PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

HOPS: atgādinām par būtisko

Z. Kravale, G. Sardiko
HOPS: atgādinām par būtisko
Katru gadu novembrī tiek atzīmēta starptautiskā hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) diena. Šā gada HOPS dienas moto — nekad nav par vēlu atmest smēķēšanu. Tāpēc rakstā atgādinām par nozīmīgākajiem HOPS riska faktoriem, diagnostiku un ārstēšanas veidiem, kas atbilstu HOPS fenotipam.

Definīcija

2013. gada GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease) vadlīnijās hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS) tiek definēta kā bieža, novēršama un ārstējama slimība, ko raksturo pastāvīgs gaisa plūsmas ierobežojums, kas parasti ir progresējošs un saistīts ar pastiprinātu, hronisku iekaisuma atbildi elpceļos un plaušās uz kaitīgām daļiņām un gāzēm. [1]

Aktualitāte un epidemioloģija

HOPS ir būtisks saslimstības un mirstības cēlonis Eiropas iedzīvotāju vidū [1], šī slimība rada nopietnu apdraudējumu veselībai vairāk nekā 1,1 miljardam smēķētāju pasaulē.

Patiesā HOPS izplatība pasaulē nav zināma, aprēķini variē no 7 līdz 19%. BOLD (The Burden of Obstructive Lung Disease) pētījumā atklāts, ka HOPS izplatība pasaulē ir 10,1%. [2] Vīriešu populācijā (11,8%) novēroja lielāku izplatību nekā sieviešu populācijā (8,5%). Dažādos pasaules reģionos novēro atšķirīgu HOPS izplatību, piemēram, Dienvidāfrikā konstatēja vislielāko HOPS izplatību (22,2% vīriešiem un 16,7% sievietēm), savukārt Vācijas pilsētā Hannoverē novērota vismazākā izplatība (8,5% vīriešiem un 3,7% sievietēm). HOPS izplatības atšķirības lielā mērā saistītas ar smēķēšanas paradumiem reģionā un dzimumu atšķirībām smēķēšanas statusā. Tomēr arī šā pētījuma rezultāti var nebūt precīzi, jo HOPS bieži ir nediagnosticēta un neārstēta slimība, tāpēc precīza HOPS izplatība nav zināma. Tiek prognozēts, ka HOPS izplatība arvien pieaugs sieviešu populācijā, jo palielinās to sieviešu skaits, kas smēķē. HOPS parasti attīstās pēc 40 gadu vecuma. Mintz ar kolēģiem rēķinājis neatklātu HOPS gadījumu izplatību. Pētījumā izmantota Plaušu funkciju aptauja (Lung Function Questionnaire - LFQ) un spirometrijas rezultāti. Pētnieki secināja, ka apmēram viens no pieciem pacientiem (21%) pēc 30 gadu vecuma, kuriem anamnēzē ir smēķēšana, pēc desmit vai vairāk gadiem apmeklē primārās veselības aprūpes centru ar HOPS līdzīgām sūdzībām. [3]

HOPS būtiski ietekmē dzīves kvalitāti, izraisot pakāpenisku funkcionālo spēju zudumu, radot nepieciešamību pēc piederīgo papildu aprūpes un sociālā atbalsta. [4] HOPS pacientiem nereti ir arī nozīmīgas blakus slimības, kas vēl vairāk pasliktina viņu dzīves kvalitāti un veicina atkarību no citu palīdzības. [5] HOPS ir zināmas sistēmiskas izpausmes, kas ļauj prognozēt pacienta dzīvildzi pat labāk nekā tikai plaušu funkcija. Daudziem pacientiem ar HOPS zūd muskuļu masa, pasliktinās muskuļu funkcija, attīstās osteoporoze, anēmija, pulmonāla hipertensija un plaušu sirds (cor pulmonale). HOPS pacientiem bieži novēro depresiju. [6] Pierādīts, ka HOPS palielina varbūtību vieglu kognitīvu traucējumu attīstībai. Meijo klīnikā veiktā pētījumā secināts, ka viegli kognitīvi traucējumi statistiski ticami biežāk vērojami pacientiem ar HOPS nekā pacientiem bez HOPS (27% pret 15%). [7]

Etioloģija

Smēķēšana

Lai gan labi zināms, ka ģenētiskie un vides faktori veicina HOPS attīstību, attīstītajās valstīs lielākā daļa HOPS pacientu ir smēķētāji vai bijušie smēķētāji. Pārliecinoši biežākais HOPS cēlonis ir smēķēšana. Klīniski nozīmīga HOPS attīstās 15% smēķētāju, tomēr tiek uzskatīts, ka HOPS izplatība ir ievērojami lielāka. Vecums, kad cilvēks sācis smēķēt, izsmēķēto cigarešu skaits dienā, kopējais smēķēšanas gadu skaits un pašreizējais smēķēšanas statuss ietekmē saslimstību un mirstību no HOPS.

Katru gadu cilvēkam mazinās forsētas izelpas tilpums 1. sekundes laikā (FEV1). Nesmēķētājam FEV1 mazinās par 20-30 ml gadā, kamēr smēķētājam par 60 ml un vairāk.

Arī pasīvā smēķēšana veicina HOPS attīstību, turklāt tā palielina elpošanas infekciju attīstības risku un ievērojami pasliktina astmas kontroli.

Nagelmann ar kolēģiem secināja, ka plaušu funkcijas novirzes un plaušu strukturālās izmaiņas smēķētājiem veidojas vēl pirms elpceļu obstrukcijas klīnisko pazīmju parādīšanās. [8] Šīs izmaiņas var atklāt ar ķermeņa pletismogrāfiju, gāzu difūzijas testu un rutīnas spirometriju.

Vides faktori

HOPS attīstās arī cilvēkiem, kas nekad nav smēķējuši. Tomēr gaisa piesārņojuma nozīme HOPS attīstībā vēl arvien ir neskaidra, efekts ir neliels, ja salīdzina ar smēķēšanu. [9] Ilgstošs gaisa piesārņojums pārmērīgas satiksmes dēļ var veicināt HOPS attīstību pacientiem ar astmu un cukura diabētu. [10]

Pārmērīga elpceļu atbildes reakcija

Pārmērīgas elpceļu atbildes reakcijas hipotēze paredz, ka cilvēkiem, kam ir nespecifiska elpceļu hiperreaktivitāte un kas smēķē, ir palielināts HOPS attīstības risks ar ātrāku plaušu funkcijas pasliktināšanos. Nespecifiska elpceļu hiperreaktivitāte apgriezti saistīta ar FEV1 un var prognozēt plaušu funkciju pasliktināšanos. Iespējamā pārmērīgas elpceļu atbildes reakcijas nozīme HOPS attīstībā smēķētājiem vēl ir neskaidra. Turklāt bronhu hiperreaktivitāte var būt rezultāts elpceļu iekaisumam, ko novēro ar smēķēšanu saistīta hroniska bronhīta attīstībā. Tas var veicināt elpceļu strukturālas pārmaiņas, tāpēc progresē elpceļu obstrukcija, kas raksturīga HOPS pacientiem.

Alfa 1-antitripsīna trūkums

Alfa 1-antitripsīns (AAT) ir glikoproteīna serīna proteāzes inhibitors, kas tiek sintezēts aknās un izdalās asinsritē. Šī 394 aminoskābju, vienas ķēdes proteīna galvenais uzdevums ir neitralizēt neitrofilu elastāzi plaušu parenhīmā, tādā veidā to aizsargājot no bojājuma.

AAT deficīts ir vienīgais zināmais ģenētiskais faktors HOPS attīstībā, un tas izraisa mazāk kā 1% no visiem HOPS gadījumiem ASV. Smaga AAT deficīta dēļ agrīni veidojas emfizēma: vidēji 53 gadu vecumā nesmēķētājiem un 40 gadu vecumā smēķētājiem.

Narkotiku intravenoza lietošana

Emfizēmu novēro apmēram 2% intravenozo narkotiku lietotāju. Tas saistīts ar plaušu asinsvadu bojājumiem, kas rodas tāpēc, ka plaušu asinsvados uzkrājas nešķīstoši savienojumi, kas ir metadona vai metilfenidāta sastāvā.

Bullozu cistu veidošanās augšējās plaušu daivās visbiežāk saistītas ar kokaīna vai heroīna intravenozu lietošanu, bet metadona un metilfenidāta injekcijas saistītas ar bazilāru un panacināru emfizēmu.

Imūndeficītu sindromi

Cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcija ir pierādīta kā neatkarīgs HOPS riska faktors pat pēc samērošanas ar tādiem zināmiem riska faktoriem kā smēķēšana, narkotiku intravenoza lietošana, rase un vecums. [11]

Apikāls un kortikāls bullozs plaušu bojājums novērojams pacientiem ar autoimūnu deficīta sindromu un Pneumocystis carinii infekciju. Atgriezeniskas pneimatocēles ir novērojamas 10-20% pacientu ar šo infekciju.

Saistaudu sistēmas bojājumi

Elastīna traucējumi ādā, ko raksturo paātrināta novecošanās. Slimība parasti ir iedzimta. Pāragra emfizēma aprakstīta saistībā ar elastīna vielmaiņas traucējumiem jau jaundzimušā un zīdaiņa vecumā.

Marfāna sindroms - autosomāli dominanta I tipa kolagēna iedzimta slimība, ko raksturo ekstremitāšu pārmērīga augšana garumā, lēcas subluksācija un sirds-asinsvadu sistēmas patoloģijas. Plaušu patoloģijas un starp tām arī emfizēma aprakstīta apmēram 10% pacientu.

Ehlers-Danlos sindroms apvieno grupu iedzimtu saistaudu slimību, kas izpaužas kā ādas un locītavu pārmērīga paplašināšanās, viegli rodas brūces un pseidoaudzēji; pierādīts, ka šiem pacientiem HOPS izplatības līmenis ir augstāks.

Diagnostika

Lielākā daļa HOPS pacientu medicīnisko palīdzību meklē novēloti. Pacienti bieži ignorē simptomus, jo tie sākas pakāpeniski un progresē ilgākā periodā. Pacienti cenšas pielāgoties slimības simptomiem, maina dzīvesveidu, samazina fizisko aktivitāti, lai mazinātu traucējošo simptomu rašanos. Samazinoties FEV1, elpas trūkums parādās pie mazākas fiziskas slodzes, cilvēks kļūst mazkustīgs, izvairās no aktivitātēm, kas provocē elpas trūkumu. Samazinātā aktivitāte, savukārt, pastiprina elpas trūkumu, pacients samazina fizisko slodzi vēl vairāk, tādā veidā traucējošie simptomi kļūst vēl izteiktāki un pacients iekļūst tādā kā lejupejošā spirālē (skat. 1. attēlu).

Elpas trūkums  un fiziskās aktivitātes Elpas trūkums  un fiziskās aktivitātes
1. attēls
Elpas trūkums un fiziskās aktivitātes

Visbiežāk pacientam, kas beidzot ieradies pie ārsta, jau ir hroniska bronhīta, emfizēmas un elpceļu slimību pazīmju un simptomu kombinācija. Tāpat pacienti sūdzas par klepu, aizdusas pasliktināšanos, progresējošu slodzes nepanesību, krēpu produkciju un garīgā stāvokļa izmaiņām.

Bieži pacienti sūdzas par produktīvu klepu ar nelielu daudzumu bezkrāsainu krēpu, kas ir izteiktāks no rītiem. Parasti elpas trūkums ir vistraucējošākais no simptomiem. Elpas trūkums minimālas fiziskas slodzes laikā parādās tad, kad FEV1 samazinās zem 50% no vecuma normas. FEV1 ir visbiežāk izmantotais rādītājs, lai novērtētu HOPS smaguma pakāpi, tomēr tas nav labākais faktors, ar ko prognozēt mirstību.

Pēc 2011. gada ASV HOPS vadlīnijām 40 smēķēšanas paciņgadi pacienta anamnēzē ir lielākais elpceļu obstrukcijas riska faktors. Tomēr visvērtīgāko informāciju ārstam sniedz trīs pazīmju kombinācija:

  • paša pacienta ziņota smēķēšanas anamnēze virs 55 paciņgadiem;
  • sēkšana auskultācijas laikā;
  • paša pacienta sūdzības par sēkšanu.

Ja ir visas šīs pazīmes, tad gandrīz droši var teikt, ka ir elpceļu obstrukcija. [12]

HOPS diagnoze tiek apstiprināta ar spirometriju, kurā tiek konstatēta obstruktīva elpošanas mazspēja (FEV1/FVC < 0,7). [1]

Spirometrija ir visbiežāk izmantotā plaušu funkcionālās izmeklēšanas metode, kas mēra gaisa plūsmas tilpumu un ātrumu ieelpā un izelpā; tai ir būtiska nozīme elpceļu slimību diagnostikā. [13; 14] Spirometrija ir objektīva, neinvazīva, jutīga un viegli atkārtojama metode, kas agrīni ļauj diagnosticēt dažādas plaušu slimības. Tā tiek veikta arī tādēļ, lai uzraudzītu arodfaktoru, vides un medikamentu ietekmi uz plaušu funkciju. [13] Ir trīs pamata mērījumi: apjoms, laiks un gaisa plūsma.

Būtiska ir spirometrijas kvalitatīva veikšana, kā arī adekvāta rezultātu interpretācija (skat. 2. attēlu). [15]

Kvalitatīva spirometrija un adekvāta rezultātu interpretācija Kvalitatīva spirometrija un adekvāta rezultātu interpretācija
2. attēls
Kvalitatīva spirometrija un adekvāta rezultātu interpretācija

Izteiktāks plaušu funkcijas zudums (FEV1 samazināšanās) ir HOPS agrīnās stadijās, tāpēc nepieciešama agrīna HOPS diagnostika un ārstēšanas sākšana (skat. 3. attēlu). [16]

Vidējais FEV1 samazinājums HOPS pacientiem atbilstīgi sākotnējam slimības smagumam [23] Vidējais FEV1 samazinājums HOPS pacientiem atbilstīgi sākotnējam slimības smagumam [23]
3. attēls
Vidējais FEV1 samazinājums HOPS pacientiem atbilstīgi sākotnējam slimības smagumam [23]

Uzliesmojumi

Relatīvi stabili noritošu slimības gaitu nozīmīgi var pasliktināt HOPS uzliesmojumi, kuru galvenie izraisītāji ir vīrusi. Cigarešu dūmi būtiski ietekmē imūno sistēmu, apdraudot organisma spējas veidot adekvātu atbildes reakciju pret infekcijas slimībām. Lai gan ietekme uz veselību ir postoša, slimības paasinājuma pamatmehānismi jo-projām nav skaidri. [17]

Vīrusi izraisa 40-60% no visiem HOPS uzliesmojumiem. [19; 20] Lai gan lielāko daļu HOPS uzliesmojumu izraisa rinovīrusi un respiratori sincitiālais vīruss, tomēr arī sezonālā gripa ir būtisks uzliesmojumu iemesls. [21]

Klasifikācija

Arvien vairāk tiek diskutēts par GOLD vadlīniju un klasifikācijas (skat. 4. attēlu) nepilnībām, tāpēc pasaulē un arī Latvijā HOPS pacientus aizvien biežāk klasificē pēc fenotipa. Fenotips ir slimības īpašību un pazīmju kopums, kas norāda uz HOPS individuālajām atšķirībām un kam ir klīniska nozīme saistībā ar slimības progresēšanas ātrumu, uzliesmojumu biežumu, atbildi uz terapiju, kā arī prognozi. HOPS ir ļoti neviendabīga slimība, tāpēc nav iespējams to klasificēt tikai pēc FEV1 rādītāja. Fenotipus izmanto tam, lai apzīmētu HOPS pacientu klīnisko formu. [23] Pēc fenotipa pacienti jāklasificē apakšgrupās ar prognozes vērtību, lai izvēlētos vislabāko terapijas metodi un panāktu labākus klīniskos rezultātus. [24]

HOPS klasifikācijas pakāpes HOPS klasifikācijas pakāpes
4. attēls
HOPS klasifikācijas pakāpes

Spāņu vadlīniju pamatnostādnēs ierosināti četri fenotipi, kas nosaka diferencētu pieeju:

  • A tips: ne-uzliesmotāja fenotips - HOPS ar emfizēmu vai hronisku bronhītu;
  • B tips: jauktais fenotips - HOPS ar astmu, ar vai bez biežiem paasinājumiem;
  • C tips: uzliesmotāja fenotips - HOPS ar emfizēmu.
  • D tips: uzliesmotāja fenotips - HOPS ar hronisku bronhītu (skat. 5. attēlu).
    HOPS iedalījums pēc fenotipiem [27] HOPS iedalījums pēc fenotipiem [27]
    5. attēls
    HOPS iedalījums pēc fenotipiem [27]

HOPS pacients, kam gada laikā ir vismaz divi vidēji smagi vai smagi uzliesmojumi un kas jāārstē ar sistēmiskajiem glikokortikosteroīdiem vai antibakteriāliem līdzekļiem, tiek uzskatīts par uzliesmotāja fenotipu.

Biežs uzliesmotājs var būt gan ar emfizēmas, gan hroniska bronhīta, gan ar jaukto (HOPS + astma) fenotipu. HOPS-astmas fenotipam raksturīga elpceļu obstrukcija, kas nav pilnībā atgriezeniska, tomēr to pavada lielāka atgriezeniskuma simptomi vai pazīmes. Šā fenotipa diagnozi var noteikt, izmantojot lielos un mazos kritērijus (skat. tabulu). Diagnozes apstiprināšanai nepieciešami divi lielie vai viens lielais un divi mazie kritēriji.

HOPS — astmas fenotipa diagnostiskie kritēriji HOPS — astmas fenotipa diagnostiskie kritēriji
Tabula
HOPS — astmas fenotipa diagnostiskie kritēriji

Par emfizēmas fenotipu jādomā HOPS pacientam, kam klīniski, radioloģiski vai funkcionāli ir diagnosticēta plaušu emfizēma. Šo pacientu galvenās sūdzības ir aizdusa un samazināta slodzes panesība. Emfizēmas fenotipa pacientiem biežāk vērojama arī samazināta ķermeņa masa.

Hroniska bronhīta fenotipu raksturo klepus ar krēpām vismaz trīs mēnešus gadā vismaz divus gadus pēc kārtas. Nozīmīgai daļai pacientu ar hronisku bronhītu un atkārtotiem uzliesmojumiem, veicot DT plaušām, var konstatēt bronhektāzes. [28] Jauktā (HOPS + astmas), emfizēmas un hroniska bronhīta fenotipu diagnozi pamato dominējošās klīniskās izpausmes un atbilstība diagnostikas kritērijiem. Uzliesmotāja fenotips var kombinēties ar trim pārējiem fenotipiem, veidojot četras kombinācijas.

Lai gan fenotipi parasti ir stabili, izpausmes tie var mainīt vai nu spontāni, vai pēc ārstēšanas. Piemēram, uzliesmotāja fenotipa pacientam var iestāties remisija (pārtraukties paasinājumi) vai jaukta fenotipa pacientam bronhodilatācijas tests pēc ārstēšanas var kļūt negatīvs un var mazināties eozinofilais iekaisums. Gadījumos, kad šīs izmaiņas saistītas ar ārstēšanu, medikamenta lietošanu ieteicams turpināt.

Ārstēšana

Galvenā nozīme HOPS pacientu iedalījumam kā fenotipos, tā uzliesmotājos un ne-uzliesmotājos ir piemērotas ārstēšanas izvēlei.

Galvenie HOPS ārstēšanas mērķi ir atvieglot slimības simptomus, uzlabojot pacienta slodzes panesību un pacienta kopējo veselības stāvokli. Būtiski ir novērst slimības progresiju, novērst un ārstēt uzliesmojumus, mazināt mirstību. [1]  Vēl pirms medikamentozas ārstēšanas svarīgi ir motivēt HOPS pacientus atmest smēķēšanu. Pacientiem (īpaši - emfizēmas fenotipam) ir būtiski uzņemt pilnvērtīgu, olbaltumvielām, mikroelementiem un vitamīniem bagātu pārtiku.

Visiem pacientiem iesakāmas fiziskās aktivitātes. Vislabākie rezultāti vērojami tad, ja pacienti apvienojas grupās. Vēlamās fiziskās aktivitātes ir vismaz 30 minūtes ilga iešana dienā.

Lielākā daļa HOPS pacientu ir smēķētāji vai bijušie smēķētāji, arī viņu vecums lielākoties pārsniedz 40 gadus, tāpēc pacienti rūpīgi jānovēro, adekvāti jāārstē blakus slimības, jāizmanto profilaktiskās izmeklēšanas iespējas. Būtiska ir pacientu vakcinācija. Pacientiem rekomendē vakcināciju ar konjugēto pneimokoku vakcīnu, pneumo23 vakcīnu, kā arī ikgadēju vakcināciju pret gripu.

HOPS ārstēšanas līdzekļu izvēli pamato fenotips un slimības smaguma pakāpe (obstrukcijas smagums).

Drīz arī Latvijā tiks izdotas HOPS diagnostikas un ārstēšanas vadlīnijas, ko praktizējošie ārsti varēs izmantot ikdienas darbā. Visu HOPS fenotipu ārstēšanas pamatā ir garas darbības bronhodilatatori (M holīnreceptoru blokatori, b2 adrenomimētiķi).

HOPS gadījumu bez uzliesmojumiem rekomendē ārstēt ar vienu garas darbības bronhodilatatoru vai šo medikamentu kombināciju.

HOPS ar astmas iezīmēm ārstē ar garas darbības bronhodilatatoru kombinācijā ar inhalējamiem glikokortikosteroīdiem (IGK).

HOPS ar emfizēmu un biežiem uzliesmojumiem ārstē ar garas darbības bronhodilatatoriem, kam samērīgi smaguma pakāpei var pievienot IGK un teofilīnu.

HOPS ar hronisku bronhītu un biežiem uzliesmojumiem ārstē ar garas darbības bronhodilatatoriem, kam samērīgi slimības smaguma pakāpei var pievienot IGK, fosfodiesterāzes 4 inhibitorus (roflumilast) vai mukolītiķus. Atsevišķos gadījumos apsverama preventīva antibakteriālā terapija. [27]

Lai uzlabotu pacientu līdzestību un nodrošinātu labāku bronhodilatāciju jau no pirmās HOPS ārstēšanas dienas, ieteicama aklidīnija inhalācija divas reizes dienā.

Arvien vairāk diskutē par pārmērīgu IGK ordinēšanu HOPS pacientiem. Jau ilgāku laiku zināms, ka IGK palielina pneimonijas attīstības risku, [29] bet pētījumos pēdējos gados konstatēts, ka ilgstoša IGK lietošana lielās devās palielina arī kataraktas [30], osteoporozes [31] un tuberkulozes attīstības risku [32], veicina cukura diabēta attīstību. [33]

Nepārprotami skaidrs, ka IGK joprojām ir sava vieta HOPS pacientu ārstēšanā, tomēr būtiski ir izvērtēt to izrakstīšanas indikācijas un izsvērt paredzamos ieguvumus pret riskiem, kas saistīti ar ilgstošu to lietošanu. To galvenā vieta HOPS ārstēšanas shēmā ir pacientiem ar HOPS-astmas fenotipu.

 

Literatūra

  1. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2013.
  2. Halbert RJ, Natoli JL, Gano A, Badamgarav E, Buist AS, Mannino DM. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J, Sep 2006; 28(3): 523-532.
  3. Mintz ML, Yawn BP, Mannino DM, et al. Prevalence of airway obstruction assessed by lung function questionnaire. Mayo Clin Proc, May 2011; 86(5): 375-381.
  4. Jones PW, Wijkstra PJ. Quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Monogr, 2006; 38: 375-386.
  5. Rabe KF, Wedzicha JA, Wouters FM. COPD and cormorbidity. Sheffield, European Respiratory Society, 2013.
  6. Casanova C, Cote C, Marin JM, Pinto-Plata V, de Torres JP, Aguirre-Jaime A, et al. Distance and oxygen desaturation during the 6-min walk test as predictors of long-term mortality in patients with COPD. Chest. Oct 2008; 134(4): 746-752.
  7. Singh B, Parsaik AK, Mielke MM, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and association with mild cognitive impairment: the Mayo Clinic study of aging. Mayo Clin Proc, Nov 2013; 88(11): 1222-1230.
  8. Nagelmann A, Tonnov A, Laks T, Sepper R, Prikk K. Lung Dysfunction of Chronic Smokers with No Signs of COPD. COPD, Apr 22, 2011.
  9. Lamprecht B, McBurnie MA, Vollmer WM, Gudmundsson G, Welte T, Nizankowska-Mogilnicka E, et al. COPD in Never Smokers: Results From the Population-Based Burden of Obstructive Lung Disease Study. Chest, Apr 2011; 139(4): 752-776.
  10. Andersen ZJ, Hvidberg M, Jensen SS, Ketzel M, Loft S, Sorensen M, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and long-term exposure to traffic-related air pollution: a cohort study. Am J Respir Crit Care Med, Feb 15 2011; 183(4): 455-461.
  11. Crothers K, Butt AA, Gibert CL, Rodriguez-Barradas MC, Crystal S, Justice AC. Increased COPD among HIV-positive compared to HIV-negative veterans. Chest. Nov 2006; 130(5): 1326-1333.
  12. Qaseem A, Wilt TJ, Weinberger SE, et al. Diagnosis and Management of Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Clinical Practice Guideline Update from the American College of Physicians, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society. Ann Intern Med, Aug 2 2011; 155(3): 179-191.
  13. Moore VC. Spirometry: step by step Breathe March 1, 2012; vol. 8 no. 3: 232-240.
  14. Ferguson GT, Enright PL, Buist AS, et al. Office spirometry for lung health assessment in adults: a consensus statement from the National Lung Health Education Program. Chest, 2000; 117: 1146-1161.
  15. Miller MR. How to interpret spirometry. Breathe, March 1, 2008; vol. 4; no. 3: 259-261.
  16. Tantucci C, Modina D. Lung function decline in COPD. February 2012, Volume 2012; 7: 95-99
  17. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD 2014.
  18. Górska K, Maskey-Warzechowska M, Krenke R. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med, 2010; 16(2): 89-96.
  19. Tan WC, Xiang X, Qiu D, Ng TP, Lam SF, Hegele RG. Epidemiology of respiratory viruses in patients hospitalized with near-fatal asthma, acute exacerbations of asthma, or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med, 2003; 115(4): 272-277.
  20. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med, 2006; 173(10): 1114-1121.
  21. Fuhrman C, Roche N, Vergnenègre A, Zureik M, Chouaid C, Delmas MC. Hospital admissions related to acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease in France, 1998-2007. Respir Med, 2011; 105(4): 595-601.
  22. Aina M. Yañez, PhD; Dolores Guerrero, MSc; Rigoberto Pérez de Alejo, PhD; et al. Monitoring Breathing Rate at Home Allows Early Identification of COPD Exacerbations. Chest, 2012; 142(6): 1524-1529. doi:10.1378/chest.11-2728.
  23. Han MK, Agustí A, Calverley PM, Celli BR, Criner G, Curtis JL, et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes. The future of COPD. Am J Respir Crit Care Med, 2010; 182: 598-604.
  24. Lopez-Campos JL. Estrategias de tratamiento en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: una propuesta de sistematización. Arch Bronconeumol, 2010; 46: 617-620.
  25. Anderson D, MacNee W. Targeted treatment in COPD: a multi-system approach for a multi-system disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2009; 4: 321-335.
  26. Miravitlles M. Tratamiento individualizado de la EPOC: una propuesta de cambio. Arch Bronconeumol, 2009; 45(Suppl. 5): 27-34.
  27. Miravitlles M et al Prim Care respir J, 2013.
  28. Miravitlles M et al. Arch Bronconeumol, 2012
  29. Thornton Snider J. Curr Med Res Opin, 2012.
  30. Cumming RG. N Engl J Med, 1997.
  31. Hanania NA. N Engl J Meed, 1995.
  32. Kim JH. Chest, 2013.
  33. Suissa S. Am J Med, 2010.