PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

BNP un NT–proBNP sirds mazspējas diagnostikā

M. Berzina
BNP un NT–proBNP sirds mazspējas diagnostikā
Pexels.com/Ivan Samkov
BNP un NT–proBNP ir vērtīgi prognozes marķieri dažādu smaguma pakāpju sirds mazspējas gadījumos. To līmeņa noteikšana plazmā kā papildinājums konvencionālai klīniskai novērtēšanai var klīnicistiem palīdzēt veiksmīgākas ārstēšanas izvēlē.

Nātrijurētiskie peptīdi (NP) ir trīs strukturāli radniecīgu hormonu/parakrīnu faktoru ģimene. Atriālais nātrijurētiskais peptīds (ANP) un B tipa nātrijurētiskais peptīds (BNP) tiek sekretēti attiecīgi sirds priekškambaros un kambaros. Endokrīnā un parakrīnā veidā ANP signalizē par nepieciešamību pazemināt asinsspiedienu un samazināt sirds pārslodzi. BNP darbojas lokāli, lai samazinātu kambaru fibrozi. C tipa nātrijurētiskais peptīds (CNP) primāri stimulē garo kaulu augšanu, bet, iespējams, visas tā funkcijas vēl nav labi izpētītas.

ANP un BNP aktivē transmembrānu guanililciklāzi, nātrijurētiskā peptīda receptoru A (NPR–A). CNP aktivē atbilstošo ciklāzi, nātrijurētiskā peptīda receptoru B (NPR–B). Abi receptori katalizē cikliska guanidilmonofosfāta (cGMF) sintēzi, kas mediē lielāko daļu nātrij­urētisko peptīdu efektu. Trešais nātrijurētisko peptīdu receptors — nātrij­urētiskā peptīda receptors C (NPR–C) — nodrošina NP klīrensu no cirkulācijas caur receptoru mediēto internalizāciju un degradāciju. Bet receptoram ir arī signalizējoša funkcija. 

1. attēlā atainota cilvēka NP struktūra. ANP, BNP un CNP preprohormonu struktūra ir attēlota katra paneļa kreisajā pusē. Fināla aminoskābju sekvence un nobriedušo peptīdu struktūra kopā ar galvenajiem degradācijas produktiem parādīti labajā pusē. Ar šķērēm atzīmētas šķelšanas vietas.

Nātrijurētisko peptīdu struktūra Nātrijurētisko peptīdu struktūra
1. attēls
Nātrijurētisko peptīdu struktūra

BNP un NT–proBNP fizioloģija 

BNP sākotnēji tika atklāts cūkas smadzenēs, tāpēc tika nosaukts par smadzeņu nātrijurētisko peptīdu. Vēlāk konstatēja, ka to sekretē kreisā kambara miokards, reaģējot uz tādiem hemodinamiskiem stimuliem kā kambara tilpuma palielināšanās un spiediena pārslodze.

Atbrīvots proBNP ieiet cirkulācijas sistēmā pēc šķelšanas bioloģiski aktīvā BNP C–terminālā un bioloģiski neaktīvā NT–proBNP (2. attēls). ProBNP primāri tiek sintezēts un atbrīvots kambaros kā atbilde uz kambaru hemodinamikas izmaiņām. Tāpēc kambaru disfunkciju tas var atspoguļot labāk nekā citi NP. Ir zināms, ka tas izraisa izteiktu vaskulāru relaksāciju un stimulē nātrijurēzi. BNP (atšķirībā no ANP) normāla sirds stāvokļa gadījumā parasti neizraisa tūlītējas izmaiņas, jo tā sintēze un sekrēcija palielinās atbildes rezultātā uz hemodinamiskiem stimuliem ievērojamā laika periodā.

BNP vai NT–proBNP atbrīvošanās kambaru miokardā BNP vai NT–proBNP atbrīvošanās kambaru miokardā
2. attēls
BNP vai NT–proBNP atbrīvošanās kambaru miokardā

Neirohormonālā teorija paskaidro galvenos sirds mazspējas mehānismus: BNP līmenis plazmā paaugstinās, pateicoties nātrijurētisko peptīdu sistēmas aktivācijai, kas darbojas kā pretregulējoša sistēma, lai pretdarbotos traucētai neirohormonālai bilancei, reaģējot uz vazospazmu inducējošas sistēmas (renīna—angiotensīna sistēmas, simpatiskās nervu sistēmas, endotelīna sistēmas) aktivāciju. Tāpēc BNP ir primāri sintezēts un atbrīvots no kambariem, atbildot uz kambaru hemodinamikas izmaiņām un stresu. Ir ziņojumi, ka tas atspoguļo kambaru disfunkciju efektīvāk nekā citi NP.

Loma sirds mazspējas diagnostikā

Bioķīmiskie testi BNP vai N–terminal pro–brain BNP (NT–proBNP) noteikšanai ir svarīgas diagnostikas metodes pacientiem ar iespējamu sirds mazspēju (SM). Ir arī testi MR–proANP mid–reģionāla pro–A tipa nātrijurētiskā peptīda noteikšanai. BNP un N–terminal pro–BNP tiek izmantoti kā rutīnas laboratoriskie testi.

BNP un NT–proBNP sirds mazspējas gadījumā BNP un NT–proBNP sirds mazspējas gadījumā
3. attēls
BNP un NT–proBNP sirds mazspējas gadījumā

Daudzos pētījumos pierādīta to klīniskā lietderība akūta respiratoriska distresa sindroma diferenciālai diagnostikai, SM diagnostikai un prognozes noteikšanai. Šie testi ir vērtīgs prognozes faktors dažādu smaguma pakāpju SM gadījumā. Tāpēc BNP vai NT–proBNP līmeņa noteikšana plazmā blakus konvencionālai klīniskai novērtēšanai var klīnicistiem palīdzēt optimālākas ārstēšanas izvēlē (3. attēls).

NP un sirds mazspēja ar saglabātu KK izsviedes frakciju

Paaugstināts NP līmenis plazmā (1. tabula) ir būtiska sirds mazspējas ar saglabātu kreisā kambara (KK) izsviedes frakciju (IF) definīcijas sastāvdaļa. SM simptomi un pazīmes, objektīvi dati par strukturālu un/vai funkcionālu sirds patoloģiju, kas saistās ar KK diastoliskās disfunkcijas/paaugstināta KK pildīšanās spiediena klātieni, ieskaitot paaugstinātu nātrijurētisko peptīdu līmeni (2. tabula) un KK IF ≥ 50 %, atbilst SM ar saglabātu IF (HFpEF). Jo vairāk izmainīto parametru, jo lielāka ir HFpEF varbūtība.

Definīcijas sirds mazspējai ar samazinātu izsviedes frakciju (HFrEF), viegli samazinātu izsviedes frakciju (HFmrEF) un saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF) Definīcijas sirds mazspējai ar samazinātu izsviedes frakciju (HFrEF), viegli samazinātu izsviedes frakciju (HFmrEF) un saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF)
2. tabula
Definīcijas sirds mazspējai ar samazinātu izsviedes frakciju (HFrEF), viegli samazinātu izsviedes frakciju (HFmrEF) un saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF)

Nātrijurētisko peptīdu līmenis HFpEF gadījumā Nātrijurētisko peptīdu līmenis HFpEF gadījumā
1. tabula
Nātrijurētisko peptīdu līmenis HFpEF gadījumā

NP un sirds mazspēja ar viegli samazinātu KK izsviedes frakciju

SM ar viegli samazinātu KK IF diagnozei vajadzīgi SM simptomi un/vai pazīmes un viegli samazināta KK IF (41—49 %). Paaugstināts NP līmenis plazmā (BNP ≥ 35 pg/ml vai NT–proBNP ≥ 125 pg/ml) un citi pierādījumi par strukturālu sirds slimību (palielināti kreisā priekškambara (KP) izmēri, kreisā kambara hipertrofija (KKH), ehokardiogrāfiski noteikts paaugstināts KK pildīšanās spiediens u.c.) padara diagnozi ticamāku, bet nav obligāti diagnozes noteikšanai, ja KK IF mērījums ir precīzs.

NP līmeņa noteikšana un hroniska sirds mazspēja (HSM)

Eiropas Kardiologu biedrības (EKB) 2021. gada vadlīnijas pacientiem ar aizdomām par HSM rekomendē noteikt NP. BNP koncentrācija plazmā < 35 pg/ml, NT–proBNP koncentrācija plazmā < 125 pg/ml vai MR–proANP koncentrācija plazmā < 40 pmol/l padara SM diagnozi mazticamu.

Sirds mazspējas diagnostikas algoritms Sirds mazspējas diagnostikas algoritms
4. attēls
Sirds mazspējas diagnostikas algoritms

NP koncentrācijas plazmā noteikšana rekomendēta kā sākotnējā diagnostikas metode pacientiem ar simptomiem, kas rada aizdomas par SM, lai izslēgtu diagnozi. Palielināta NP koncentrācija plazmā atbalsta SM diagnozi, ir lietderīga prognozes noteikšanai un var apstiprināt nepieciešamību pēc turpmākiem sirds izmeklējumiem (4. attēls).

Tomēr jāatzīmē, ka ir daudzi NP līmeņa paaugstināšanās iemesli (kardiovaskulāri un nekardiovaskulāri), kas var mazināt to diagnostisko precizitāti (3. tabula). Starp šiem iemesliem ir ātriju fibrilācija, lielāks vecums, akūta un hroniska nieru slimība. NP līmenis plazmā, kas ir neproporcionāli augsts pret klīniski noteiktu hroniskas SM pakāpi, var būt sirds amiloidozes “sarkanais karogs”. 

Iemesli palielinātai nātrijurētisko peptīdu koncentrācijai Iemesli palielinātai nātrijurētisko peptīdu koncentrācijai
3. tabula
Iemesli palielinātai nātrijurētisko peptīdu koncentrācijai

Un pretēji — NP koncentrācija plazmā var būt neproporcionāli zema pacientiem ar adipozitāti. Adipozitāte ir SM riska faktors un apgrūtina tās diagnostiku, jo var izraisīt elpas trūkumu, samazinātu slodzes panesību, potīšu tūsku un var radīt sliktu eho kvalitāti transtorakālas ehokardiogrāfijas laikā. Adipoziem cilvēkiem arī ir pazemināts NP līmenis. Adipozitāte biežāk ir HFpEF nekā HFrEF gadījumā.

Diagnostiskajos algoritmos iekļauta pēc pētījumu datiem definēta NP koncentrācija plazmā. Par robežvērtībām pieņemtas vērtības, zem kurām SM varbūtība ir ļoti niecīga. Augšējās normas robežas neakūtā situācijā ir 35 pg/ml attiecībā uz BNP un 125 pg/ml attiecībā uz NT–proBNP. Mazāk datu ir par MR–proANP HSM, salīdzinot ar akūtu SM. Koncentrācija < 40 pmol/l izmantojama SM izslēgšanai.

Sijājošā diagnostikā noteikts NP līmenis plazmā 

Konstatēts, ka, primārās aprūpes ārstiem un specializētiem kardiovaskulāriem centriem sadarbojoties BNP noteikšanā, var samazināt KK sistoliskās disfunkcijas un HSM attīstības biežumu ≥ 40 gadus veciem pacientiem ar kardiovaskulārā riska faktoriem vai kardiovaskulārām slimībām (bet bez asimptomātiskas KK disfunkcijas vai HSM).

NP un kardiotoksicitātes riska noteikšana

Sirds biomarķieri (NP un troponīns) izmantojami to pacientu noteikšanai, kam ir lielāks risks kardiotoksicitātes attīstībai. Tie var palīdzēt kardiotoksisku citotoksisku medikamentu ordinēšanas un dozēšanas uzraudzībā.

NP un līdz visnopietnākajai stadijai progresējusi SM

Nātrijurētisko peptīdu līmenis ir arī viens no progresējušas sirds mazspējas definīcijas kritērijiem. Šajā gadījumā konstatē persistējoši augstu (vai pieaugošu) BNP vai NT–proBNP līmeni un smagu KK diastolisko disfunkciju vai strukturālus bojājumus (atbilstoši HFpEF definīcijai).

NP un hroniskas sirds mazspējas medikamentozā terapija

Renīna—angiotensīna sistēmas antagonistu un bēta blokatoru devas palielināšana līdz maksimālajai panesamajai devai var uzlabot terapijas efektivitāti pacientiem ar SM un palielināt NP koncentrāciju plazmā. Pierādīta arī sakubitrila/valsartāna ilgtermiņa efektivitāte attiecībā uz saslimstību un mirstību pacientiem ar simptomātisku HFrEF ar KK IF ≤ 40 %, paaugstinātu NP līmeni plazmā, salīdzinot ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru (AKEI) lietošanu.

Tā kā terapijā šajā gadījumā tiek izmantots neprilizīna inhibitors, ārstēšanas efektivitātes uzraudzībai nepieciešama tieši NT–proBNP kontrole dinamikā. 

NP un akūta sirds mazspēja

Sākotnējā akūtas SM diagnostikā rekomendēts laboratoriskas diagnostikas ietvaros noteikt specifiskus biomarķierus (5. attēls). BNP, NT–proBNP vai MR–proANP jānosaka uzreiz pēc hospitalizācijas neatliekamās uzņemšanas nodaļā vai intensīvās terapijas palātā, sevišķi gadījumos, kad diagnoze nav skaidra. 

No jauna sākušās akūtas sirds mazspējas diagnostiskais algoritms No jauna sākušās akūtas sirds mazspējas diagnostiskais algoritms
5. attēls
No jauna sākušās akūtas sirds mazspējas diagnostiskais algoritms

NP līmenis plazmā (BNP, NT–proBNP vai MR–proANP) jānosaka visiem pacientiem ar akūtu elpas trūkumu un aizdomām par akūtu SM, lai palīdzētu diferencēt akūtu SM no nekardiāla akūta elpas trūkuma iemesla (I A rekomendāciju klase EKB vadlīnijās). NP ir augsts jutīgums, normāls to līmenis pacientiem ar aizdomām par akūtu SM padara šīs diagnozes varbūtību mazticamu (robežlīmenis: BNP < 100 pg/ml, NT–proBNP < 300 pg/ml, MR–proANP < 120 pg/ml). Bet paaugstināts NP līmenis automātiski neapstiprina akūtas SM diagnozi, jo tas var būt saistīts arī ar plašu kardiālu un nekardiālu iemeslu klāstu (3. tabulā 40. lpp.).

Negaidīti zems NP līmenis var būt dažiem pacientiem ar dekompensētu beigu stadijas SM, ļoti ātri sākušos plaušu tūsku vai labās puses akūtu SM. Augstāku līmeni var konstatēt pacientiem ar ātriju fibrilāciju un/vai samazinātu nieru funkciju.

Augsts cirkulējošo NP līmenis ir nelabvēlīga iznākuma prognozes rādītājs pacientiem ar SM, bet NP līmeņa pazemināšanās plazmā izveseļošanas laikā no SM dekompensācijas ir saistīta ar labāku prognozi. Spriežot pēc publicēto pētījumu datiem, ārstēšanas piemeklēšana pēc izmaiņām cirkulējošo NP līmenī pacientiem ar SM uzrāda atšķirīgus rezultātus. Tāpēc šāda pieeja nav rekomendējama plašai izmantošanai klīniskajā praksē.

EKB 2021. gada vadlīnijas rekomendē novērošanas vizīti 1—2 nedēļas pēc izrakstīšanas no slimnīcas. Tad būtu jānovērtē SM pazīmes un simptomi, asinsspiediens, hidratācija, sirdsdarbības frekvence, laboratoriskie rādītāji — nieru funkcijas rādītāji, elektrolīti un arī NP līmenis plazmā. Vēl šajā vizītē būtu jāizvērtē dzelzs statuss un aknu proves (ja netika izvērtēti pirms izrakstīšanas). Uz šo datu pamata būtu jāoptimizē un/vai jāsāk slimību modificējoša ārstēšana HFrEF gadījumā. Retrospektīvi pētījumi rāda, ka šāda pieeja saistās ar mazāku atkārtotu hospitalizāciju biežumu pirmajās 30 dienās, bet perspektīvi nejaušināti pētījumi nav veikti.

Noslēgumā

Pētījumos, kur analizēta biomarķieru (sevišķi BNP un/vai NT–proBNP) kontroles loma ilgstošas HFrEF farmakoterapijas vadīšanā, uzrādījuši konfliktējošus rezultātus. Bet tie nepārprotami ir labi prognozes marķieri. Būtu precizējams, kāda vēl stratēģija ar biomarķieru noteikšanu varētu piedāvāt papildu labumu, izmantojot vadlīnijās rekomendēto terapiju. 

Literatūra

  1. Natriuretic Peptides: Their Structures, Receptors, Physiologic Functions and Therapeutic Applications. Handb Exp Pharmacol, 2009; (191): 341-366. doi: 10.1007/978-3-540-68964-5_15.
  2. B-type Natriuretic Peptide in Heart Failure. Byung-Su Yoo. Journal of Lifestyle Medicine, Vol. 4, No. 1, 34-38. dx.doi.org/10.15280/jlm.2014.4.1.34
  3. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal, 2021; 42: 3599-3726.
  4. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, 2016, Vol. 37, Issue 36: 2768-2801, doi.org/10.1093/eurheartj/ehw211.