Kas nosaka prostatas vēža terapijas izvēli?

Austrumeiropa ir reģions, kur mirstības rādītājs no prostatas vēža ir viens no augstākajiem pasaulē. [3] Tas norāda, ka mums joprojām jāvelta pastiprinātas pūles agrīnai prostatas vēža diagnostikai un veiksmīgai ārstēšanai, kuras pamatā ir agrīna, efektīva un pārdomāti veikta diagnostika.

Prostatas vēža skrīnings: trūkumi un taktikas maiņa

Latvijā no 2021. gada oficiāli darbojas valsts apmaksāta prostatas vēža skrīninga programma, kuras ietvaros vīriešiem vecumā no 50 līdz 75 gadiem (vai no 45 gadu vecuma, ja ar PV slimojis asinsradinieks) tiek piedāvāts valsts apmaksāts prostatas specifiskā antigēna (PSA) tests reizi divos gados ar ģimenes ārsta nosūtījumu. Šāda veida skrīnings tiek dēvēts par oportūnistisku vai ofisa skrīningu, tomēr pacientu mazās aptveres un zemā PSA specifiskuma dēļ lielā daļā pasaules šāda veida skrīnings vairs netiek rekomendēts.

PSA tests ilgstoši kalpojis kā galvenais priekšdziedzera vēža skrīninga rīks, bet zemā specifiskuma dēļ nepareizi lietots bieži rada viltus pozitīvus rezultātus, nevajadzīgas biopsijas un pacientu trauksmi. Lielu slodzi veselības budžetam un blakusparādības pacientiem rada pārmērīga diagnostika un ārstēšana. 

Prostatas vēzis ir nehomogēna slimība, tāpēc gan diagnostika, gan ārstēšana kļūst individualizētāka, veicot riska izvērtēšanu.

Šāda pieeja skrīningam nozīmē, ka PSA testēšana un turpmākie izmeklējumi tiek pielāgoti konkrētā pacienta individuālajam vēža riskam. Tajā tiek ņemti vērā tādi faktori kā vecums, ģimenes anamnēze, etniskā izcelsme un ģenētiskā predispozīcija. Papildus tiek izmantota multiparametriskā magnētiskā rezonanse (mpMRI), ar kuru precīzāk izvērtēt aizdomīgas zonas prostatā un kura samazina vajadzību pēc invazīvām procedūrām. Tādējādi veidojas labāks līdzsvars starp savlaicīgu agresīvu audzēju noteikšanu un nevajadzīgu iejaukšanos zema riska gadījumā.

Eiropas Komisija un vadošās profesionālās organizācijas (Eiropas Urologu asociācija (EAU) un Nacionālais visaptverošais vēža tīkls (NCCN)) kā pamatu skrīninga algoritmiem rekomendē ieviest riska izvērtējumu, lai PV uzraudzība sabiedrības līmenī kļūtu mērķtiecīgāka, samazinot pārmērīgas ārstēšanas risku un vienlaikus nodrošinot savlaicīgu diagnozi (attēls). [4; 5]

Ārstēšanas taktikas izvēle

Priekšdziedzera vēža ārstēšanas izvēle cieši saistīta ar slimības riska pakāpi, pacienta vecumu, veselības stāvokli un dzīves ilguma prognozi. Šobrīd lielāka nozīme piešķirta pacienta bioloģiskajam (nevis kalendārajam) vecumam un paredzamajai dzīvildzei. Ja paredzamā dzīvildze mazāka par 15 gadiem, mazticams, ka pacients iegūs no aktīvas ārstēšanas un diagnostikas. [4]

Pacientiem, kuriem diagnosticēts PV, ir ļoti svarīgi veikt audzēja riska izvērtēšanu. No tās atkarīga nepieciešamība veikt papildu izmeklējumus un izvēlēties piemērotāko terapiju. EAU piedāvātais PV riska sadalījums apkopots tabulā. 

Tā kā prostatas vēža ārstēšana saistīta ar zināmu blakusparādību risku, galvenā pieeja mūsdienās zema riska un vidēja riska ar labu prognozi lokalizēta vēža gadījumā ir aktīvā novērošana, proti, aktīva ārstēšana tiek atlikta līdz brīdim, kad audzēja risks pieaug, bet, tā kā zema riska vēzis bieži attīstās ļoti lēni, daudziem pacientiem nav nepieciešama nekāda aktīva ārstēšana visu mūžu. Šāda pieeja ļauj būtiski uzlabot pacientu dzīves kvalitāti, izvairoties no ārstēšanas blakusparādībām. Piedāvātie kritēriji, lai pacients atbilstu aktīvai novērošanai, ir:

• cT ≤ 2,
• ISUP: GG 1 vai GG 2 bez invazīvas sietveida (cribriform) augšanas un intraduktālas karcinomas,
• PSA: ≤ 20 ng/ml,
• PSA blīvums: < 0,25 ng/ml/cc,
• pozitīvu biopsijas paraugu skaits:
  • ISUP 1: bez ierobežojuma,
  • ISUP GG 2 (bez invazīvas sietveida augšanas un intraduktālas karcinomas): ≤ 50 % sistemātisku biopsijas paraugu (kur vairāki pozitīvi biopsijas paraugi no vienas lokācijas MRA skaitās kā viens pozitīvs biopsijas paraugs). [4]

Vidēja un augsta riska lokalizēta priekšdziedzera vēža gadījumā, kad PSA pārsniedz 10 ng/ml, Gleason rezultāts ir 7 vai augstāks vai audzējs skar vairākas prostatas daļas, tiek rekomendēta aktīva ārstēšana, kas parasti ietver radikālu prostatektomiju vai staru terapiju kombinācijā ar īslaicīgu (sešus mēnešus) vai ilglaicīgu (2—3 gadus) hormonālu terapiju. 

Arī augsta un vidēja riska pacientiem iespējama nogaidoša taktika, tomēr, tā kā šajā gadījumā terapijas mērķis nav izārstēt pacientu, bet tikai saglabāt maksimālo dzīves kvalitāti.

Tā piemērojama pacientiem, kuriem nav simptomu, bet vispārējā veselības stāvokļa dēļ paredzamā dzīvildze ir mazāka par desmit gadiem.

Terapijas iespējas lokalizēta PV gadījumā

Radikāla prostatektomija

Radikāla prostatektomija tiek uzskatīta par primāro ārstēšanas izvēli pacientiem ar lokalizētu vai lokāli izplatītu PV. Tā nodrošina augstu onkoloģiskās kontroles līmeni, ļauj precīzi izvērtēt audzēja izplatību histoloģiski un sniedz iespēju izmantot staru terapiju kā papildu ārstēšanas līdzekli recidīva gadījumā.

Mūsdienās par izvēles metodēm tiek uzskatītas laparoskopiskā un robotu asistētā prostatektomija, jo tās ir minimāli invazīvas, rada mazāku asins zudumu, saīsina hospitalizācijas laiku un atveseļošanās ir ātrāka salīdzinājumā ar vaļējo operāciju, vienlaikus neietekmējot onkoloģiskos rezultātus.

Lai gan visas metodes sniedz līdzvērtīgu onkoloģisku rezultātu, minimāli invazīvās pieejas kļūst par standartu klīnikās ar atbilstošu pieredzi un tehnoloģisko nodrošinājumu. Svarīgi ņemt vērā, ka arī prostatektomija var radīt blakuspa­rādības: urīna nesaturēšanu, erektilās funkcijas traucējumus un ķirurģiskas komplikācijas. Tomēr šie riski ir ievērojami mazāki, ja operāciju veic pieredzējis ķirurgs. 

Staru terapija

Alternatīva ķirurģiskai ārstēšanai ir staru terapija, piemēram, intensitātes modulētā staru terapija (IMRT) vai brahiterapija. Lai nodrošinātu līdzvērtīgu efektivitāti augsta riska pacientiem, staru terapija vismaz 18—36 mēnešus tiek kombinēta ar androgēnu deprivācijas terapiju (ADT). Šī kombinācija pastiprina ārstēšanas iedarbību, taču būtiski palielina blakņu risku.

ADT saistās ar karstuma viļņiem, seksuālās funkcijas zudumu, muskuļu masas samazināšanos, osteoporozi, metabolisko sindromu un sirds—asinsvadu sistēmas komplikācijām. Arī pašai staru terapijai ir savi blakusparādību profili: zarnu kairinājums, biežāka vai sāpīga urinēšana, kā arī seksuālās funkcijas pasliktināšanās ilgtermiņā. Atšķirībā no prostatektomijas, staru terapijas gadījumā atkārtota lokāla ārstēšana (piemēram, glābjoša (salvage) prostatektomija) recidīva gadījumā ir sarežģīta un saistīta ar augstu komplikāciju risku, tāpēc tiek veikta tikai izņēmuma gadījumos un specializētos centros.

Fokālā terapija

Fokāla terapija — augstas intensitātes fokusēta ultraskaņa (HIFU), krioterapija vai fotodinamiskā terapija — ir alternatīva ar mērķi ārstēt tikai audzēja daļu prostatā, saglabājot iespējami vairāk normālu audu. Lai gan šī metode samazina blakņu risku, pašlaik nav pietiekamu augstas kvalitātes pētījumu, kas pierādītu tās līdzvērtīgu efektivitāti ilgtermiņā salīdzinājumā ar standarta ārstēšanas metodēm. Tāpēc gan EAU, gan NCCN vadlīnijas iesaka šo terapiju izmantot vienīgi klīnisko pētījumu ietvaros. 

Metastāžu diagnostika un izvērtēšana

Pirms terapijas sākšanas būtiski izvērtēt, vai priekšdziedzera vēzis ir/nav izplatījies ārpus prostatas, īpaši tad, ja ir klīniskas vai laboratoriskas aizdomas par metastāzēm. Šādu izvērtēšanu veic, ja PSA līmenis pārsniedz 20 ng/ml, Gleason rezultāts ir 8 vai augstāks (ISUP 4—5) vai audzēja stadija ir T3 un augstāka. Tāpat metastāžu iespējamība jāizvērtē pacientiem ar lokāli progresējošu vai augsta riska lokalizētu audzēju, kā arī gadījumos, kad simptomi liecina par metastātisku izplatību, piemēram, sāpes kaulos, nogurums vai neizskaidrojams svara zudums.

Latvijā standarta izmeklējumi metastāžu noteikšanai ietver datortomogrāfiju (DT) un skeleta scintigrāfiju. Šīs metodes ir piemērotas sākotnējai izvērtēšanai, tomēr to precizitāte, īpaši agrīnu metastāžu atklāšanā, ir ierobežota.

Ja radušās aizdomas par metastātisku izplatību, piemēram, nesakritība starp klīniskajiem datiem un attēldiagnostiku, augsta riska slimības gadījumā apsverama padziļināta izmeklēšana ar PSMA PET/CT.

Šo izmeklējumu slimības progresēšanas vai recidīva gadījumā Latvijā apmaksā valsts. Primārā audzēja gadījumā, lai gan ticami pierādīts, ka PSMA–PET/CT nodrošina ievērojami augstāku precizitāti agrīnu metastāžu gadījumā, [6] nav skaidru datu, ka tas pozitīvi ietekmētu pacientu ilgtermiņa prognozi, tāpēc dažas vadlīnijas, piemēram, ESMO vadlīnijas, pagaidām nerekomendē mainīt ārstēšanas taktiku, ja metastāzes diagnosticētas tikai ar PSMA–PET/CT, bet nav apstiprinātas skeleta scintigrāfijā, DT vai MRA. [7]

Precīza metastāžu diagnostika ir būtiska, lai izvēlētos piemērotāko ārstēšanas stratēģiju, izvairītos no nepamatotas lokalizētas terapijas un savlaicīgi sāktu sistēmisku ārstēšanu.

Terapijas iespējas progresējoša vai metastātiska vēža gadījumā

Progresējoša vai metastātiska PV galvenā ārstēšanas stratēģija ilgstoši bijusi androgēnu deprivācijas terapija (ADT), kuras mērķis ir nomākt testosterona līmeni — galveno audzēja augšanas veicinošo faktoru. Terapiju var īstenot ķirurģiski, veicot abpusēju orhektomiju, vai farmakoloģiski, izmantojot LHRH agonistus vai antagonistus.

Mūsdienu klīniskajās vadlīnijās gan metastātiska hormonjutīga prostatas vēža (mHSPC), gan nemetastātiska kastrācijas rezistenta (nmCRPC), gan metastātiska kastrācijas rezistenta (mCRPC) ārstēšana nozīmē kombinētu pieeju, jo kombinēta terapija paildzina laiku līdz kastrācijas rezistenta stāvokļa attīstībai, slimības progresēšanai un sniedz vislielāko kopējās izdzīvotības ieguvumu. 

Kombinācijā ar ADT dažādos terapijas etapos iespējams lietot vairākus preparātus vai to kombinācijas (alfabētiski: abiraterons, apalut­amīds, darolutamīds, docetaksels, enzalut­amīds, kabazitaksels, 117Lu–PSMA, niraparibs, olaparibs, Ra–223, rukaparibs, talazoparibs). Lēmumu par katram konkrētajam pacientam piemērotāko terapijas kombināciju pieņem multidisciplinārs konsīlijs, un tikai ar konsīlija lēmumu šīs terapijas kombinācijas tiek kompensētas.

Lēmumu izmantot ADT monoterapijā vai kombinācijā ar vecās paaudzes androgēnu receptoru blokatoriem (bikalutamīdu, flutamīdu) pieņem ārkārtīgi reti, ļoti rūpīgi izvērtējot pacienta riskus, un šāds lēmums drīzāk uzskatāms par izņēmuma gadījumu. Tāpēc, ja jūsu pacientam ir nozīmēta ADT monoterapijā vai kāds no vecās paaudzes androgēnu receptoru blokatoriem, vienmēr būtu vērts noskaidrot, vai šāds lēmums ir pieņemts multidisciplinārā konsīlijā un kāds ir šā lēmuma pamatojums.

Skats nākotnē — personalizēta medicīna

Skatoties tuvā nākotnē, ārstēšanas attīstība cieši saistīta ar molekulāro diagnostiku un personalizēto medicīnu. Gēnu paneļi, kas ietver BRCA1/2, ATM un citus DNS bojājumu labošanas gēnus, kļūst klīniski nozīmīgi, jo nosaka pacientu grupas, kurām piemērojami mērķēti medikamenti, piemēram, PARP inhibitori. Īpaši efektīva šāda terapija ir pacientiem ar ģimenes anamnēzē konstatētu vēzi vai iedzimtu mutāciju. NCCN vadlīnijas tagad iesaka veikt ģenētisko testēšanu visiem pacientiem ar metastātisku prostatas vēzi. [5]

EAU vadlīnijas rekomendē ģenētisko testēšanu ikvienam pacientam pirms terapijas sākšanas, kad attīstījies kastrācijas rezistents stāvoklis. [4]

Paralēli aktīvi attīstās arī imūnterapijas virzieni, vēža vakcīnas (piemēram, PROSTVAC) un CAR–T šūnu terapija. Lai gan šīs metodes vēl atrodas klīnisko pētījumu stadijā, nākotnē tās varētu būtiski mainīt priekšdziedzera vēža ārstēšanas paradigmu līdzīgi tam, kā tas jau noticis hematoloģijā.

Noslēgumā

Priekšdziedzera vēža aprūpe mūsdienās nozīmē integrētu, multidisciplināru pieeju, kur cieša urologu, onkologu, staru terapeitu, ģimenes ārstu un citu speciālistu sadarbība ir būtiska gan precīzai diagnostikai, gan optimālas ārstēšanas izvēlei. Koordinēta komandas darba pieeja apvienojumā ar pacientu aktīvu iesaisti lēmumu pieņemšanā uzlabo ārstēšanas kvalitāti, pacientu apmierinātību un klīniskos rezultātus.

PV nav ārstējams ar vienu universālu algoritmu. Terapijas stratēģijai jābūt pielāgotai pacienta individuālajām vajadzībām saskaņā ar klīniskajiem datiem, vadlīnijām un dzīves kvalitātes aspektiem. Eiropā par standartu kļūst pieeja, kad ārstēšanas panākumus nosaka ne tikai tehnoloģijas, bet arī starpdisciplināra sadarbība un uz pacienta centrēta domāšana. Mūsu katra pienākums ir rūpēties, lai ikviens PV pacients pirms ārstēšanas vai terapijas maiņas tiktu apspriests multidisciplinārā konsīlijā. Šobrīd šādi konsīliji tiek sasaukti Daugavpils reģionālajā slimnīcā, Liepājas reģionālajā slimnīcā, Paula Stradiņa Klīniskajā universitātes slimnīcā un Rīgas Austrumu klīniskajā universitātes slimnīcā. Tikai tā katram pacientam tiek piemērota tieši viņam izraudzīta mūsdienīga terapijas taktika.