PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

H1-antihistamīni: aizmirsta vēsture un jaunākās tendences klīniskajā praksē

M. Bukovskis
H1-antihistamīni:  aizmirsta vēsture un jaunākās tendences  klīniskajā praksē
Pirmo substanci ar antihistamīnu aktivitāti atklāja Buvē un Stoubs 1937. gadā. Klīniskajā praksē pirmos H1-antihistamīnus - fenbenzamīnu, pirilamīnu, tripelēnamīnu un difenhidramīnu - ieviesa pagājušā gadsimta 40. gados. Pirmās paaudzes H1-antihistamīni nav pietiekami labi izpētīti pacientiem ar alerģiskām slimībām. Iepriekšējie pētījumi neatbilst mūsdienu standartiem. Toties otrās paaudzes antihistamīnu efektivitāte alerģiska rinīta un hroniskas nātrenes ārstēšanā ir labi pierādīta.

Histamīns un tā receptori

1911. gadā atklātais histamīns, mazmolekulāra bioloģiski aktīva viela, sintezējas šūnu Goldži kompleksā no L-histidīna ar histidīna dekarboksilāzes palīdzību. Histidīna dekarboksilāze atrodama visā organismā, galvenokārt tuklajās šūnās, bazofilajos leikocītos, kuņģa gļotādas parietālajās šūnās un centrālās nervu sistēmas neironos. Histamīna galvenais avots ir tuklās šūnas, bazofilie leikocīti, histamīnerģiskās nervu šūnas un zarnu enterohromafīnās šūnas.

H1-antihistamīnu terapitiskās darbības galvenie mehānismi H1-antihistamīnu terapitiskās darbības galvenie mehānismi
1. attēls
H1-antihistamīnu terapitiskās darbības galvenie mehānismi

Histamīna iedarbība organismā notiek ar četru tipu histamīna receptoru palīdzību (skat. 1. tabulu). No četriem histamīna receptoru tipiem visplašāk izplatīti ir H1 un H2 receptori.

Histamīna galvenās funkcijas organismā ir iekaisuma reakcijas regulācija, sālsskābes sekrēcija un tādu organisma pamatfunkciju kā miegs, endokrīnā homeostāze, izziņas procesi un atmiņa regulācija.

Alerģiskas reakcijas gadījumā lielākā daļa histamīna fizioloģisko efektu realizējas ar H1-receptoru starpniecību. Apsārtuma jeb eritēmas veidošanās uz ādas, kā arī hipotensija, tahikardija, eritēma un galvassāpes saistītas ne tikai ar histamīna ietekmi uz H1, bet arī uz H2-receptoriem, kas lielā daudzumā atrodami asinsvadu gludajos muskuļos. [1] Ādas nieze un deguna blokāde attīstās, kairinot H1 un H3-receptorus. [2]

Agrīnās alerģiskās reakcijas laikā histamīns stimulē citokīnu un adhēzijas molekulu sintēzi, kam nozīme vēlīnās alerģiskās reakcijas laikā.

H1-antihistamīnu rašanās vēsture, darbības mehānisms un klasifikācija

Pirmo substanci ar antihistamīnu aktivitāti atklāja Buvē (Bouvet) un Stoubs (Stoub) 1937. gadā. Klīniskajā praksē pirmos H1-antihistamīnus - fenbenzamīnu, pirilamīnu, tripelēnamīnu un difenhidramīnu - ieviesa pagājušā gadsimta 40. gados. H1-antihistamīni ir specifiski histamīna 1. tipa receptoru antagonisti, bet tie kavē arī jonu transporta kanālu funkcijas sirdī, bloķējot muskarīna, a-adrenoreceptorus un serotonīna receptorus.

Pirmie otrās paaudzes H1-antihistamīni - terfenadīns un kvifenadīns - tika radīti 1970. gadu beigās un 1980. gadu sākumā, un to galvenā atšķirība no pirmās paaudzes antihistamīniem bija ievērojami mazāks sedatīvais efekts un ietekme uz citiem ar histamīnu nesaistītiem receptoriem.

Histamīna receptoru raksturojums Histamīna receptoru raksturojums
1. tabulas 1. daļa
Histamīna receptoru raksturojums

Jaunākie H1-antihistamīni ir netiešas darbības H1-receptoru agonisti, kas, apsteidzot histamīnu, piesaistās pie receptora neaktīvās formas un veicina aktīvās formas pastiprinātu disociāciju neaktīvā.

H1-antihistamīnu pretalerģijas un pret­iekaisuma darbība balstīta dažādos mehānismos (skat. 1. attēlu).

  • H1-antihistamīna receptoru aktivitātes mazināšana novērš histamīna izraisītos efektus.
  • Raksturīga mediatoru izdales kavēšana jeb stabilizējošais efekts no tuklajām šūnām un bazofilajiem leikocītiem saistīta ar Ca2+ jonu kanālu bloķēšanu.
  • Pretiekaisuma efektu nosaka adhēzijas molekulu ekspresijas un eozinofilo leikocītu hemotakses samazināšanās, pazeminot NF-kB aktivitāti. NF-kB ir transkripcijas faktors, kas nosaka iekaisuma olbaltumus sintezējošo gēnu aktivāciju.

Ārstēšana ar H1-antihistamīniem nomāc ātro alerģisko reakciju konjunktīvā, deguna gļotādā, bronhos un ādā. Mazinās plazmas eksudācija, citokīnu un mediatoru (histamīna, leikotriēnu, prostaglandīnu u. c.) koncentrācija, šūnu (eozinofilo un neitrofilo leikocītu) infiltrācija un adhēzijas molekulu (ICAM-1, VCAM-1) skaits. Dažiem antihistamīnu grupas līdzekļiem ir īpaši papildu efekti, piemēram, rupatadīns bloķē ne tikai H1-receptorus, bet vienlaikus kavē trombocītus aktivējošā faktora (TAF) darbību. [3] Kvifenadīnam ir antiserotonīnerģiska un antiaritmiska iedarbība.

Atbilstīgi sedatīvajam efektam H1-antihistamīnus iedala pēc ķīmiskās klases un piederības pie pirmās vai otrās paaudzes (skat. 2. tabulu). Ķīmiskā sastāva atšķirību dēļ iedalījums pēc klasēm ir visai nosacīts.

Histamīna receptoru raksturojums Histamīna receptoru raksturojums
2. tabulas 2. daļa
Histamīna receptoru raksturojums

H1-antihistamīnu farmakokinētika un farmakodinamika

Dažādu H1-antihistamīnu farmakokinētiskās un farmakodinamiskās īpašības apkopotas 3. tabulā.

Visi pirmās paaudzes un daži otrās paaudzes H1-antihistamīni noārdās aknās cito­hromā P450, kas neizslēdz mijiedarbības iespēju ar citiem medikamentiem. Cetirizīns galvenokārt izdalās ar urīnu, feksofenadīns ar fekālijām. Mijiedarbība var būt iespējama ne tikai saistībā ar citohromu P450, bet arī uzsūkšanās fāzē (P-glikoproteīns, organisko anjonu un ar ATF saistītie transporta mehānismi) kuņģa-zarnu traktā.

H1-antihistamīnu ķīmiskā klasifikācija un iedalījums pēc paaudzēm H1-antihistamīnu ķīmiskā klasifikācija un iedalījums pēc paaudzēm
2. tabula
H1-antihistamīnu ķīmiskā klasifikācija un iedalījums pēc paaudzēm

H1-antihistamīnu darbības efektivitāti parasti novērtē, nosakot histamīna izraisītās ādas reakcijas supresiju. Pētījumi atklājuši dažādu antihistamīnu atšķirības darbības sākuma, ilguma un efektivitātes ziņā. Levocetirizīnam un cetirizīnam piemīt spēja visspēcīgāk bloķēt histamīna izraisīto pāpulas un eritēmas reakciju un mazināt asins perfūzijas pieaugumu, salīdzinot ar citiem H1-antihistamīniem. Līdzīgi rezultāti antihistamīnu salīdzinošos pētījumos iegūti arī citos pētījumos. [4; 5]

H1-antihistamīnu farmakokinētika un farmakodinamika H1-antihistamīnu farmakokinētika un farmakodinamika
3. tabula
H1-antihistamīnu farmakokinētika un farmakodinamika

Savukārt kvifenadīna un sekvifenadīna ietekme uz pāpulas laukumu un asins perfūzijas intensitāti ir statistiski ticami labāka nekā placebo un neatšķiras no tādiem Latvijā populāriem antihistamīniem kā klemastīns un desloratadīns.

Otrās paaudzes antihistamīnu iedarbības sākums svārstās no vienas līdz trim stundām, ilgums parasti 24 stundas. Ādas reakcijas supresija pēc vairākas nedēļas ilgas antihistamīnu terapijas pārtraukšanas devas saglabājas līdz vienai nedēļai. Farmakokinētiskās īpašības visoptimālākās ir jaunākajiem antihistamīniem, kur atrodams tikai aktīvais optiskais izomērs (desloratadīns, levocetirizīns).

H1-antihistamīnu blaknes

Pirmās paaudzes H1-antihistamīniem (hlorfeniramīnam, difenhidramīnam, hidroksizīnam un prometazīnam) raksturīga spēja bloķēt histamīna darbību centrālajā nervu sistēmā un izteikts sedatīvs efekts.

Pirmās paaudzes H1-antihistamīni spēju izkļūt cauri hematoencefāliskajai barjerai nosaka augstā lipofilitāte, mazā mo le ku lu masa un P-glikoproteīnu sūkņu nespēja atpazīt šīs molekulas. Pozitronu emisijas tomogrāfija ar radioaktīvo doksepīnu liecina, ka pirmās paaudzes antihistamīni ieņem 50-90% H1-receptoru galvas smadzenēs. Otrās paaudzes H1-antihistamīni ir salīdzinoši lipofobi un hematoencefalisko barjeru šķērso vāji. P-glikoproteīnu sūkņi atpazīst otrās paaudzes antihistamīnu molekulas un nepieļauj šo molekulu iekļūšanu CNS. H1-receptoru ieņemšanas spēja svārstās no 0% feksofenadīnam līdz 30% cetirizīnam.

Visvājākā sedatīvā ietekme no otrās paaudzes antihistamīniem ir loratadīnam, desloratadīnam un feksofenadīnam. Pārsteidzoši zemu sedatīvo efektu novēro arī kvifenadīnam, kas būtiski neatšķiras no placebo un desloratadīna, turpretī levocetirizīns izraisa statistiski ticamu miegainības palielināšanos, vērtējot pēc vizuālās analoģijas skalas.

Pirmās paaudzes antihistamīni ar antimuskarīnerģisku un a-adrenobloķējošu darbību arī var provocēt QT intervāla pagarināšanos EKG. 

Otrās paaudzes antihistamīniem kardiotoksiskos efektus novēro reti un neatkarīgi no iedarbības uz H1-receptoriem. Tomēr proaritmogēnās iedarbības dēļ klīniskā praksē vairs netiek lietoti divi vecākie otrās paaudzes antihistamīni, kvifenadīna vienaudži - terfenadīns un astemizols, kas retos gadījumos, lietojot tos kopā ar makrolīdu grupas antibiotikām vai pretsēnīšu līdzekļiem, pacientiem ar smagu sirds slimību izraisīja ferālas aritmijas. Atšķirībā no iepriekš minētajiem līdzekļiem kvifenadīnam nepiemīt proaritmogēna iedarbība, tieši pretēji - pat antiaritmisks efekts. [6]

H1-antihistamīnu iespējamās blaknes H1-antihistamīnu iespējamās blaknes
4. tabula
H1-antihistamīnu iespējamās blaknes

Lietojums klīniskajā praksē

Pirmās paaudzes H1-antihistamīni nav pietiekami labi izpētīti pacientiem ar alerģiskām slimībām. Iepriekšējie pētījumi neatbilst mūsdienu standartiem. Turpretī otrās paaudzes antihistamīnu efektivitāte alerģiska rinīta un hroniskas nātrenes ārstēšanā ir labi pierādīta ar nejaušinātiem, dubultakliem un placebo kontrolētiem pētījumiem. Antihistamīnu efektivitāte ir augstāka pastāvīgas ār­stēšanas gadījumā, salīdzinot ar lietošanu pēc vajadzības. Pētījumi liecina, ka terapeitisko devu robežās nav raksturīga tolerances veidošanās. Diemžēl bieži nav iespējams nodrošināt pilnīgu simptomātisku efektu, jo alerģiskas reakcijas patoģenēzē iesaistās daudzi mediatori, leikotriēni, prostaglandīni u. c.

Alerģisks rinokonjunktivīts

H1-antihistamīni atvieglo intermitējoša un persistējoša alerģiska rinokonjunktivīta simptomus (niezi, šķaudīšanu, rinoreju un hiperēmiju acu gļotādā, degunā un kaklā) un uzlabo pacientu dzīves un miega kvalitāti, rezultātā uzlabojot darbaspējas un skolēnu vai studentu mācību procesa kvalitāti. ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) vadlīnijas iesaka otrās paaudzes H1-antihistamīnus kā pirmās izvēles līdzekļus monoterapijā vai kombinācijā ar intranazāliem glikokortikoīdiem un/vai leikotriēnu receptoru antagonistiem pacientiem ar dažādu smaguma pakāpju alerģisku rinītu (skat. 2. attēlu). [7]

Lokāli lietojamie antihistamīni (azelastīns, levokabastīns) darbojas ātrāk nekā orālie, bet tie jālieto vairākas reizes dienā. Daļa antihistamīnu (cetirizīns, loratadīns) pieejama kombinācijā ar pseidoefedrīnu, kas efektīvāk mazina deguna blokādes simptomus. Antihistamīni ir iedarbīgāki par intranazāli lietojamo nātrija kromoglikātu un tikpat iedarbīgi kā leikotriēnu antagonists montelukasts. Antihistamīnu klīniskā efektivitāte pacientiem ar alerģisku rinītu atpaliek no intranazāliem kortikosteroīdiem.

Alerģiska rinīta ārstēšanas vadlīnijas:  H1-antihistamīnu vieta alerģiska rinīta ārstēšanā Alerģiska rinīta ārstēšanas vadlīnijas:  H1-antihistamīnu vieta alerģiska rinīta ārstēšanā
2. attēls
Alerģiska rinīta ārstēšanas vadlīnijas: H1-antihistamīnu vieta alerģiska rinīta ārstēšanā

Kā klīniskā praksē uzlabot antihistamīnu terapijas efektivitāti? Jau iepriekš minēts, ka labāku simptomātisku iedarbību var panākt ar pastāvīgu ārstēšanu. Pacientiem ar sezonālu alerģisku rinītu un polinozi ieteicama terapijas sākšana pirms ziedputekšņu sezonas sākuma, to turpinot visas sezonas garumā. Pacientiem ar persistējošu alerģisku rinītu vajadzīga pastāvī ga ārstēšana. Ārstējot alerģisku rinītu, orālos antihistamīnus var kombinēt ar intranazālām formām (azelastīnu, levokabastīnu), pseidoefedrīnu vai leikotriēnu antagonistiem. [8]

Nātrene

H1-antihistamīni mazina akūtas un hroniskas nātrenes izpausmes. Ārstēšanas ietekmē mazinās nieze, izsitumu skaits, izmēri un simptomu ilgums, uzlabojas pacientu dzīves kvalitāte.

Līdzīgi kā alerģiska rinīta gadījumā, arī nātrenes pastāvīga ārstēšana ir efektīvāka nekā antihistamīnu lietošana pēc vajadzības. Regulāra ārstēšana ar desloratadīnu nodrošina labāku nātrenes simptomu kontroli un augstāku dzīves kvalitāti pacientu grupā ar hronisku idiopātisku nātreni. [9]

Lai gan ir pētījumi, kas liecina par cetirizīna un levocetirizīna spēju efektīvāk bloķēt histamīna izraisīto pāpulas un eritēmas reakciju vai bloķēt simptomus alergēnu provokācijas testa laikā, joprojām ir šaubas par klīniskās efektivitātes atšķirībām, ārstējot pacientus ar alerģisku rinītu vai nātreni. Lai gan lielā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā, salīdzinot 5 mg levocetirizīna un 5 mg desloratadīna vienu reizi dienā, levocetirizīna grupā izdevās panākt statistiski ticami labāku niezes un nātrenes simptomu mazināšanos. [10]

Otrās paaudzes H1-antihistamīni ir pirmās izvēles līdzekļi, ārstējot pacientus ar hronisku autoimūnu un idiopātisku nātreni, kā arī pacientiem ar dažādām fizikālās nātrenes formām. Hroniskas nātrenes simptomu kontroli bieži grūti sasniegt ar standarta devu. Jaunākie pētījumi un vadlīnijas iesaka H1-antihistamīnu devas četrkāršošanu, lai uzlabotu nātrenes simptomu kontroli. [11; 12]

Hroniskas nātrenes medikamentozas ārstēšanas algoritmu skatiet 3. attēlā.

Hroniskas nātrenes medikamentozas ārstēšanas algoritms Hroniskas nātrenes medikamentozas ārstēšanas algoritms
3. attēls
Hroniskas nātrenes medikamentozas ārstēšanas algoritms

Literatūra

  1. Spitaler M. M., Hammer A., Malli R., Graier W. F. Functional analysis of histamine receptor subtypes involved in endotheliummediated relaxation of the human uterine artery. Clin Exp Pharmacol Physiol 2002; 29: 711-716.
  2. Sugimoto Y., Iba Y., Nakamura Y., Kayasuga R., Kamei C. Pruritus-associated response mediated by cutaneous H3 receptors. Clin Exp Allergy 2004; 34: 456-459.
  3. Merlos M., Giral M., Balsa D., Ferrando R., Queralt M., Garcia-Rafanell J., Forn J. Rupatadine, a New Potent, Orally Active Dual Antagonist of Histamine and Platelet-Activating Factor (PAF). J Pharmacol Ther 1997; 280(1): 114-121.
  4. Denham K. J., Boutsiouki P., Clough G. F., Church M. K. Comparison of the effects of desloratadine and levocetirizine on histamine-induced wheal, flare and itch in human skin. Inflamm Res 2003; 52: 424-427.
  5. Popov T. A. A comparison of levocetirizine and desloratadine in the histamine-induced wheal and flare response in human skin in vivo. Inflamm Res 2006; 55(6): 241-244.
  6. Makarov L., Balykova L., Soldatova O., Komolyatova V., Serebruany V. The antiarrhytmic properties of quifenadine, H1-histamine receptor blocker in children with premature beats: a randomized controlled pilot trial. Am J Ther 2009 May.
  7. Bousquet J., Van Cauwenberge P., Khaltaev N., Aria Workshop Group; World Health Organization. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma. J Allergy Clin Immunol 2001 Nov; 108(5 Suppl): S147-334.
  8. Nayak A. S., Philip G., Lu S., Malice M. P., Reiss T. F., Montelukast Fall Rhinitis Investigator Group. Efficacy and tolerability of montelukast alone or in combination with loratadine in seasonal allergic rhinitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial performed in the fall. Ann Allergy Asthma Immunol 2002 Jun; 88(6): 592-600.
  9. Grob J. J., Auquier P., Dreyfus I., Ortonne J. P. How to prescribe antihistamines for chronic idiopathic urticaria: desloratadine daily vs PRN and quality of life. Allergy 2009 Apr; 64(4): 605-612.
  10. Potter P. C., Kapp A., Maurer M., Guillet G., Jian A. M., Hauptmann P., Finlay A. Y. Comparison of the efficacy of levocetirizine 5 mg and desloratadine 5 mg in chronic idiopathic urticaria patients. Allergy 2009 Apr; 64(4): 596-604.
  11. Zuberbier T., Bindslev-Jensen C., Canonica W., Grattan C. E. H., Greaves M. W., Henz B. M., Kapp A., Kozel M. M. A., Maurer M., Merk H. F., Schafer T., Simon D., Vena G. A., Wedi B. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria. Allergy 2006; 61: 321-331.
  12. Siebenhaar F., Degener F., Zuberbier T., Martus P., Maurer M. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol 2009 Mar; 123(3): 672-679.