Melanocitāro jaunveidojumu īpatnības grūtniecības laikā

Pētījumos uzrādīts, ka grūtniecības laikā diagnosticētās melanomas ir biezākas, tāpēc prognoze ir potenciāli sliktāka. [5; 7] Lai gan šis fakts ir pretrunīgs, viens no iemesliem var būt novēlota diagnoze. Naevi izmaiņām grūtniecības laikā netiek pievērsta pietiekama uzmanība, bažas par to izmaiņām grūtniecības laikā tiek ignorētas. [5] Grūtnieces, kurām ir naevus ar pazīmēm, kas liecina par melanomu, nekavējoties jānosūta pie dermatologa tālākai pārbaudei. 

Ir zināms, ka grūtniecības laikā naevi palielinās un kļūst tumšāki, [8] bet līdz galam nav skaidrs, kādas izmaiņas ir fizioloģiskas un kādas ir patoloģiskas.

Tāpēc tik būtiski ir regulāri veikt jaunveidojumu dermatoskopiju grūtniecēm ar visas ķermeņa virsmas fotografēšanu dinamiskai novērošanai. 

Lai īsti fizioloģiskas izmaiņas atšķirtu no īsti patoloģiskām, jāzina naevi klasifikācija un dermatoloģiskās pamatpazīmes.

Naevi klasifikācija

Melanocitārie naevi ir labdabīgi ādas jaunveidojumi, kas sastāv no melanocītiem — pigmentu producējošām šūnām. Melanocitārie naevi ir viena no biežākām labdabīgām ādas neoplāzijām baltādainiem cilvēkiem. 

Dermatoskopiski izšķir retikulāros, globulāros, ar starainu zīmējumu, zilos un kombinētos naevi. [9] Klīniski izšķir iedzimtos un iegūtos, tipiskos un atipiskos. [10]

Dermatoskopiska klasifikācija 

Dermatoskopiski melanocitāros jaunveidojumus dala retikulāros, globulāros, ar starainu zīmējumu, zilos un kombinētos. [9] Shematisks zīmējums un klīniskie attēli ar katru no pazīmēm skatāmi 1. attēlā. 

Retikulāriem naevi galvenā dermatoskopiskā pazīme ir tīklojums. Izšķir tipisko un atipisko tīklojumu, pseidotīklojumu un negatīvo tīklojumu. [9; 11] Naevi ar tipisko tīklojumu ir visbiežākie iegūtie naevi pieaugušam cilvēkam. [12] Negatīvs tīklojums izpaužas kā baltas līnijas cauri visam veidojumam. Šī pazīme raksturīga melanomām, kaut var būt arī rētām un dažiem citiem labdabīgiem jaunveidojumiem. Atipisks jeb neregulārs tīklojums ir ekscentrisks un nesimetrisks tīklainais zīmējums, viena no klasiskām melanomas pazīmēm. [9; 11]

Globulārie naevi dermatoskopiski izpaužas kā lodītes un punktiņi. Var izšķirt regulāru un neregulāru izvietojumu, centrāli vai perifērijā. Regulāro, homogēno zīmējumu novēro labdabīgiem melanocitāriem jaunveidojumiem. Neregulārs, ekscentrisks lodīšu un punktiņu izvietojums var liecināt par melanomu. Lodītes veidojuma perifērijā liecina par melanocitāra veidojuma augšanu. Šī dermatoskopiskā pazīme var būt viens no melanomas marķieriem pieaugušiem cilvēkiem. [9]

Zilie naevi dermatoskopiski izpaužas ar homogēni zilo bezstruktūras zonu. Zila krāsa, pateicoties Tindala efektam, ir ļoti dziļu melanocītu dēļ. [9] 

Var novērot dermatoskopisko pazīmju kombināciju vienā veidojumā. Shematisks skats redzams 2. attēlā.

Iedzimtie naevi

Īstie iedzimtie naevi persistē uz ādas piedzimšanas brīdī vai parādās dažās pirmajās nedēļās. Iedzimtiem naevi līdzīgie melanocitārie naevi attīstās pirmajos divos dzīves gados. Klīniski un histoloģiski šos naevi nevar atšķirt no īstiem iedzimtiem naevi, bet to izmērs nepārsniedz 1,5 cm diametrā. [13]

Iedzimtie naevi aug un attīstās kopā ar bērnu. [14] Tie attīstās jebkur uz ķermeņa, bet biežāk uz rumpja un ekstremitātēm. Klīniski naevus var izskatīties dažādi: kā makulozs gaiši brūns elements, tumši brūna papula ar papilomatozu virsmu un terminālo matu augšanu (75 % no visiem). 

Dermatoskopiski izpaužas ar homogēnu, globulāru vai kombinētu zīmējumu — globulāras struktūras kopā ar tīklojumu. Aug terminālie mati. [15] Histoloģiski nevocīti atrodas dziļi dermā un var sasniegt arī zemādas taukaudus. 

Iegūtie naevi

Tipiskie melanocitārie naevi ir iegūti, attīstās cilvēka dzīves laikā. Izšķir pierobežas, intradermālus un kombinētus naevi.

Pierobežas — klīniski ir brūnas krāsas makulas ar skaidrām robežām, dermatoskopiski — tipisks pigmenta tīklojums. [9] Histoloģiski melanocīti atrodas gar dermoepidermālo savienojumu, tāpēc šo jaunveidojumu sauc par pierobežas naevus. [11; 12]

Kombinēts — gaiši līdz tumši brūna papula, nedaudz piepacelta. Dermatoskopiski var redzēt pigmenttīklojumu, brūnas krāsas punktiņus un globulas. Histoloģiski nevocīti atrodas gan gar dermoepidermālo savienojumu (dermatoskopiski atbilst pigmenttīklojumam), gan dermāli (dermatoskopiski redz punktiņus un globulas). [10]

Intradermāls — klīniski ir miesas vai gaiši brūnas krāsas mīkstas papulas ar asu robežu. Dermatoskopiski ir globulārs zīmējums, histoloģiski — nevocīti atrodas dermā. [10; 12]

Jaunveidojumu izmaiņās grūtniecības laikā iesaistīti vairāki faktori: hormonālās izmaiņas, sievietes individuālās īpatnības, UV starojums u.c.

Hormonālas un imunoloģiskas izmaiņas grūtniecības laikā 

Īslaicīgas imunoloģisko, metabolisko un hormonālo faktoru izmaiņas grūtniecības laikā izraisa fizioloģiskas dermatoloģiskas izpausmes: matu, nagu, asinsvadu izmaiņas, hiperpigmentāciju.

Kopējās hormonālās un imunoloģiskās izmaiņas grūtniecības laikā 

Līdz 10.—12. grūtniecības nedēļai estrogēnu un progesteronu ražo dzeltenais ķermenis, pēc tam tā funkciju pārņem placenta. Progesterons tiek ražots no mātes holesterīna. Ražošanas pīķis apmēram piektajā grūtniecības mēnesī. Estrogēni veidojas placentā no dehidroepiandrosterona (DHEA), ko veido mātes un augļa virsnieres. [17] Estrogēnu līmenis strauji pieaug I trimestrī, pīķi sasniedz II trimestrī. [6]

Placentā veidojas horiongonadotropīns (HCG), placentārs laktogēns, melanocītstimulējošais hormons (MSH) un citas aktīvas vielas un augšanas faktori. [17]

Ādā, tās piedēkļos un asinsvadu sieniņās pastiprinās dzimumhormonu receptoru ekspresija un jutība. Keratinocītos, sebocītos, ekrīnajos dziedzeros, fibroblastos un asinsvados pastiprināti ekspresējas alfa un bēta estrogēnu receptori. [17; 18]

Grūtniecības laikā palielinās granulocītu daudzums, monocītu daudzums nemainās, ievērojami samazinās limfocītu skaits. T limfocītu aktivitāte tiek nomākta, parādot traucētu interleikīna un interferona gamma ražošanu. Tomēr B limfocītu funkcija saglabājas nemainīga, tāpēc imūnsistēma grūtniecības laikā tiek raksturota kā tāda, kurai piemīt “2. tipa T helper šūnu (Th2) novirze”, kas vairāk reaģē uz antivielu ražošanu. Th1 un Th2 šūnu līdzsvara izmaiņas ir līdzīgas vēža slimnieku imunoloģiskajam stāvoklim. [5] Šis fakts ierindojams starp izskaidrojumumiem, kāpēc viens no izplatītākajiem audzējiem grūtniecēm ir melanoma. 

Hormonālās izmaiņas grūtniecības laikā, kas ietekmē melanocītus 

Grūtniecības laikā pieaug bēta un alfa melanocītus stimulējošo hormonu (MSH) līmenis, estrogēnu un progesteronu līmenis, kā arī bēta endorfīnu līmenis. [6; 19] MSH ir polipeptīdi, kas veidojas hipofīzē pars intermedia proteīna prekursora (proopiomelanokortīna; POMK) šķelšanas rezultātā. Izšķir alfa, bēta un 𝛾 MSH. Bēta endorfīns arī ir POMK atvasinājums. 
Grūtniecības laikā ne tikai placenta, bet arī hipofīze aktīvi producē MSH, kas ietekmē melanoģenēzi ādā. 

Hormonālās izmaiņas ietekmē grūtniecībai specifiskās hiperpigmentācijas veidošanos uz vēdera — linea nigra, kā arī melasmas attīstību uz sejas un naevi hiperpigmentāciju. [6]
Bēta endorfīni stimulē melanocītus un izraisa naevi hiperpigmentāciju. [19; 20] Pigmentācija grūtniecības laikā mainās 85—90 % sieviešu. [21] Linea nigra un melasma pāriet nākamajās 6—8 nedēļās pēc dzemdībām, normalizējoties hormonu līmenim. [21]

Melanocitāro jaunveidojumu izmaiņas grūtniecības laikā 

Nepārprotami skaidru datu par naevi hiperpigmentāciju grūtniecības laikā nav. Bieber ar kolēģiem 2016. gadā publicēja pētījumu, kura dati liecina: var pastāvēt gan hiperpigmentācija, gan arī jaunveidojumu depigmentācija ar turpmāku repigmentāciju pēc grūtniecības. [19] Savukārt izmēru izmaiņas notiek specifiskās vietās ar vislielāko iestiepumu: vēders, krūtis, gurni. [8; 19; 22] Uz muguras, kājām un citām ķermeņa vietām, kur iestiepums nav tik liels, izteiktas izmaiņas nav novērotas. [19]

Arī dermatoskopiski var redzēt noteiktas naevus izmaiņas (3. attēls). Tīklainais zīmējums kļūst izteiktāks, līnijas — biezākas. Naevus ar globulāro zīmējumu parādās jaunas globulas perifērijā. [23] Šo pazīmi var izskaidrot ar to, ka naevus izstiepjas un kļūst plānāks, dziļās melanocītu ligzdas pārvietojas tuvāk virspusei un naevus kļūst par pierobežas (no histoloģiskā skatpunkta). Akturk et al dažiem naevi 3. trimestrī novēroja jaunas struktūras — punktus. [8] Kopumā melanocitāro jaunveidojumu zīmējums kļūst mazāk regulārs, novērota izteiktāka zīmējuma dezorganizācija. [23] Nav aprakstītas jaunas bezstruktūru zonas. [8] Izteiktākas izmaiņas notiek sievietēm ar gaišāku ādu (I un II fototipu pēc Fitzpatrik).

Zampino ar kolēģiem novēroja, ka naevi palielinās asinsvadu daudzums, kas 6—12 mēnešus pēc dzemdībām normalizējas. [6; 23] Lielāks punktveida un komatveida asinsvadu daudzums novērots 3. trimestrī. Dažkārt parādās jaunas dermatoskopiskas struktūras — arborizētie un cilpveida asinsvadi. [22; 23] Autore pieņēmusi, ka asinsvadu daudzuma palielinājums saistīts ar kopējā asins daudzuma pieaugumu organismā un kopēju jaunu asinsvadu proliferāciju. [23]

Izteiktas izmaiņas novēro tieši uz vēdera vai krūtīm, vietās ar vislielāko ādas izstiepumu. Lielākā daļa izmaņu saglabājas ne ilgāk par 12 mēnešiem pēc grūtniecības. [6; 19] Pēc dzemdībām sākas pastiprināta nevocītu apoptoze. [24] Pastāv teorija, ka izmaiņu regress var būt saistīts arī ar to, ka pēc dzemdībām sieviete mazāk laika pavada ārā, saules staros. 

Ja grūtniecības laikā ir izteikts liekais svars vai izteikta tūska, tad naevi izmaiņas vērojamas arī uz ekstremitātēm un muguras. [8] Aprakstīti jaunu naevi veidošanās gadījumi grūtniecības laikā. [22; 25] Izmaiņas grūtniecības periodā un jaunie melanocitārie veidojumi var būt saistīti arī ar vecumu un ilgstošu ekspozīciju saules stariem. Sievietēm ar displastisko naevus sindromu klīniskas izmaiņas 3,9 × biežāk vēro tieši grūtniecības laikā. [26]

Aprakstītas arī histoloģiskas izmaiņas. Novērots mitotiskās aktivitātes pieaugums: palielināts mitožu skaits dermā. Tiek novēroti “virspusējie grūtniecības mikromezgliņi”, kas ir noapaļoti lielu epitelioīdu melanocītu sakopojumi ar izteiktiem kodoliem, bagātīgu, bālu eozinofilu citoplazmu, reizēm arī smalkas melanosomas. To nozīme joprojām līdz galam nav skaidra, jo tie ir arī pacientiem, kas nav grūtnieces. [19; 27]

Tomēr neseni imūnhistoķīmiski atklājumi parādījuši estrogēna receptora β ekspresijas palielināšanos grūtnieču naevi gadījumā, kas liecina par pastiprinātu melanocītu reakciju uz estrogēnu grūtniecības laikā. [27]

Nading ar kolēģiem 2008. gadā publicēja pētījumu, kurā pierādīja estrogēna receptoru β klātieni melanocitāros tipiskos un atipiskos naevi, kā arī melanomās grūtniecēm. [16; 28] Naevus ar palielinātu melanocītu morfoloģisko atipiju ir lielāka estrogēnu receptoru β ekspresija nevocītos, kas atrodas gar dermaepidermālo barjeru. Savukārt kontrolgrupai šie receptori jaunveidojumos netika konstatēti. [16]

2006. gadā tika publicēti dati par estrogēna un progesterona receptoriem melanomā. Pētījumā ar pelēm tika konstatēta izteikta melanomas augšana pēc estrogēna ievadīšanas. [7] Taču Lee et al nekonstatēja estrogēna un progesterona receptorus grūtnieču jaunveidojumos — nedz naevi gadījumā, nedz melanomās. [24] Estrogēna receptori β ir dominējošie estrogēna receptori melanocitāros veidojumos. Estrogēna receptori alfa tika konstatēti tikai dažās melanomās un nevienā labdabīgā melanocitārā veidojumā. 

Grūtniecības laikā ekscidētiem dermāliem naevi raksturīgas dažas histoloģiskas pazīmes: pastiprināta ādas mitoze, “virspusēji grūtniecības mikromezgliņi”, kā arī izteiktāka Ki–67 proliferācijas indeksa ekspresija. [27; 28] 

Noslēgumā

Grūtniecības laikā naevus pieaug izmērā, pigmentācija intensificējas tieši uz vēdera priekšējās sienas un krūtīm. Sievietēm ar gaišāku fototipu grūtniecības laikā biežāk parādās jauni asinsvadi un var novērot naevus diametra samazinājumu.

Ir nepieciešami skaidri algoritmi, kā fizioloģiskas naevus izmaiņas grūtniecības laikā atšķirt no ļaundabīgām.

Viens no svarīgākajiem uzdevumiem sabiedrības veselības jomā ir nepieciešamība informēt par ādas pārbaudēm un dermatoskopiju, īpaši uzsverot grūtnieču novērošanu. Svarīgi skaidrot metodes būtību un tās nekaitīgumu grūtniecēm un auglim, priekšrocības un efektivitāti, piedāvāt grūtniecēm ādas jaunveidojumu skrīningu ar turpmāko novērošanu.