daudzdisciplīnu ārstēšana un ilgstoša medikamentoza terapija.

Vidējā dzīvildze pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi ir atkarīga no slimības izplatības un terapijas taktikas. 15—20 % pacientu aknu metastāzes ir iespējams operēt (piemēram, vienu metastāzi aknās), šādos gadījumos 5 gadu dzīvildze ir 60 %. [3] Pacientiem ar izplatītu nerezecējamu vēzi vidējā dzīvildze ir 12—24 mēneši, bet, lietojot vairāku līniju ķīmijterapiju un mērķterapiju, dzīve var pagarināties par 3—5 gadiem, nezaudējot apmierinošu dzīves kvalitāti.

Ārstēšanas iespējas

Metastātiska resnās zarnas vēža pacienta ārstēšana ir daudzdisciplīnu: tās gaitā vienlīdz liela nozīme ir ķirurģiskai ārstēšanai (primārā audzēja un limfmezglu metastāžu rezekcijai, aknu un plaušu metastāžu rezekcijai), medikamentozai terapijai, ķīmijterapijai un mērķterapijai, lokāli invazīvām manipulācijām (radiofrekvences ablācijai, transarteriālai ķīmijembolizācijai), staru terapijai (nerezecējama primārā audzēja apstarošanai, aknu metastāžu stereotaktiskai apstarošanai, pretsāpju staru terapijai), simptomātiskai terapijai un aprūpei. Kombinējot vai secīgi izvēloties visas ār-stēšanas metodes, būtiski tiek paildzināta dzīve un uzlabota pacienta dzīves kvalitāte. Šī pieeja tiek dēvēta par terapijas nepārtrauktību (continium of care), ārstēšana tiek plānota un vadīta no diagnozes brīža līdz dzīves noslēgumam.

Saskaņā ar šo pieeju šāda pacienta ārstēšanas plāns varētu būt šāds:

  • pirmās līnijas ķīmijterapija (fluorpirimidīnu un oksaliplatīna kombinācija ar vai bez mērķa terapijas) 4—6 mēnešus;
  • novērošana vai uzturošā terapija 6—8 mēnešus;
  • pirmās līnijas atsākšana vai otrās līnijas ķīmijterapija (progresēšanas gadījumā);
  • otrās līnijas ķīmijterapija (fluorpirimidīni, irinotekāns, mērķterapija) 5—7 mēnešus;
  • pārtraukums pirms trešās līnijas ķīmijterapijas;
  • trešās līnijas ķīmijterapija (trifluridīns/tipiracils, mērķterapija) 3—4 mēnešus;
  • atsevišķos gadījumos dažus mēnešus — ceturtās līnijas ķīmijterapija;
  • paliatīvā aprūpe.

Šo terapijas nepārtrauktības pieeju pamato starptautiskas vadlīnijas. Metastātiska resnās zarnas vēža ārstēšanas ESMO vadlīnijas shematiski attēlotas tabulā. Medikamentu un ārstēšanas shēmu izvēli nosaka gan pacienta vispārējais stāvoklis un blakusslimības, gan audzēja bioloģija (RAS gēna mutācija, metastāžu lokalizācija un daudzums, audzēja agresivitāte un augšanas ātrums), gan paredzamā toksicitāte un tās ietekme uz dzīves kvalitāti. Pacients ar metastātisku resnās zarnas vēzi, saņemot vairāku līniju ķīmijterapiju, var nodzīvot vidēji 30 mēnešus. [4]Sistēmiskās terapijas izvēle pacientiem ar nerezecējamu metastātisku kolorektālo vēzi. ESMO vadlīnijas (2017), pielāgots Cīrihes algoritms [4]

Pēdējos gados vadlīnijas papildinātas ar jauniem medikamentiem, kuru lietošanu pamato dzīvildzes pētījumu dati. Terapijas shēmās iekļauts trifluridīns/tipiracils un regorafenibs. Trifluridīna/tipiracila terapeitiskā efektivitāte sākotnēji pierādīta II fāzes pētījumā par 169 pacientiem [5] un apstiprināta divkārt maskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā RECOURSE ar pacientu iedalījumu pēc nejaušības principa. [7] Šajā pētījumā piedalījās 800 pacienti ar metastātisku kolorektālo vēzi, kuri iepriekš ārstēti ar vismaz divām ķīmijterapijas shēmām. Pacienti divas reizes dienā saņēma trifluridīnu/tipiracilu 35 mg/m2 saskaņā ar shēmu kopā ar labāko atbalstošo aprūpi vai placebo kopā ar aprūpi. Abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi: visiem pacientiem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionālais stāvoklis bija 0 vai 1. Primārā slimības lokalizācija bija resnā zarna (62 %) vai taisnā zarna (38 %). KRAS gēna statuss, iestājoties pētījumā, bija vai nu pirmatnējā tipa (49 %), vai ar KRAS mutāciju (51 %). Pacienti terapijas kursu turpināja līdz slimības progresēšanai vai līdz nepieņemamai toksicitātei. Šajā pētījumā ar trifluridīnu/tipiracilu ārstētiem pacientiem:

  • kopējā dzīvildze (overall survival): statistiski un klīniski nozīmīgi garāka — 7,2 mēneši iepretī 5,2 mēnešiem ar placebo; riska attiecība (HR) 0,69, p < 0,0001. Viena gada dzīv-ildzes dati gandrīz divas reizes labāki: 27,1 % iepretī 16,6 %,
  • dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival) nozīmīgi garāka; HR 0,48, p < 0,001.

Ar trifluridīnu/tipiracilu ārstētie pacienti sasniedza ilglaicīgāku slimības kontroli un stabilizāciju (44 % iepretī 16 %, p < 0,01), un šie pacienti ilgāk bija apmierinošā vispārējā stāvoklī, kas liecina par labākas dzīves kvalitātes saglabāšanu. Biežākās blaknes bija leikopēnija, neitropēnija, anēmija un trombocitopēnija, pārsvarā asimptomātiskas un koriģējamas ar standarta terapiju. Medikācijas pārtraukšanas rādītājs bija zems: 3,6 % iepretī 1,5 % placebo grupā. [5; 7]

Trifluridīns/tipiracils

Trifluridīnu/tipiracilu lieto refraktāra metastātiska kolorektālā vēža ārstēšanā trešajā vai turpmākajās ķīmijterapijas līnijās pacientiem, kam slimība pēc fluorpirimidīnu, anti–EGFR un anti–VEGF lietošanas ir progresējusi.

Arī Latvijā esam ieguvuši klīnisko pieredzi trifluridīna/tipiracila lietošanā. 2016. gadā “Līdzjūtības programmas” (Compassionate use program) ietvaros medikamentu bija iespēja saņemt 14 pacientiem ar refraktāru (pret ķīmijterapiju rezistentu) metastātisku resnās zarnas vēzi, kuriem iepriekš bijušas vismaz divas ķīmijterapijas līnijas. Pacienti tika iekļauti no divām klīnikām — Paula Stradiņa Klīniskās universitātes slimnīcas Onkoloģijas klīnikas un Rīgas Austrumu Klīniskās universitātes slimnīcas Onkoloģijas centra. Pacienti 35 mg/m2 trifluridīna/tipiracila perorāli saņēma pēc noteiktas shēmas: divreiz dienā, piecas dienas nedēļā, divas nedēļas pēc kārtas ar divu nedēļu pārtraukumu.  Analizējot šo pacientu klīniskos un dzīvildzes datus, tika novērots, ka pacientiem, kam kursa laikā attīstījās III—IV pakāpes neitropēnija, bija labāka bezprogresēšanas un kopējā dzīvildze. Turklāt labāki dzīvildzes rādītāji bija pacientiem, kam iepriekšējās terapijas ilgums pārsniedza 18 mēnešus. [6] Lai šos novērojumus apstiprinātu klīniskajā praksē, pētījumi jāturpina.

Ar klīnisko gadījumu piemēriem vēlamies parādīt, kā terapijas nepārtrauktības pieeja ar visām pieejamajām ārstēšanas iespējām dod būtisku kopējo ieguvumu, pagarinot pacientu dzīvildzi un saglabājot dzīves kvalitāti.

Pirmais klīniskais gadījums

Paciente, 63 gadi. 2012. gada augustā diagnosticēts resnās zarnas vēzis ar multiplām meta-stāzēm labajā aknu daivā. Zarnu obstrukcijas dēļ veikta sigmveida zarnas rezekcija. Meta-stāzes aknās pierādītas radioloģiski (ar datortomogrāfiju) un morfoloģiski, operācijas laikā paņemot biopsiju no aknu veidojumiem; CEA 10,2 ng/ml (norma < 5 ng/ml) pirms ķīmijterapijas. Diagnoze: resnās zarnas vēzis pT3 cN0 cM1a, IV stadija. Daudzdisciplīnu onkologu konsilija slēdziens — indicēta ķīmijterapija (ārstēšanas shēma 1. attēlā).Pirmā pacienta ārstēšanas shēma

Pacientei no 2012. gada septembra 1. līnijas ķīmijterapija pēc FOLFOX4 shēmas kombinācijā ar bevacizumab 9 mēnešus. Paralēli veikta a. hepatica dextra embolizācija ar spirālēm un histoakrila līmi. 2013. gada beigās konstatēja aknu metastāžu progresēšanu, sākta 2. līnijas ķīmijterapija pēc FOLFIRI shēmas kombinācijā ar cetuximab, kas ilga 6 mēnešus. Tai sekoja trīs transarteriālas ķīmijembolizācijas (TAĶE) procedūras. Pēc nepilna gada audzējs progresēja atkal un pacientei tika sākta 3. līnijas ķīmijterapija ar oksaliplatīnu monoterapijā, paralēli veicot atkārtotas TAĶE un radiofrekvences ablācijas procedūras. 2015. gada septembrī atklāja atkārtotu aknu metastāžu progresēšanu, tika sākta 4. līnijas terapija ar irinotekānu un tegafūru. Šajā reizē audzējs progresēja ātri, jau pēc trim mēnešiem sāka strauji augt CEA līmenis asinīs.

2016. gada aprīlī paciente tika iekļauta trifluridīna/tipiracila pacientu līdzjūtības programmā: trifluridīnu/tipiracilu viņa saņēma septiņus mēnešus. Terapijas laikā vēroja CEA kritumu un pašsajūtas uzlabošanos. Terapijas 5. kursā pacientei novēroja 3. pakāpes

neitropēniju (0,7 × 109), terapija ar trifluridīnu/tipiracilu tika īslaicīgi atlikta un atsākta pēc nedēļas, kad neitrofilo leikocītu skaits bija atjaunojies (2,6 × 109). Kopumā terapiju paciente panesa labi. 2017. gada sākumā sākta pēdējā (5. līnijas) terapija ar cetuximab, kas ilga trīs mēnešus. Tā tika pārtraukta, jo pacientei progresēja holestāze, pievienojās jaunas peritoneālas metastāzes un ascīts. Tālāk tika ordinēta simptomātiska terapija un paliatīvā aprūpe.

Paciente ar IV stadijas resnās zarnas vēzi nodzīvoja piecus gadus kopš diagnozes brīža ar apmierinošu dzīves kvalitāti, saņemot secīgas terapijas shēmas.

Otrais klīniskais gadījums

Pacients, 58 gadi. 2013. gadā tika diagnosticēts taisnās zarnas vēzis ar metastāzēm perirektālajos limfmezglos bez attālām metastāzēm (cT3 cN1 cM0). Pacients saņēma neoadjuvantu staru/ķīmijterapiju ar sekojošu taisnās zarnas ekstirpāciju. Diagnoze pēc operācijas: taisnās zarnas vēzis ypT3 ypN1 cM0, III stadija (ārstēšanas shēma 2. attēlā).Otrā pacienta ārstēšanas shēma

Pēc sešiem mēnešiem (2014. gadā) konstatēja solitāru metastāzi aknās, veica metastāzes rezekciju, sekoja ķīmijterapija pēc FOLFOX shēmas. Pēc gada (2015. gadā) atkārtoti tika konstatētas vairākas meta-stāzes aknās un veikta atkārtota metastāžu rezekcija ar sekojošu ķīmijterapiju pēc FOLFIRI shēmas. Piecus mēnešus pēc 2. līnijas ķīmijterapijas pabeigšanas tika diagnosticētas vairākas jaunas metastāzes aknās un vēdera dobuma limfmezglos. Pacientam sāka 3. līnijas ķīmijterapiju (2016. gadā) pēc FOLFOX shēmas kombinācijā ar bevacizumabu, kas ar pārtraukumiem ilga vienu gadu. 2017. gada sākumā pacientam progresēja metastāzes aknās un pieauga onkomarķieru līmenis, tika pārtraukta 3. līnijas terapija un sākta 4. līnijas terapija ar trifluridīnu/tipiracilu, kas ilga 3 mēnešus. Terapijas panesība bija apmierinoša.

2017. gada beigās slimība progresēja un terapija tika mainīta uz cetuksimabu kombinācijā ar irinotekānu; tā ilga līdz 2018. gada martam.

Šobrīd pacientam ir pret terapiju refraktārs stāvoklis, audzējs progresē, tāpēc pretaudzēja terapiju vairs neturpina. Pacientu ārstē simptomātiski un aprūpē paliatīvi. Pacienta stāvoklis saglabājas apmierinošs (ECOG 1), galvenās sūdzības ir mērenas sāpes jostas rajonā, nogurums un slikta ēstgriba.

Secinājumi

Metastātiska zarnu vēža gadījumā ar šobrīd pasaulē pieejamām lokālām un sistēmiskām ārstēšanas metodēm iespējams būtiski pagarināt pacienta dzīvi. Latvijā ir pieejamas gan lokālas ārstēšanas metodes, gan metastāžu ķirurģiska rezekcija, gan medikamentoza terapija.

Jāatzīmē būtiskais fakts, ka 2018. gadā kompensējamo zāļu sarakstam pievienojušies divi mūsdienīgi mērķterapijas preparāti, kas dod iespēju mūsu pacientiem dzīvot ilgāk. Taču vislielākās grūtības ārsta praksē rodas ar iepriekš ārstētiem pacientiem, kas kļuvuši rezistenti pret ķīmijterapiju. Tālāko medikamentozo terapiju valsts šiem pacientiem diemžēl nekompensē, bet izmaksas ir lielas. Tāpēc līdzjūtības programma ir vienreizēja iespēja pacientiem turpināt mūsdienīgu terapijas līdzekļu saņemšanu.

Aprakstītie klīniskie gadījumi ir lieliski piemēri tam, kā ar mūsdienīgu pieeju, atšķirīgām terapijas metodēm un medikamentu kombinācijām var ievērojami pagarināt dzīvi (5 gadus un 4 gadus).

 ________________________________________________

Literatūra

  1. Torre L, Bray F, Siegel R, et al. Global cancer statistics, 2012. Cancer J Clin, 2015; 65(2): 87–108.
  2. Slimību profilakses un kontroles centrs, 2017. Onkoloģija. Statistikas dati par pacientu skaitu sadalījumā pa reģioniem, lokalizācijas veidiem, dzimuma un vecuma grupām no 2011. gada līdz 2016. gadam. https://www.spkc.gov.lv/lv/statistika-un-petijumi/statistika/veselibas-aprupes-statistika1/get/nid/14
  3. Choti M, Sitzmann J, Tiburi M, et al. Trends in Long-Term Survival Following Liver Resection for Hepatic Colorectal Metastases. Annals of Surgery, 2002; 235(6): 759–766.
  4. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Annals of Oncology, 2016; 27(8): 1386–1422.
  5. Yoshino T, Mizunuma N, Yamazaki K, et al. TAS-102 monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Oncol, 2012; 13(10): 993–1001.
  6. Skuja E, Gerina-Berzina A, Hegmane A, et al. Duration of previous treatment as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer treated with trifluridine/tipiracil. Molecular and Clinical Oncology, 2018; 8: 699–702N.
  7. Mayer R, Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2015; 372(20): 1909–1919.
  8. Van Cutsem E, Mayer R, Laurent S, et al. RECOURSE Study Group. The subgroups of the phase III RECOURSE trial of trifluridine/tipiracil (TAS-102) versus placebo with best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer, 2018; 90: 63–72.
Uz augšu ↑
Chain

Saistītie raksti

  • Iekaisīgu zarnu slimību ārpuszarnu izpausmes. II daļa*

    Lai gan iekaisīgu zarnu slimību (IZS) izplatības rādītājs Latvijā ir zems, pacientu skaits pakāpeniski pieaug. Paula Stradiņa KUS statistikas dati rāda stacionēto Krona slimības (KS) pacientu skaita pieaugumu 18—44 gadu vecumā, čūlainā kolīta (ČK) gadījumā pēc 60 gadu vecuma. Šajā Doctus numurā par IZS izpausmēm ārpus zarnām balsta—kustību aparātā, ādā, sirdī, acīs, uroģenitālajā sistēmā, CNS. Lasīt visu

  • Tetovējumi. Riski un komplikācijas

    Termins “tetovēšana” radies no taitiešu vārda “tattau”, un process apzīmē permanentu jeb paliekošu pigmenta granulu ievadīšanu ādā. [10] Tetovēšana izsenis izmantota reliģiskiem, estētiskiem, sociāliem un kulturāliem mērķiem, [20] mūsdienās tie kļuvuši par popkultūras fenomenu — pētījumos ASV vismaz viens tetovējums ir 24 % respondentu, [24] Eiropā vidēji 12 % no populācijas. [33] Lasīt visu

  • Parkinsona slimība. Izcelsme, diagnostika, ārstēšanas principi

    Idiopātiska Parkinsona slimība (PS) ir otra biežāk sastopamā neirodeģeneratīvā slimība pēc Alcheimera slimības. [1—4] Tā skar 2—3 % populācijas vecumgrupā pēc 65 gadiem. [1; 2] Slimībai raksturīgs pakāpeniski progresējošs kustību nespējas pieaugums ar motorisko un nemotorisko simptomu (NMS) attīstību. [5] Lasīt visu