PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

2. tipa cukura diabēts un hroniskas aknu slimības

M. Mažule, K. Geldnere, K. Forstmane-Vilkoite
2. tipa cukura diabēts un hroniskas aknu slimības
Cukura diabēta ārstēšanas taktikas izvēle pacientiem ar hronisku aknu slimību ir sarežģīts uzdevums endokrinologiem, hepatologiem un primārās aprūpes speciālistiem.

Diabēta ārstēšana vidēji smagas vai smagas aknu slimības gadījumā var būt sarežģīta, jo daudzi pretdiabēta medikamenti ir kontrindicēti vai iespējamo blakņu dēļ jālieto ļoti piesardzīgi. Rakstā apskatītas biežākās ar cukura diabētu saistītās hroniskās aknu slimības un atspoguļoti pretdiabēta terapijas veidi to gadījumā.

Cukura diabēts (CD) ir hroniska slimība, kas rada lielus sociālos un ekonomiskos zaudējumus priekšlaicīgu kardiovaskulāru notikumu dēļ un tāpēc, ka vidēji par 10 gadiem saīsina paredzamo dzīvildzi. Lielbritānijā 2010. gadā vairāk nekā 2,7 miljoniem cilvēku konstatēts CD, un prognozē, ka 2025. gadā šo slimnieku skaits sasniegs 4 miljonus. [1] Arī Latvijā palielinās pacientu skaits ar CD — 2010. gadā bija 3502,1 slimnieks uz 100 000 iedzīvotāju, bet 2014. gadā jau 4263,8 slimnieki uz 100 000 iedzīvotāju. [2] Aptuveni 90 % no diabēta pacientu kopskaita ir 2. tipa cukura diabēts.

Aknas ir būtiskas glikozes metabolisma regulācijā. Tās nodrošina glikoneoģenēzi, glikoģenēzi un glikogenolīzi. Nereti pacients reizē sirgst gan ar CD, gan hronisku aknu slimību, tāpēc svarīgi izvērtēt šo slimību kopīgo patoģenēzi un iespējamo ārstēšanu. Hronisku aknu slimību saistību ar CD var iedalīt trīs grupās (1. tabula):

  • CD izraisītas hroniskas aknu slimības,
  • hronisku aknu slimību izraisīts CD,
  • aknu slimības, kam raksturīgs CD.
    Hronisku aknu slimību saistība ar cukura diabētu [3] Hronisku aknu slimību saistība ar cukura diabētu [3]
    1. tabula
    Hronisku aknu slimību saistība ar cukura diabētu [3]

Sīkāk aplūkosim cukura diabēta izraisītas hroniskas aknu slimības un hronisku aknu slimību izraisītu cukura diabētu jeb hepatogēno diabētu.

Cukura diabēta izraisītas hroniskas aknu slimības

Ne–alkohola taukainā aknu slimība (NATAS)

Ne–alkohola taukainā aknu slimība (NATAS) ir visbiežākā hroniskā aknu slimība Rietumu pasaulē. NATAS korelē ar insulīna rezistenci (IR) un bieži attīstās pacientiem ar metabolisko sindromu (MS) un 2. tipa CD. NATAS ietver gan aknu steatozi, gan ne–alkohola steatohepatītu (NASH). NASH ir NATAS smagākā forma, kam raksturīga ne tikai aknu steatoze, bet arī audu iekaisums. Slimībai progresējot, attīstās aknu fibroze, kam seko ciroze, kā arī pieaug risks saslimt ar hepatocelulāru karcinomu (1. attēls). [4]

Aptaukošanās, 2. tipa CD  un hiperlipidēmijas ietekme uz aknām [4] Aptaukošanās, 2. tipa CD  un hiperlipidēmijas ietekme uz aknām [4]
1. attēls
Aptaukošanās, 2. tipa CD un hiperlipidēmijas ietekme uz aknām [4]

NATAS attīstās > 55 % pacientu ar 2. tipa CD, bet 2. tipa CD diagnosticē 30—45 % pacientu ar NATAS. Desmit gadus ilgā kohortas pētījumā, kurā piedalījās 173 643 pacienti ar 2. tipa CD un 650 620 pacienti bez 2. tipa CD, iekļaušanas brīdī visiem tika izslēgtas hroniskas aknu slimības. Pētījuma beigās secināts, ka pacientiem ar 2. tipa CD ir divas reizes lielāks hronisku aknu slimību attīstības risks, salīdzinot ar pacientiem, kam nebija diagnosticēts 2. tipa CD. Šie rezultāti nebija atkarīgi no alkohola lietošanas, vīrushepatīta esības vai demogrāfiskiem faktoriem. [5] NATAS ir 76 % gadījumu cilvēkiem ar aptaukošanos un gandrīz visiem cilvēkiem ar CD un 3. pakāpes aptaukošanos. NASH cilvēkiem ar CD un 3. pakāpes aptaukošanos konstatēts 50 % gadījumu. [6]

Patoģenēze

NATAS attīstības mehānismi 2. tipa CD gadījumā ir kompleksi, tomēr vienlīdz liela nozīme ir gan aknu steatozei, gan adipozitātei, gan ilgstošai IR. Svarīgi pieminēt, ka NATAS var attīstīties arī cilvēkiem bez aptaukošanās, īpaši pacientiem, kam ir normāla vai mazliet palielināta ķermeņa masa un konstatēts 2. tipa CD. Šajos gadījumos sistēmisks iekaisums (piemēram, paaugstināts C reaktīvā olbaltuma līmenis) un IR inducē NATAS rašanos. [5] Sākotnēji aknās novēro palielinātu triglicerīdu intracelulāro akumulāciju, ko veicina pastiprinātā brīvo taukskābju uzņemšana hepatocītos un de novo liponeoģenēze tajos. Vienlaikus aknās samazinās arī zema blīvuma lipoproteīna holesterīna (ZBLH) sekrēcija. Tā rezultātā attīstās aknu steatoze. Tā kā triglicerīdu uzņemšana un liponeoģenēze aknās ir pastiprināta, tad palielinās mitohondriālais oksidatīvais stress un veidojas brīvie radikāļi, kas veicina hepatocelulāru nekrozi un iekaisumu. Mitohondriālo oksidatīvo stresu pastiprina arī adipokīni — leptīns un audzēja nekrozes faktors alfa (TNF–α). Šie ķīmiskie mediatori aktivē aknu zvaigžņveida šūnas, tāpēc tās pastiprināti producē kolagēnu, saistaudu augšanas faktoru un veicina fibrozes attīstīšanos (2. attēls).

2. tipa cukura diabēta izraisīts aknu bojājums [4] 2. tipa cukura diabēta izraisīts aknu bojājums [4]
2. attēls
2. tipa cukura diabēta izraisīts aknu bojājums [4]

Hepatocelulāra karcinoma (HCC)

Daudzu pētījumu dati apliecina, ka pacientiem ar 2. tipa CD ir lielāks HCC attīstības risks, salīdzinot ar pacientiem bez 2. tipa CD. Tas izskaidrojams ar biežāku NASH izplatību CD pacientiem. [4]

Glikogēna hepatopātija

Glikogēna hepatopātija (GH) ir reta patoloģija. To novēro 1. tipa CD pacientiem, kam aknās pastiprināti akumulējas glikogēns, tāpēc novēro hepatomegāliju un paaugstinātu aknu enzīmu līmeni. Šis stāvoklis attīstās saistībā ar stipri mainīgu un augstu glikozes un injicētā insulīna līmeni serumā. [7] Kohortas pētījumā Ēģiptē trim bērniem no 629 ar 1. tipa CD aknu biopsijā konstatēja GH, tātad šis nav biežs stāvoklis. [8]

Glikogēna hepatopātijas diferenciāldiagnoze ir NATAS, kas var attīstīties gan 1. tipa CD, gan 2. tipa CD gadījumā. Pastāvīgas un relatīvi vieglas aknu enzīmu izmaiņas raksturīgas NATAS, bet transamināžu periodiski, izteikti paaugstinājumi raksturīgi GH. Ir svarīgi veikt aknu biopsiju, lai atšķirtu šīs divas slimības, jo NATAS var progresēt līdz cirozei, bet GH gadījumā aknu fibroze nekad neattīstās. [7]

Hronisku aknu slimību izraisīts cukura diabēts

Hepatogēns diabēts (HD)

Par hepatogēnu diabētu dēvē tādu, kas radies dažādas etioloģijas aknu cirozes dēļ. Pat 96 % pacientu ar aknu cirozi var būt glikozes tolerances traucējumi, bet 30—60 % attīstās HD. Visbiežāk diabēts izpaužas, progresējot aknu mazspējai, tāpēc HD var uzskatīt par smagas hroniskas aknu slimības marķieri.

Hepatogēna diabēta patoģenēze ir sarežģīta un līdz šim vēl nav pilnībā skaidra, bet ir līdzības ar 2. tipa CD. Zināms, ka IR (aknās, muskuļos un taukaudos), hiperinsulinēmija un progresējoša β šūnu disfunkcija ir galvenie HD patoģenētiskie mehānismi. Hiperinsulinēmiju, iespējams, veicina arī samazinātais insulīna klīrenss aknās un portalās sistēmas šunti, kā arī kontrinsulāro mehānismu (glikagona, augšanas hormona, insulīnam līdzīgā augšanas hormona, brīvo taukskābju un citokīnu) pastiprinātā darbība (3. attēls). Pierādīts, ka diabēta slimniekiem ar hronisku aknu slimību insulīna līmenis serumā ir augstāks nekā pacientiem ar diabētu bez hroniskas aknu slimības.

Hepatogēna diabēta patoģenēze [4] Hepatogēna diabēta patoģenēze [4]
3. attēls
Hepatogēna diabēta patoģenēze [4]

Pacienti ar HD sākotnējā aknu cirozes stadijā bieži ir asimptomātiski — tukšas dūšas glikēmija var būt normāla; tikai ar orālo glikozes tolerances testu (OGTT) var konstatēt CD. Vēl insulīna līmeni asinīs un IR pakāpi var noteikt ar HOMA/IR. HD gadījumā šie rādītāji ir ievērojami augstāki nekā 2. tipa CD slimniekiem. Hepatogēna diabēta pacientiem atšķirībā no 2. tipa CD ir neliels kardiovaskulāro slimību un retinopātijas attīstības risks. Tas skaidrojams ar nepilnvērtīgu aknu funkciju, tāpēc ir zemāks lipīdu līmenis un lipoproteīnu līmenis serumā, samazināta koagulācija, trombocitopēnija un mazāka hipertensijas izplatība. [9]

Hronisks C vīrushepatīts un CD

ASV veselības statistikas dati liecina, ka pacientiem ar hronisku C vīrushepatīta (HCV) infekciju ir trīs reizes lielāks CD attīstības risks. Pierādīts, ka dažādu vīrushepatītu genotipi var palielināt insulīna rezistenci (to konstatē 30—70 % cilvēku ar hronisku C hepatītu). Pacientiem ar HCV infekciju hiperinsulinēmija, hiperglikēmija un insulīna rezistence saistīta ar smagāku aknu fibrozi. Tāpat arī pacientiem ar hiperglikēmiju ir augstāka aknu fibrozes stadija, tā progresē straujāk nekā pacientiem ar normālu glikozes līmeni. Pacientiem ar HCV infekciju un 2. tipa CD aknu fibroze piecos gados attīstās ātrāk, salīdzinot ar pacientu grupu bez 2. tipa CD (13 % pret 5 %). [4]

Precīzs mehānisms, kā HCV infekcija veicina IR un CD attīstību, nav skaidrs. Zināms, ka HCV inducē IR neatkarīgi no ķermeņa masas indeksa (ĶMI) un aknu fibrozes stadijas. Iespējamie IR attīstības mehānismi ir caur HCV serdes proteīniem, TNF–α pārprodukciju, insulīna receptoru serīna fosforilāciju un CS–3S pārprodukciju. CS–3S inhibē tirozīnkināzes aktivatoru (Akt) un fosfatidilinozitola 3 kināzes (PI3K) fosforilāciju, kas veicina IR. [3]

Perspektīvā pētījumā no 165 pacientiem ar hepatocelulāru karcinomu (HCC) 2. tipa CD biežāk bija HCV pacientiem, nevis ar HBV, ne–HBV un ne–HCV inficētiem pacientiem. Pacientiem ar HCV un HCC novērots augstāks glikozes, insulīna līmenis plazmā un HOMA–IR nekā HCV pacientiem bez HCC. Neatkarīgs faktors, kas saistīts ar HCC, ir HOMA–IR līmenis. [10] Pilnībā vēl nav skaidrs, kā precīzi glikozes metabolisms ietekmē hepatokarcinoģenēzi, bet ir zināms, ka būtiska nozīme ir oksidatīvajam stresam un hiperinsulinēmijai. Hiperinsulinēmija aktivē 5–adenozīnmonofosfāta–aktivētu proteīnkināzi (MAPK) un darbojas kā augšanas faktors. Aknu iekaisums un CD pakļauj hepatocītus IL–6 un TNF–α ietekmei, kuri aktivē JAK/STAT–3 un IKKα (kināze NF–kβ aktivācijai)/NF–kβ signalizācijas ceļu, iztrūkst apoptoze un notiek nekontrolēta hepatocītu proliferācija, tāpēc attīstās HCC. [11]

Pētījumu dati liecina, ka aknu steatoze un insulīna rezistence pasliktina antivirālās terapijas efektivitāti pacientiem ar HCV infekciju, kuras ārstēšanā izmanto pegilēto INF α un ribavirīnu. Efektīva antivirālā atbilde mazina 2. tipa CD attīstības risku pacientiem ar hronisku HCV infekciju. HCV serdes proteīns inducē TNF–α ekspresiju, kas aktivē citokīna signāla–3 supresoru (CS–3S) un tiek inhibēta transkripcijas–1 signāla devēja un aktivatora tirozīna fosforilācijas translokācija un interferona stimulēta gēnu produkcija, tāpēc mazinās interferona antivirālais efekts. [3]

Cukura diabēta ārstēšana pacientiem ar hronisku aknu slimību

Pretdiabēta terapijas izvēli hroniskas aknu slimības gadījumā nosaka gan aknu slimības veids, gan tās smaguma pakāpe, gan arī 2. tipa CD norise. Diabēta ārstēšanas pamatnostādnes ir tādas pašas kā pacientiem bez HAS, tomēr vienmēr jāizvērtē aknu cirozes esība un tās smagums (2. tabula). Diabēta ārstēšana vidēji smagas vai smagas aknu slimības gadījumā var būt sarežģīta, jo daudzi pretdiabēta medikamenti ir kontrindicēti vai iespējamo blakņu dēļ jālieto ļoti piesardzīgi. [4]

Aknu cirozes novērtējums  pēc Child—Pugh [12] Aknu cirozes novērtējums  pēc Child—Pugh [12]
2. tabula
Aknu cirozes novērtējums pēc Child—Pugh [12]

Uzturs un dzīvesveids

Sākotnēji pacientam ar vieglu līdz vidēju hiperglikēmiju un kompensētu aknu slimību nepieciešama dzīvesveida maiņa, jo šajā fāzē dominējošais faktors ir insulīna rezistence. Tomēr jāņem vērā, ka dažiem cirozes pacientiem diēta var pastiprināt malnutrīciju, bet fiziskas aktivitātes var nebūt piemērotas pacientam ar smagu aknu slimību. [4]

NATAS gadījumā vēlams nodarboties ar fiziskām aktivitātēm un samazināt ķermeņa masu, tādējādi mazinot IR un aknu steatozi. Strauja svara samazināšana var radīt aknu audu iekaisumu, nekrozi un fibrozi. Uzskata, ka šis paradoksālais efekts saistīts ar lipolīzes izraisītu paaugstinātu cirkulējošo brīvo taukskābju līmeni. Šā iemesla dēļ nav noteikts vispiemērotākais svara zudums, bet iesaka svaru samazināt ne vairāk par 1,5 kg nedēļā. [13] Svara zudums > 1,6 kg nedēļā palielina portālas fibrozes risku. [14] Ieteicams ierobežot piesātināto taukskābju daudzumu un uzņemt pārtiku, kas bagāta ar mononepiesātinātajām taukskābēm un kam ir zems glikēmiskais indekss. [13]

Perorālie pretdiabēta medikamenti un insulīna terapija

Aknu bojājuma (arī funkciju traucējuma) gadījumā tiek ietekmēts medikamentu metabolisms. Aknu slimību gadījumā traucēta var būt arī nieru funkcija, kas var radīt medikamentu vai to metabolītu akumulāciju, pat ja šie medikamenti netiek eliminēti aknās. [3] Adekvāta glikēmijas kontrole nepieciešama, lai samazinātu komplikāciju un mirstības rādītājus pacientiem ar aknu slimību un 2. tipa CD.

Ārstējot CD pacientiem ar aknu cirozi, jāņem vērā vairākas raksturīgas pazīmes, salīdzinot ar 2. tipa CD pacientiem bez aknu slimības [4]:

  • aptuveni pusei pacientu ir malnutrīcija,
  • CD diagnozes brīdī pacientam ir progresējusi aknu slimība,
  • lielākā daļa perorālo pretdiabēta medikamentu tiek metabolizēti aknās,
  • pacientiem bieži ir hipoglikēmijas epizodes.

Vairākumā gadījumu terapiju sāk ar perorālu pretdiabēta medikamentu. Kompensētas aknu cirozes gadījumā izmanto metformīnu vai kādu citu insulīna jutību uzlabojošu medikamentu, lai mazinātu IR radītu hiperglikēmiju. Piemēroti ir arī glinīdu grupas medikamenti un īsas darbības sulfonil-urīnvielas preparāti. Ja nesasniedz glikozes mērķa līmeni, ja transamināžu līmenis vairāk nekā divas reizes pārsniedz normu vai ja konstatē vidēji smagu vai izteiktu aknu cirozi, vēlams sākt terapiju ar insulīnu. [3]

Biguanīdi: metformīns (MET)

Pirmās izvēles medikaments 2. tipa CD pacientiem, kas samazina insulīna rezistenci un ko var lietot arī kopā ar citiem perorāliem pretdiabēta medikamentiem vai insulīnu. [15] MET darbības rezultātā samazinās gan tukšas dūšas, gan pēcmaltītes glikēmija. Tā kā medikaments neveicina insulīna sekrēciju, tas neizraisa hipoglikēmiju. MET darbības mehānisms saistīts ar:

  • insulīna rezistences mazināšanu, uzlabojot glikozes uzņemšanu perifērajos audos;
  • glikoneoģenēzes un glikolīzes nomākšanu, līdz ar to glikozes veidošanās samazināšanu;
  • glikozes uzsūkšanās kavēšanu no gastrointestinālā trakta.

Tas netiek metabolizēts aknās, bet neizmainītā veidā tiek ekskretēts ar urīnu. Tā kā MET netiek metabolizēts aknās ar CYP450 sistēmas starpniecību, tam nav mijiedarbības ar citiem medikamentiem. [3]

Parasti MET sākuma deva ir 500 mg vai 850 mg reizi dienā ēšanas laikā vai pēc tās, ko pakāpeniski palielina līdz 2 g dienā — attiecīgi 1000 mg divas reizes vai 850 mg trīs reizes dienā. Deva jāpielāgo glikēmijas mērījumu rezultātiem. Maksimālā ieteicamā MET deva ir 3 g dienā. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā rekomendējamā MET deva ir 1500 mg/d, bet smagas cirozes gadījumā MET lietot nav ieteicams. [5] Tas relatīvi kontrindicēts arī tad, ja pacients lieto alkoholu, jo šādā gadījumā ir palielināts laktoacidozes risks. [4; 16]

Lietojot MET, nelielu aknu enzīmu pieaugumu novēro retāk kā 1 % gadījumu, bet pacientiem ar aknu taukaino slimību iespējama aknu transamināžu līmeņa pazemināšanās. [15] Pētījumi liecina, ka MET lietošana mazina hepatocelulāras karcinomas risku. [17]

Sulfonilurīnvielas grupas medikamenti

Glikvidons, gliklazīds un citi tiek metabolizēti aknās. Tie veicina insulīna sekrēciju, bet ne proinsulīna sintēzi, tāpēc šie medikamenti piemēroti pacientiem ar funkcionējošām aizkuņģa dziedzera šūnām. Salīdzinot ar metformīnu un jaunākajiem pretdiabēta medikamentiem, sulfonilurīnviela (SU) saistīta ar lielāku hipoglikēmiju risku, īpaši vecākiem cilvēkiem un pacientiem ar aknu vai nieru slimību. [18]

Insulīna sekrēciju veicinoši medikamenti ir piemēroti lietošanai pacientiem ar aknu slimību [15], tomēr vidēji smagas aknu cirozes gadījumā SU devas iesaka samazināt uz pusi; smagas aknu slimības gadījumā SU preparātus lietot nav ieteicams. [5] Jāatceras, ka tie neietekmē insulīna rezistenci un pacientiem ar alkohola izraisītu aknu cirozi bieži vien ir bojātas arī aizkuņģa dziedzera β šūnas. [15]

Glinīdi

Šīs grupas medikamenti nodrošina īslaicīgu insulīna sekrēciju, uzlabo postprandiālo glikēmiju, vienlaikus neveicinot hiperinsulinēmiju pārējā laikā.

Repaglinīdulieto aptuveni 15 minūtes pirms ēšanas. Devu koriģē individuāli, lai optimāli kontrolētu glikēmiju. Ieteicamā sākuma deva ir 0,5 mg (un 1 mg, ja terapiju maina no kāda cita perorālā pretdiabēta līdzekļa). Devu koriģē ar vienas vai divu nedēļu intervālu, nosakot glikēmijas izmaiņas. Ieteicamā maksimālā deva pirms galvenajām ēdienreizēm ir 4 mg, bet diennakts maksimālā deva ir 16 mg.

Vidēji smagas aknu cirozes gadījumā glinīdu devas iesaka samazināt uz pusi, bet smagas aknu slimības gadījumā — pārtraukt to lietošanu. [5]

Tiazolidīndioni

Uzlabo insulīna sensitivitāti, tātad īpaši lietderīgi pacientiem ar CD un aknu cirozi. Šīs grupas pārstāvis pioglitazons tiek uzskatīts par droši lietojamu medikamentu. Klīniskos pētījumos pierādīts, ka tiazolidīndionu (TZD) lietošana labvēlīgi ietekmē aknu steatozi un NASH, uzlabojot aknu histoloģisko ainu. [19] Lai gan nav klīnisku pierādījumu par TZD izraisītu hepatotoksicitāti vai AlAT līmeņa pieaugumu, iesaka periodiski kontrolēt aknu enzīmu rādītājus. [16]

Pioglitazonu lieto kā otrās vai trešās izvēles medikamentu 2. tipa CD terapijā, tas uzlabo tukšas dūšas un postprandiālo glikēmiju. Pioglitazonu lieto gan monoterapijas, gan kombinētas divkāršas (kopā ar MET) vai trīskāršas terapijas veidā. Parasti terapiju sāk ar 15—30 mg reizi dienā, ko nepieciešamības gadījumā var palielināt līdz 45 mg dienā, kas ir maksimālā ieteicamā deva. Vidēji smagas aknu cirozes gadījumā ieteicamā pioglitazona deva ir 30 mg/d. Smagas aknu cirozes gadījumā TZD nelieto. Pirms medikācijas sākšanas visiem pacientiem jāpārbauda aknu transamināžu līmenis. Terapiju nedrīkst sākt, ja AlAT normas augšējo robežu pārsniedz 2,5 reizes un vairāk, kā arī ar citām aknu slimības pazīmēm. Pārbaude jāatkārto periodiski vai tad, ja parādās dzelte vai simptomi, kas liecina par aknu darbības traucējumiem. Lietošana jāpārtrauc, ja AlAT līmenis saglabājas trīs reizes lielāks par normas augšējo robežu vai parādās dzelte.

Alfa glikozidāzes inhibitori

Piemēroti pacientiem ar aknu cirozi, kas nav saistīta ar alkohola lietošanu. To darbības mehānisma pamatā ir ogļhidrātu absorbcijas samazināšana gremošanas traktā, tādējādi samazinot postprandiālo hiperglikēmiju, kas ir bieža parādība šajā pacientu grupā. [4]

Papildu askarbozes efekti ir peristaltikas veicināšana un pastiprināta saharolītisko un samazināta proteolītiskobaktēriju proliferācija, ar ko tiek pazemināts amonjaka līmenis asinīs. [4; 20] Alfa glikozidāzes inhibitori var mazināt arī aknu encefalopātiju cirozes pacientiem. [21] Terapiju parasti sāk ar 25 mg trīs reizes dienā ēdienreizes sākumā. Pacientiem ar svaru < 60 kg maksimālā diennakts deva ir 50 mg trīs reizes dienā, bet ar svaru > 60 kg — 100 mg trīs reizes dienā. Ja terapijas laikā paaugstinās transamināžu līmenis, deva jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc. Askarboze Latvijā nav valsts kompensēto zāļu sarakstā, tāpēc 2. tipa CD ārstēšanā pie mums to neizmanto.

GLP–1 receptoru agonisti

Eksenatīds, liraglutīds, liksisenatīds ir glikagonam līdzīgā peptīda–1 receptoru agonisti (GLP–1 RA), kas pieder inkretīnu grupas medikamentiem. Paaugstinoties glikozes līmenim asinīs, GLP–1 RA palielina insulīna sekrēciju. Pazeminoties glikozes līmenim, mazinās arī insulīna sekrēcija. Šīs grupas medikamenti nomāc glikagona sekrēciju un mazina glikoneoģenēzi, kavē kuņģa iztukšošanos. Eksenatīds un liksisenatīds primāri tiek izvadīts caur nierēm; uzskata, ka liraglutīds pilnībā tiek degradēts organismā.

GLP–1 receptoru agonistus lieto subkutānu injekciju veidā vēdera priekšējā sienā, augšstilbā vai augšdelmā. Nav veikti pētījumi par eksenatīda, liksisenatīda lietošanu pacientiem ar hronisku aknu slimību, bet, ņemot vērā medikamenta izvades veidu no organisma, uzskata, ka aknu funkciju traucējumi neietekmē tā farmakodinamiskos efektus attiecībā uz glikēmijas kontroli. [18] Pētījumā Japānā secināts, ka liraglutīda lietošana pacientiem ar 2. tipa CD un NATAS pozitīvi ietekmē arī aknu stāvokli — mazinās iekaisums, uzlabojas aknu morfoloģiskā aina, samazinās ķermeņa masa. Citā pētījumā konstatēts, ka pazeminās AlAT līmenis, kas pirms GLP–1 agonistu lietošanas bijis paaugstināts. [18]

Tāpēc pacientiem ar aknu darbības traucējumiem GLP–1 RA deva nav jākoriģē. Ierobežotās klīniskās pieredzes dēļ smagas aknu cirozes gadījumā GLP–1 RA neiesaka.

Dipeptidil–peptidāzes–4 inhibitori (DPP–4)

Nodrošina pietiekamu GLP–1 līmeni postprandiālajā periodā, savukārt GLP–1 veicina insulīna sintēzi, sekrēciju, β šūnu proliferāciju un kavē to apoptozi. DPP–4 inhibitori uzlabo glikozes kontroli, neierosinot hipoglikēmiju, kā arī neietekmē ķermeņa masu. [18] Neviens no DPP–4 inhibitoriem neietekmē CYP mediēto medikamentu metabolismu, tāpēc klīniski nozīmīga medikamentu mijiedarbība nav novērota. [3] Pacientiem ar vidēji smagu un pat smagu aknu cirozi DPP–4 inhibitoru devas pielāgošana nav nepieciešama. [17] Šos medikamentus var lietot monoterapijā, kā arī kombinēti ar citiem pretdiabēta preparātiem. Izteikta hipotēze, ka ne–alkohola aknu taukainās slimības gadījumā DPP–4 enzimātiskā aktivitāte ir palielināta un tas varētu veicināt vielmaiņas procesu pasliktināšanos un 2. tipa CD attīstību. Tāpēc DPP–4 inhibitorus var izmantot metabolisma procesu pasliktināšanās profilaksei, īpaši NATAS gadījumā. [3]

SGLT–2 inhibitori

Pacientiem ar izteiktu aknu cirozi novēro SGLT–2 inhibitoru koncentrācijas pieaugumu, taču tā atkarīga arī no GFĀ. Tomēr medikamentu grupa ir labi panesama un līdz šim nav novērota hepatotoksicitāte. [17] SGLT–2 inhibitorus var lietot vieglas aknu cirozes gadījumā. Ierobežoto klīnisko datu dēļ vidēji smagas HAS gadījumā tie jālieto piesardzīgi, bet smagas gadījumā — nav ieteicami.

Insulīna terapija

Tiek uzskatīta par drošāko un efektīvāko pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tomēr ir palielināts hipoglikēmijas risks. Dekompensētas aknu slimības gadījumā nepieciešamība pēc insulīna devām var atšķirties. Jāņem vērā, ka nepieciešamā insulīna daudzums var būt samazināts saistībā gan ar samazinātu glikoneoģenēzi, gan insulīna degradāciju aknās, kā arī palielināts insulīna rezistences dēļ. [3] Tāpēc regulāri jākontrolē glikēmija un jākoriģē devas.

Pacientiem ar aknu encefalopātiju nepieciešama diēta ar augstāku ogļhidrātu saturu, kas diabēta gadījumā rezultējas ar postprandiālu hiperglikēmiju. Šajā gadījumā īpaši noderīgi ir ātras darbības insulīna analogi. [1]

Pretdiabēta medikamentu lietošanas iespējas aknu cirozes gadījumā apkopotas 3. tabulā.

Pretdiabēta medikamentu lietošanas iespējas aknu cirozes gadījumā Pretdiabēta medikamentu lietošanas iespējas aknu cirozes gadījumā
3. tabula
Pretdiabēta medikamentu lietošanas iespējas aknu cirozes gadījumā

 

KOPSAVILKUMS

  • Nereti pacients reizē sirgst gan ar CD, gan hronisku aknu slimību, tāpēc svarīgi izvērtēt šo slimību kopīgo patoģenēzi un iespējamo ārstēšanu.
  • Hronisku aknu slimību saistību ar CD var iedalīt trīs grupās: CD izraisītas hroniskas aknu slimības; hronisku aknu slimību izraisīts CD; aknu slimības, kam raksturīgs CD.
  • Pretdiabēta terapijas izvēli hroniskas aknu slimības gadījumā nosaka gan aknu slimības veids, gan tās smaguma pakāpe, gan arī 2. tipa CD norise.
  • Diabēta ārstēšana vidēji smagas vai smagas aknu slimības gadījumā var būt sarežģīta, jo daudzi pretdiabēta medikamenti ir kontrindicēti vai iespējamo blakņu dēļ jālieto ļoti piesardzīgi.
  • Sākotnēji pacientam ar vieglu līdz vidēju hiperglikēmiju un kompensētu aknu slimību nepieciešama dzīvesveida maiņa, jo šajā fāzē dominējošais faktors ir insulīna rezistence.
  • Ārstējot CD pacientus ar aknu cirozi, jāņem vērā, ka aptuveni pusei pacientu ir malnutrīcija, ka CD diagnozes brīdī pacientam ir progresējusi aknu slimība, ka lielākā daļa perorālo pretdiabēta medikamentu tiek metabolizēti aknās un ka pacientiem bieži ir hipoglikēmijas epizodes.

Literatūra

  1. Diabetes UK. Diabetes in the UK in 2010: key statistics on diabetes.www.diabetes.org.uk/Documents/Reports/Diabetes-in-the-UK-2011-12.pdf. December 2011. Accessed June 19, 2012.
  2. www.spkc.gov.lv/veselibas-aprupes-statistika/, skatīts 09.03.2016.
  3. Hamed AE, Abas B, Shaltout I, et al. Managing Diabetes and Liver Disease Association, Guidelines (Consensus) Development. J Endocrinol Diabetes Obes, 2015; 3(3): 1073.
  4. Garcia-Compean D, Jaquez-Quintana JO, Gonzalez-Gonzalez JA, et al. Liver cirrhosis and diabetes: risk factors, pathophysiology, clinical implications and management. World J Gastroenterol, 2009; 15(3): 280–288.
  5. Khan R, Foster GR and Chowdhury TA. Managing diabetes in patients with chronic liver disease. Postgraduate Medicine, 2012; 124(4): 130–137.
  6. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology, 2012; 55(6): 2005–2023.
  7. Ferrer JC, Favre C, Gomis RR, et al. Control of glycogen deposition. FEBS Lett, 2003; 546: 127–132.
  8. El-Karaksy HM, Anwar G, Esmat G, et al. Prevalence of hepatic abnormalities in a cohort of Egyptian children with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes, 2010; 11: 462–470.
  9. Fujiwara F, Ishii M, Taneichi H, et al. Low incidence of vascular complications in patients with diabetes mellitus associated with liver cirrhosis as compared with type 2 diabetes mellitus. Tohoku J Exp Med, 2005; 205: 327–334.
  10. Hung CH, Wang JH, Hu TH, et al. Insulin resistance is associated with hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C infection. World J Gastroenterol, 2010; 16: 2265–2271.
  11. He G, Yu GY, Temkin V, et al. Hepatocyte IKKbeta/NF-kappaB inhibits tumor promotion and progression by preventing oxidative stress-driven STAT3 activation. Cancer Cell, 2010; 17: 286–297.
  12. Skuja N, Danilāns A, Geldnere G. Praktiskā gastroenteroloģija un hepatoloģija, Zvaigzne ABC, 1999.
  13. Tolman KG, Fonsseca V, Dalpiaz A, Tan MH. Spectrum of liver disease in type 2 diabetes and management of patients with diabetes and liver disease. Diabetes Care, 2007; 30(3): 734–743.
  14. Sindu Stephen, Ancha Baranova, Zobair M Younossi. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Bariatric Surgery. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2012; 6(2): 163–171.
  15. livertox.nih.gov/Metformin.htm
  16. Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH Jr, Perrillo RP. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment Pharmacol Ther, 2004; 20: 23–28.
  17. García-Compeán D, González-González JA, Lavalle-González FJ, González-Moreno EI, Maldonado-Garza HJ, Villarreal-Pérez JZ. The treatment of diabetes mellitus of patients with chronic liver disease. Ann Hepatol, 2015; 14(6): 780–788.
  18. Scheen AJ. Pharmacokinetic and toxicological considerations for the treatment of diabetes in patients with liver disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2014; 10(6): 839–857.
  19. Keidar A. Bariatric Surgery for Type 2 Diabetes Reversal: The Risks. Diabetes Care, May 2011; 34; Supplement 2: S361–S366.
  20. Gentile S, at al. Effect of treatment with acarbose and insulin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus associated with non-alcoholic liver cirrhosis. Diabetes Obes Metab, 2001 Feb; 3(1): 33–40.
  21. Arun KD, et al. Antidiabetic drugs and liver function – An update. 2014. World Journal of Pharmaceutical Sciences ISSN (Print): 2321–3310; ISSN (Online): 2321–3086.