PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Hialuronskābes injekcijas osteoartrīta ārstēšanai

A. Škavronskis
Osteoartrīts ir visbiežākais artrītu veids, kas skar 20–30% pieaugušo populācijas. Plašā un grūti ārstējamā patoloģija ir viens no biežākajiem invaliditātes iemesliem pasaulē. Osteoartrīts skar vairākas locītavas, bet ne vienādā pakāpē. Parasti norāda vienu dominējošo locītavu, tāpēc lokāla ārstēšana ir loģiska un ļoti pievilcīga. Daudzi autori kā galvenos slimības patoģenēzes mehānismus min sinoviālā šķidruma viskoelastības izmaiņas un locītavas skrimšļa matrices kvalitatīvās izmaiņas. Locītavas šķidruma viskoelastība ir atkarīga no hialuronskābes, kas ir tās sastāvā.

Hialuronskābes injekcijas

Hialuronskābe (HS) nodrošina locītavas homeostāzi [12]: uztur locītavas šķidruma viskoelastību, neļauj plazmas olbaltumvielām un šūnām nokļūt locītavas spraugā un nodrošina vielmaiņu starp sinoviālo šķidrumu un locītavas audiem. HS molekulmasa veselā locītavā ir no 4 × 106 Da līdz 10 × 106 Da, koncentrācija - apmēram 0,3 mg/ml. [17]

Novērojot locītavas šķidruma bioķīmiskās atšķirības, slimojot ar osteoartrītu (OA) (skat. 1. tabulu), tika sākta ārstēšana ar HS locītavā. Viskosuplementācija (hialuronskābes injekcija locītavā) uzlabo sinoviālā šķidruma bioķīmiskās īpašības un viskoelastību, mazina sāpes un maina slimības gaitu. [4; 25]

Sinoviālā šķidruma saturs veselā un osteoartrīta skartā locītavā [12] Sinoviālā šķidruma saturs veselā un osteoartrīta skartā locītavā [12]
1. tabula
Sinoviālā šķidruma saturs veselā un osteoartrīta skartā locītavā [12]

Klīniskajā praksē hialuronskābi locītavās injicē jau vairāk nekā trīsdesmit gadu. Šobrīd gan daudzi Eiropas, gan pasaules eksperti piekrīt (I a pierādījumu līmenis) hialuronskābes injekcijām locītavā ne tikai kā simptomātiskam, bet arī kā patoģenētiskam līdzeklim, kas var ievērojami mazināt izmaiņas skrimšļa struktūrā. [34]

Tā kā OA ārstēšana ilgst gadiem, ļoti svarīga ir ne tikai efektivitāte, bet arī drošums. Hialuronskābes lietošana locītavā (IA) izrādījusies ne tikai efektīva, bet arī droša ār-stēšanas metode. [24] Agrāk ļoti populārās glikokortikoīdu injekcijas locītavā rada virkni sistēmisku blakusparādību. Plaši lietotie NSPL un COG‑2 inhibitori simptomātiskai sāpju un iekaisuma mazināšanai ir efektīvi, tomēr nedrīkst aizmirst to pietiekami stiprās sistēmiskās blakusparādības (kuņģa-zarnu trakta un kardiovaskulāro notikumu riska pieaugums).

 

Darbības mehānisms

Agrāk viskosuplementācijas darbības mehānismu skaidroja tikai mehāniski - kā locītavas šķidruma reoloģisko īpašību uzlabošanos, taču mūsdienās jau ir pierādīts, ka injicētajai hialuronskābei raksturīga bioķīmiska mijiedarbība ne tikai ar sinoviju, bet arī ar locītavas skrimsli (hondrocītiem, proteoglikāniem, kolagēnu) un subhondrālo kaulu. [12; 23; 28; 33] Klīniskajos pētījumos novērota ne tikai pozitīva iedarbība uz OA klīniskajiem simptomiem, bet arī uz tādām struktūras izmaiņām kā locītavas spraugas platums, hondrocītu blīvums un dzīvīgums. [3; 13; 22] Tikai ar locītavas šķidruma viskoelastības uzlabošanu ar eksogēnu hialuronskābi nevar izskaidrot iegūtos klīnisko pētījumu rezultātus, jo locītavā injicētā HS locītavā paliek no dažām līdz nedaudz vairāk par desmit dienām, bet klīniskais efekts saglabājas mēnešiem ilgi. Starp šiem diviem rādītājiem nav tiešas sakarības. Šāds efekts būtu skaidrojams, uz darbības mehānismu raugoties plašāk. Hialuronskābes pretiekaisuma un imūnmodulējošā iedarbība pierādīta laboratoriskos pētījumos. Tā saistīta ar iedarbību uz šūnu virsmas receptoriem CD44 un RHAMM, no kuriem atkarīga šūnu proliferācija, migrācija un gēnu ekspresija. [14; 29; 33] Pētījumos izmantoti dažādi HS preparāti (atšķirīga koncentrācija, molekulmasa, lineāro vai šķērssaišu hialuronskābes) un pierādīts, ka rezultāti var būt atkarīgi no atšķirībām šajos rādītājos. Kamēr injekciju iedarbību locītavās pamatoja tikai ar mehānisku iedarbību, uzmanība tika koncentrēta uz hialuronskābes preparātiem ar iespējami lielāku molekulmasu. Ohkawara ar kolēģiem (2000) sāpju un iekaisuma mazināšanu skaidro ar mazas molekulmasas HS iedarbību uz asins eozinofilu dzīvīgumu un iedarbību uz CD44 receptoriem. [23] Sidnejas Universitātes profesors Ghosh, izanalizējot vairāk nekā 11 pētījumus in vivo, novērojis, ka mazākas molekulmasas HS injekcijas locītavā efektīvāk mazina sāpes, spēcīgāk ietekmē osteofītu veidošanos un citas skrimšļa un sinovija membrānas patoloģiskas izmaiņas nekā lielas molekulmasas HS, kas korelē ar dziļāku penetrāciju sinovijā. Hialuronskābes farmakoloģiskā aktivitāte atkarīga no spējas penetrēt starpšūnu telpā, mijiedarboties ar šūnas receptoriem, izraisot bioķīmiskas izmaiņas. Tātad gan lielas, gan mazas molekulmasas hialuronskābes preparātiem ir savas priekšrocības. Šķērssaišu (stabilizēta) hialuronskābe ir ievērojami noturīgāka pret hialuronidāžu iedarbību, tāpēc ilgāk saglabājas locītavas šķidrumā, ir viskozāka. Parasti šā veida preparātus lieto vienreizēju injekciju formā. Lineāro hialuronskābi vērts izvēlēties mazākas cenas dēļ, it īpaši agrīnās OA stadijās. Tomēr šie preparāti tiek izrakstīti 3-5 injekciju kursiem injicēšanai reizi nedēļā. Stabilizētās šķērssaišu HS injekcijas piemērotas arī vēlākās stadijās un pacientiem, kam daudzas injekcijas locītavā nav vēlamas.

Wang ar līdzautoriem izanalizējuši desmitiem nejaušināta iedalījuma un ar placebo kontrolētu pētījumu par hialuronskābes injicēšanu locītavā. Šīs meta‑analīzes rezultāti apstiprina agrāko atsevišķo pētījumu secinājumus par HS efektivitāti OA klīnisko simptomu mazināšanā (skat. attēlu). [32] Astoņu klīnisko pētījumu (kopā 971 pacients) meta-analīzē secināts, ka ar hialuronskābi ārstēto pacientu rezultāti uzreiz pēc ārstēšanas kursa un sešus mēnešus pēc pēdējās injekcijas ir labāki nekā placebo grupā. Autori norāda, ka šai ārstēšanas metodei ir maz blakusparādību un efekts ir ilglaicīgs - tam vajadzētu mudināt biežāk izmantot HS injekcijas klīniskajā praksē.

Meta analīzes rezultāti par hialuronskābes efektivitāti  osteoartrīta klīnisko simptomu mazināšanā Meta analīzes rezultāti par hialuronskābes efektivitāti  osteoartrīta klīnisko simptomu mazināšanā
Attēls
Meta analīzes rezultāti par hialuronskābes efektivitāti osteoartrīta klīnisko simptomu mazināšanā

 

Ekspertu rekomendācijas

Tas, ka hialuronskābes injekcijas locītavā ir droša un efektīva metode, norādīts arī OARSI (Osteoarthritis Research Society International) rekomendācijās: tajās uzsvērts, ka hialuronskābes injekciju efekts ir pamanāms vēlāk, taču ilgst ilgāk nekā glikokortikoīdu injekcijas locītavās (I a līmeņa rekomendācija). Glikokortikoīdu injekcijas locītavās iesaka tikai tad, ja vēlamais efekts netiek sasniegts, ārstējot ar perorāliem NPV, vidēju un stipru sāpju gadījumā. [34] Hialuronskābes injekcijas OA gadījumā ieteiktas astoņu ekspertu (no deviņiem) OA ārstēšanas rekomendācijās - tas ir lielāks procents nekā rekomendācijām par glikokortikoīdu injekciju izmantošanu locītavā. 2010. gada OARSI rekomendācijās norādīts, ka hialuronskābes injekcijām locītavās ir gan labāka sāpes mazinošā, gan skrimšļa struktūru modificējošā iedarbība [35] nekā glikokortikoīdiem (skat. 2. tabulu).

Kortikosteroīdu un hialuronskābes injekciju efektivitātes salīdzinājums Kortikosteroīdu un hialuronskābes injekciju efektivitātes salīdzinājums
2. tabula
Kortikosteroīdu un hialuronskābes injekciju efektivitātes salīdzinājums

 

Personīgā pieredze

Šobrīd tirgū ir vairāki hialuronskābes preparāti ar atšķirīgu molekulmasu, atšķirīgu koncentrāciju, atšķirīgu izcelsmi (iegūta no gaiļa sekstes, vēžveidīgajiem, sintētiska vai fermentācijas ceļā iegūta). Jau vairākus gadus praksē izmantoju vidējas molekulmasas hialuronskābi Versan Fluid 2,5 ml (Valentis), kas jāinjicē 3-4 reizes, - ar rezultātiem esmu apmierināts. Nesen parādījies jauns stabilizētas hialuronskābes preparāts Versan Fluid Uno 3 ml (Valentis), kas injicējams tikai vienu reizi. Tas ir ērtāk gan ārstam, gan pacientam, turklāt efektivitāte nav mazāka kā iepriekš lietotajiem preparātiem.

Hialuronskābes injekcijas izmanto, lai apturētu slimības progresēšanu agrīnās OA stadijās. Pēdējās OA stadijās tas ir lielisks simptomātisks līdzeklis pacientiem, kam kontrindicētas locītavas maiņas operācijas, vai kā iedarbīga un droša palīdzība, gaidot operāciju.

Literatūra

  1. Aggarwal A, Sempowski IP. Hyaluronic acid injections for knee osteoarthritis. Systematic review of the literature. Can Fam Physician, 2004; 50: 249-56.
  2. Axe MJ, Shields CL, Jr Potential applications of hyaluronans in orthopaedics: degenerative joint disease, surgical recovery, trauma and sports injuries. Sports Med, 2005; 35: 853-864.
  3. Balazs EA, Denlinger J. Viscosupplementation: A new concept in the treatment of osteoarthrtitis. J Rheumatol, 1993; 20(Suppl 39): 3-9.
  4. Bellamy N, Campbell J, et al. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev, 2005; 2: CD005321.
  5. Berg P, Olsson U. Intra-articular injection of non animal stabilized hyaluronic acid for oste-oarthritis of the hip: a pilot study. Clin Exp Rheumatol, 2004; 22: 300-306.
  6. Brigantini A, Molinari F. A pilot clinical evalutation of the treatment of hip osteoarthritis with hyaluronic acid. Curr Ther Res, 1994; 55: 319-330.
  7. Brocq Q, Tran G, et al. Hip osteoarthritis: Short term efficacy of viscosupplementa-tion by hylan GF-20. An open-label study in 22 patients. Joint Bone Spine, 2002; 69: 388-391.
  8. Caglar-Yagci H, Unsal S, et al. Safety and efficacy of ultrasound-guided hylan G-F 20 injection in osteoarthritis of the hip: a pilot study. Rheumatol Int, 2005; 25: 341-344. [PubMed]
  9. Cao JJ, Singleton PA, et al. Hyaluronan increases RANKL expression in bone marrow stromal cells through CD44. J Bone Miner Res, 2005; 20: 30-40.
  10. Conrozier T, Bertin P, et al. Intra-articular injection of hylan GF-20 in patients with symptomatic hip osteoarthritis: an open-label, multi-centre pilot study. Clin Exp Rheumatol, 2003; 21: 605-610.
  11. Gerwin N, et al. Intraarticular drug delivery in osteoarthritis. Drug Delivery Reviews, 2006; 58; 226-242.
  12. Goldberg VM, Buckwalter JA. Hyaluronans in the treatment of osteoarthritis of the knee: evi-dence for disease-modifying activity. Osteoarthritis Cartilage, 2005; 13: 216-224.
  13. Hodge-Dufour J, Noble PW, et al. Induction of IL-12 and chemokines by hyaluronan requires adhesion-dependent priming of resident but not elicited macrophages. J Immunol, 1997; 159: 2492-2500.
  14. Jackson DW, Evans NA, Thomas BM. Accuracy of needle placement into the intra-articular space of the knee. J Bone Joint Surg Am, 2002; 84A: 1522-1527.
  15. Jones A, Regan M, et al. Importance of placement of intra-articular steroid injections. BMJ, 1993; 307: 1329-1330.
  16. Kirwan J. Is there a place for intra-articular hyaluronate in osteoarthritis of the knee? Knee, 2001; 8: 93-101.
  17. Lo GH, LaValley M, et al. Intra-articular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. JAMA, 2003; 290: 3115-3121.
  18. Maneiro E, de Andres MC, et al. The biological action of hyaluronan on human osteoarthritic articular chondrocites. The importance of molecular weight. Clin Exp Rheumatol, 2004; 22: 307-312.
  19. Migliore A, Martin LS, et al. Efficacy and safety of viscosupplementation by ul-trasound guided intra-articular injection in osteoarthritis of the hip. Osteoarthritis Cartilage, 2003; 11: 305-306.
  20. Migliore A, Tormenta S, et al. Intra-articular treatment with Hylan G-F 20 under ultrasound guidance in hip osteoarthritis. Clinical results after 12 months follow-up. Reumatismo, 2005; 57: 36-43.
  21. Migliore A, Tormenta S, et al. The symptomatic effects of intra-articular administration of hylan G-F 20 on osteoarthritis of the hip: clinical data of 6 months follow-up. Clin Rheumatol, 2006; 25: 389-393.
  22. Ohkawara Y, Tamura G, et al. Activation and transforming growth factor beta pro-duction in eosiniphils by hyaluronan. Am J Respir Cell Mol Biol, 2000; 23: 444-451.
  23. Pagnano M, Westrich G. Successful nonoperative management of chronic osteoarthritis pain of the knee: safety and efficacy of retreatment with intra-articular hyaluronans. Osteoarthritis Cartilage, 2005; 13: 751-761.
  24. Pelletier JP, Martel-Pelletier J. The pathophysiology of osteoarthritis and the implication of the use of hyaluronan and hylan as therapeutic agents in viscosupplementation. J Rheumatol, 1993; (Suppl 39): 19-24.
  25. Peyron JG, Balasz EA. Preliminary clinical assessment of Na-hyaluronate injection into human arthritic joint. Pathol Biol (Paris), 1974; 22: 731-736.
  26. Qvistgaard E, Kristoffersen H, et al. Guidance by ultrasound of intra-articular injections in the knee and hip joints. Osteoarthritis Cartilage, 2001; 9: 512-517.
  27. Rydell NW, Balasz EA. Effect of intra-articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of osteoarthritis and on granulation tissue formation. Clin Orthop, 1971; 80: 25-32.
  28. Siegelman MH, DeGrendele HC, Estess P. Activation and interaction of CD44 and hyaluronan in immunological system. J Leukoc Biol, 1999; 66: 315-321.
  29. Tikiz C, Unlu Z, et al. Comparison of the efficacy of lower and higher molecular weight viscosupplementation in the treatment of hip osteoarthritis. Clin Rheumatol, 2005; 24: 244-250.
  30. Vad VB, Sakalkale D, et al. Role of hylan G-F 20 in treatment of osteoarthritis of the hip joint. Arch Phys Med Rehabil, 2003; 84: 1224-1226.
  31. Wang CT, Lin J, et al. Therapeutic effects of hyaluronic acid on osteoarthritis of the knee. A meta-analysis of randomized controlled trials. J Bone Joint Surg Am, 2004; 86-A: 538-545.
  32. Ghosh P, Guidolin D. Potential Mechanism of Action of Intra-articular Hyaluronan therapy in Osteoarthritis: Are the Effects Molecular Weight Dependent? Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2002; Vol. 32, No 1: 10-37.
  33. Zhang W, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis and Cartilage, 2008; 16: 137e162.
  34. Zhang W, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis Part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis and Cartilage, 2010; 18: 476-499.
  35. Vanderstraeten G, et al. Intra-Articular Corticosteroid and Hyaluronic Acid Injections in the Management of Osteoarthritis. Turk J Phys Med Rehab, 2005; 51(3): 79-82.
  36. Grace H, et al. Intra-articular Hyaluronic Acid in Treatment of Knee Osteoarthritis A Meta-analysis. JAMA, 2003; December 17, Vol. 290, No. 23.