Sirds asinsvadu atjaunošana

Tomēr jau drīz parādījās pirmās problēmas - paplašinātās artērijas akūta reoklūzija disekcijas dēļ, elastīgā sašaurināšanās (angliski elastic recoil) un restenoze, tāpēc revaskularizācija bija jāatkārto. Līdz pirmajai metāla stenta implantācijai pagāja nepilni 10 gadi. 1986. gadā to paveica Latvijā labi pazīstamais vācu izcelsmes kardiologs Ulrich Sigwart ar kolēģiem. [1] Metāla stenta implantācija ļāva saglabāt asinsvada integritāti un līdz ar to novērst akūtas reoklūzijas. Koronārajai angioplastijai beidzot vairs nevajadzēja sirds ķirurģijas aizsegu. Stenta implantācija palīdzēja samazināt arī restenozes biežumu, tiesa, no 30-45% līdz 20-30%. [2]

Ar zālēm pildītie stenti

Angioplastijas laikā radītais artērijas sienas bojājums provocē neointīmas hiperplāziju. Pēc parasta metāla stenta implantācijas atkārtota revaskularizācija nepieciešama apmēram trešdaļai. [3] Zālēm pildītie stenti lielā mērā atrisināja šo problēmu. Uzlabojot stentu platformas un polimēru pārklājumu, piemeklējot antiproliferatīvās zāles un optimizējot duālās antiagregantu terapijas veidu un ilgumu, jaunākās paaudzes ar zālēm pildīto stentu efektivitāte restenozes novēršanas ziņā ir unikāla. Arī par drošumu vairs nav jāuztraucas. Vēlīnas stenta trombozes biežums ir niecīgs. Citiem vārdiem, ar zālēm pildīto stentu drošums nekādi neapdraud to efektivitāti. Restenoze pēc parasta metāla stenta implantācijas ir kā audzēja recidīvs onkoloģijā, ko pēc tam ārstēt ir sarežģītāk, dārgāk un rezultāts sliktāks. Jaunākās paaudzes ar zālēm pildītajiem metāla stentiem šodien jābūt izvēles terapijai, ja vien pacientam nav kontrindicēta duālā antiagregantu terapija. [3] Ar augstāko pierādījumu līmeni (I A) to paredz jau 2010. gadā publicētās Eiropas Kardiologu biedrības un Eiropas Kardiotorakālās ķirurģijas asociācijas Miokarda revaskularizācijas vadlīnijas.

Padara savu darbu un pazūd

Un tomēr... Invazīvie kardiologi jau ilgi sapņojuši par stentu, precīzāk, bioabsorbējošu karkasu, kas pazustu pēc tam, kad darbs ir padarīts. Pasargātu no akūtas artērijas slēgšanās un elastīgās sašaurināšanās angioplastijas laikā un agrīni pēc tās, kā arī novērstu restenozi pirmajos mēnešos pēc procedūras un tad uzsūktos. Stents jeb karkass ir vajadzīgs tikai kā ad hoc risinājums procedūras laikā un neilgi pēc tās. Izvairoties no paliekoša metāla stenta implantācijas, iespējama koronārās artērijas vēlīnā ekspansīvā remodelācija ar lūmena palielināšanos. Aterosklerotiskā panga laika gaitā farmakoloģiskas ārstēšanas rezultātā var regresēt, līdz ar to metāla stenta un asinsvada sienas attiecības mainās. Tas ir viens no svarīgākajiem stenta malapozīcijas attīstības scenārijiem (stenta metāla stratas jeb šūnas nepieguļ asinsvada sienas struktūrām). Absorbējošā stenta gadījumā šī problēma ir apieta. Pēdējos gados pētījumos pierādīta (un par to esam pārliecinājušies arī paši) neoaterosklerozes attīstība pēc metāla stenta implantācijas. [5] Daļai pacientu stenta neointīmas virtuālās histoloģijas analīze parāda laika gaitā izveidojušos aterosklerotiskajai pangai raksturīgo nekrotisko lipīdu serdi. Šādu nestabilu pangu evolūcija un ruptūra stentā var būt iemesls vēlīnu trombotisku komplikāciju attīstībai. Savukārt pēc bioabsorbējoša karkasa implantācijas koronārā artērija atgūst savas dabiskās īpašības. Daži optiskās koherences tomogrāfijas (OCT) pētījumi rāda, ka laikposmā starp 6 un 12 mēnešiem pēc absorbējošā karkasa implantācijas veidojas biezai fibrozai kapsulai līdzīgs neointīmas slānis, [25] kam ir zināma pozitīva ietekme aterosklerotiskas pangas stabilizācijā. Stenta absorbcijas gadījumā artērija saglabā vai atjauno fizioloģisku vazomotoru tonusu un spēj adaptēties artērijas iestiepuma spēkiem. Pēc bioresorbcijas tiek novērsts arī trombozes risks, ko metāla stenta gadījumā uztur neendotelizētas stenta šūnas un polimēra pārklājums, kā arī nekādi nebūs ierobežotas revaskularizācijas iespējas nākotnē. [4] Bioabsorbējoša karkasa izmantošana varētu atrisināt arī tādas problēmas kā sānu zaru nosegšana ar stenta šūnām [6] un stenta implantācija kustībām pakļautos artēriju anatomiskajos segmentos (stenta lūzuma risks). [7] Tad neinvazīvo koronāro artēriju diagnostiku ar datortomogrāfijas vai kodolmagnētiskās rezonanses metodi neapgrūtinās arī metāla stenta arterfakti.

Pēc pētījumiem dzīvnieku modeļos Igaki-Tamai stents bija pirmais bioabsorbējošais stents, kas cilvēkam tika implantēts 2000. gadā. Tas sastāv no poli-L-laktīda, kas pilnībā uzsūcas 3 gados, un tam nav antiproliferatīvu zāļu pildījuma. Agrīnie dati pēc 6 mēnešiem parādīja atkārtotas mērķa bojājuma revaskularizācijas nepieciešamību restenozes dēļ 10,5% gadījumu. [8] Tai laikā kardiologu uzmanību vairāk saistīja daudzsološie zālēm pildītie stenti. Interesanti, ka 10 gadus vēlāk, apsekojot šā stenta pirmā klīniskā pētījuma 50 pacientus, novēroja arī labus vēlīnos rezultātus stenta drošuma ziņā. Kardiovaskulārā mirstība bija 2%, tika reģistrēti divi stenta trombozes gadījumi - viens subakūtajā fāzē pēc stenta implantācijas, otrs saistīts ar zālēm pildīta stenta implantāciju proksimāli Igaki-Tamai karkasam. [9] Veicot intravaskulārās ultraskaņas (IVUS) izmeklējumus, apsekošanā pēc 6 mēnešiem novēroja minimālā lūmena laukuma samazināšanos (no 5,44 ± 1,89 mm2 uz 3,64 ± 1,68 mm2), bet 3 gadus vēlāk tas bija pieaudzis līdz 5,18 ± 2,09 mm2. Tomēr mērķa bojājuma restenozes atkārtota revaskularizācija apsekojumā pēc 10 gadiem bija nepieciešama 28% pacientu. [9] Igaki-Tamai stents 2007. gadā saņēmis CE marķējumu izmantojumam perifērās artērijas angioplastijai.

Bioabsorbējošais ar zālēm pildītais stents jeb asinsvada karkass

Pasaulē visvairāk pētītais un pašreiz arī visplašāk praksē izmantotais ir bioabsorbējošais ar everolīmu pildītais stents jeb asinsvada karkass (ABSORB BVS, Abbott Vascular, Santa Clara, CA, ASV) (skat. 1. un 2. attēlu). Tas sastāv no L-polilaktīda, pārklāta ar D, L-laktīda polimēru, kas satur un kontrolē antiproliferatīvā medikamenta everolīma izdali. Pirmie dati par šīs ierīces drošumu un praktisko izmantojumu parādīti pētījumā ABSORB, kura A kohortā 2006. gadā tika iekļauti 30 koronāro artēriju slimības pacienti ar vienu de novo stenozi. Drošuma ziņā rezultāti bija teicami. Divos gados novēroja vienu nelabvēlīgu kardiovaskulāru notikumu, kas bija ne-Q miokarda infarkts. [10] Arī pēc 5 gadu apsekošanas lielu nelabvēlīgu kardiovaskulāru notikumu biežums (3,4%) īpaši nemainījās. [11]

Otrs interesantais novērojums bija stenta laukuma samazināšanās IVUS apsekojumā pēc 6 mēnešiem par 11,8% pie nemainīga asinsvada laukuma. [12] To izskaidroja ar absorbējošā karkasa nepilnīgu mehāniskā balsta funkciju artērijas negatīvās remodelācijas novēršanai. Apsekojot stentētos segmentus ar IVUS un optiskās koherences tomogrāfijas izmeklējumu pēc 24 mēnešiem, konstatēja pilnīgu stenta absorbciju, kā arī, salīdzinot ar rezultātiem pēc 6 mēnešiem, statistiski ticamu asinsvada lūmena palielināšanos un aterosklerotiskās pangas tilpuma samazināšanos. ABSORB stenta lūmena vēlīnais zudums (restenozes rādītājs) bija 0,48 mm. Tas nemainījās un bija līdzīgs ar zālēm pildītu stentu pētījumos novērotajam. [10; 12] Antiproliferatīvais medikaments (everolīms) par 80% bija izdalījies pirmajā mēnesī, kas arī ir līdzīgi kā ar zālēm pildīta metāla stenta gadījumā. [13]

Lai uzlabotu ierīces radiālo izturību, tika pārveidota stenta ģeometrija un panākts vienmērīgāks asinsvada sienas pārklājums ar stenta šūnām. Ar šo uzlaboto otrās paaudzes bioabsorbējošā stenta versiju 2009. gadā tika turpināta ABSORB daudzcentru pētījuma B kohorta, 101 pacientu sadalot divās grupās: B1 ar 45 pacientiem, kas invazīvi tika apsekoti pēc 6 un 24 mēnešiem, un B2 ar 56 pacientiem, ko pēc apsekoja pēc 12 un 36 mēnešiem. [14] Šāds pētījuma plānojums ļāva atbildēt uz jautājumu, vai stenta laukuma samazināšanās ir novērsta vai tikai aizkavēta laikā. B1 grupas IVUS analīze parādīja, ka jaunajai absorbējošā karkasa versijai novēro nenozīmīgu asinsvada laukuma samazināšanos apsekojumā pēc 6 mēnešiem (14,22 pret 14,49 mm2), maz izteiktu neointīmas hiperplāziju un absorbējošā karkasa laukuma samazināšanos par tikai 1,7% (pirmās paaudzes ierīcei tie bija 11,8%). [5]

B2 grupas analīzē pēc 12 mēnešiem karkasa laukums bija nemainīgs. [4] Šie dati liecina par ierīces spēju novērst kā restriktīvo, tā ekspansīvo artērijas remodelāciju. Optiskās koherences tomogrāfijas dati pēc 12 mēnešiem parādīja endotēlija pārklājumu 96,69% karkasa šūnu un stenta malapozīcijas samazināšanos no 18 gadījumiem līdz 4 gadījumiem. Tāpat tika konstatēts apmierinošs ierīces drošuma profils - nelabvēlīgu kardiovaskulāru notikumu biežums 1 gada laikā bija 7,1% (2 periprocedurāli miokarda infarkti un 2 atkārtotas intervences). [14] Amerikas Kardioloģijas kolēģijas pagājušā gada zinātniskajā sesijā prof. Serruys ziņoja ABSORB pētījuma B kohortas 3 gadu rezultātus. No 100 pacientiem nebija neviena kardiālas nāves vai absorbējošā stenta karkasa trombozes gadījuma, trīs pārcieta ne-Q miokarda infarktu un septiņiem veica stentētā bojājuma atkārtotu intervenci. Tiek turpināti bioabsorbējošā karkasa pētījumi klīniskā drošuma un efektivitātes ziņā, apkopoti IVUS un OCT dati, kā arī analizētas pārmaiņas pacientu dzīves kvalitātes novērtējumā pēc stenta implantācijas. 2014. gadā dažādos ABSORB pētījumos piedalīsies jau vairāk nekā 13 tūkstoši pacientu, un, protams, būs uzkrāta arī praktiskā pieredze, tos izmantojot ikdienā. Vēl nepublicēti, bet jau kongresos ziņoti interesanti dati par statistiski mazāku stenokardijas lēkmju biežumu 1 gada laikā pēc ABSORB stenta implantācijas, salīdzinot ar zālēm pildīta metāla stenta pacientu grupu.

Vazomotorās funkcijas atjaunošanās

Kamēr metāla stents tur asinsvada segmentu metāla režģī, bioabsorbējošais karkass, lēnām noārdoties, pakāpeniski pakļauj asinsvada sienas šūnu struktūras fizioloģiskam hemodinamisko spēku iestiepumam. Pēc polilaktīda resorbcijas stenta šūnu vietas aizpildās ar proteoglikāniem un kolagēnu. [16] Koronārā artērija atkal ir pakļauta bioloģiskajai asins plūsmas pulsācijai. Sistolē artēriju skar vēl papildu iestiepums, un kopā ar hidrostatisko spiedienu visu šo spēku mijiedarbība nodrošina t.s. mehanotransdukciju jeb biomehānisko spēku pārtulkošanu šūnu ķīmiskajos signālos. [4; 17] To nodrošina endotēlijšūnu mehanoreceptori, integrīni, plūsmas aktivētie jonu kanāli ar dažādu jutību pret iestiepuma spēku un oscilāciju frekvenci, kas tālāk ietekmē šūnas aktivācijas ceļus un arī dažādu gēnu ekspresiju endotēlijšūnās. [18] Piemēram, artērijas ciklisks iestiepums stimulē endotēlija NO sintāzes gēna regulāciju, bet prostaciklīnu pastiprināta izdale saistīta tieši ar pulsējošo plūsmu artērijā. [17; 19]

Endotēlija funkcijas noteikšanai lieto acetilholīna (Ach) testu, kas pazīstams jau no amerikāņu bioķīmiķu Furchgott un Zawadzki oriģinālo eksperimentu laikiem un NO grupas kā endotēlij-atkarīgā vazodilatējošā faktora atklāšanas. Asinsvados ar saglabātu endotēlija funkciju Ach ietekmē tiek izdalīts NO un izraisīta vazodilatācija. Turpretim endotēlija disfunkcijas gadījumā notiek vazokonstrikcija, jo Ach sasniedz un tieši ietekmē asinsvada gludo muskuļšūnu muskarīnreceptorus. [20] Lai novērtētu asinsvada endotēlija funkciju pēc bioabsorbējošā karkasa implantācijas, vazomotorie testi ar nitroglicerīnu un acetilholīnu kā attiecīgi endotēlija neatkarīgu vai atkarīgu vazoaktīvu aģentu tika veikti 26 pacientiem no Absorb pētījuma A un B kohortas pēc 12 un 24 mēnešiem. [21] Līdzšinējie dati liecināja, ka tikai aptuveni pusei pacientu pēc absorbējošā stenta implantācijas atjaunojas Ach izraisītā vazodilatācija. Pētnieki gribēja noskaidrot faktorus, no kuriem bija atkarīga endotēlija funkcijas atjaunošanās. Apsekošanā pēc diviem gadiem tika konstatēts izteiktāks vidējā asinsvada lūmena pieaugums pēc Ach intrakoronāras ievadīšanas nekā pēc 12 mēnešiem, tomēr abās grupās daļai pacientu tika novērota vazokonstriktīva reakcija, kopā 54,2% gadījumu. Līdzīgi rezultāti tika novēroti arī ar nitroglicerīnu, kur ievērojamāks asinsvada vidējā lūmena palielinājums bija novērojams apsekošanā pēc 24 mēnešiem. Interesanti, ka pacientiem, kam bija adekvāta reakcija uz acetilholīnu, novēroja izteiktāku atbildes reakciju uz nitroglicerīnu. No kā tad endotēlija funkcijas atjaunošanās atkarīga? Statistiski ticama saistība tika atklāta ar mazāk izteiktu absorbējošā karkasa šūnu ehogenitāti un mazāku nekrotiskā kodola saturu, kas noteikts analizētajā segmentā ar virtuālās histoloģijas palīdzību. [21] Aterosklerotiskās pangas nekrotiskotiskā kodola nozīme iekaisuma un oksidatīvā stresa uzturēšanā ir daudz pētīta, un šis ir vēl viens apstiprinājums. Nav līdz galam skaidrs, cik lielā mērā vēlīnos vazomotorikas rezultātus ietekmē pangas sastāvs pirms karkasa implantācijas un arī medikamentozās terapijas atšķirības. Tomēr kopumā jāsecina, ka stentētā artērija pēc karkasa absorbcijas uzvedas kā natīva koronārā artērija, jo tikai anatomiski un funkcionāli integrēts endotēlijs spēj nodrošināt Ach izraisītu vazodilatāciju.

Absorbējošais magnija stents ar paklitakselu

Absorbējošais magnija stents ir otrs visvairāk pētītais bioabsorbējošais stents. To piedāvā vācu uzņēmums Biotronik. Pirmie pētījumi parādīja labu šā stenta drošuma profilu, bet nozīmīgu stenta lūmena vēlīno zudumu un biežas stentētā segmenta atkārtotas revaskularizācijas negatīvas remodelācijas un neointīmas proliferācijas dēļ. [22; 23] Tika radīta otrās paaudzes ierīce ar pagarinātu absorbcijas laiku un paklitakselu izdalošu pārklājumu. Jaunais ar zālēm pildītais absorbējošais metāla stents (DREAMS, Biotronik, Bülach, Šveice) tika pētīts BIOSOLVE I pētījumā, un tā rezultāti 2013. gada sākumā tika publicēti žurnālā Lancet. Stentēšana bija sekmīga 100% gadījumu. Sešos mēnešos tikai 4% pacientu bija nepieciešama atkārtota mērķa bojājuma revaskularizācija, bet apsekojumā pēc 12 mēnešiem netika konstatēts neviens kardiālas nāves vai stenta trombozes gadījums. Pētnieki uzsver stenta spēju ieņemt vajadzīgo formu, tā samazinot stenta šūnu malapozīcijas risku. Vēlīnais stentētā segmenta lūmena zudums apsekošanas vizītē pēc 12 mēnešiem bija 0,52 +/- 0,39 mm [24], kas ir salīdzināms ar everolīma bioabsorbējošā stenta pētījumos novēroto.

Notiek arī pētījumi ar novolimus izdalošo bioabsorbējošo poli-L-laktīda stentu (DESolve, Elixir Medical, Sunnyvale, ASV), sirolimus tirozīnpolimēra karkasu (ReZolve, Reva Medical Inc., Sn Diego, ASV) un citiem.

Praktiski ieteikumi ģimenes ārstam

Ja aprūpējat pacientu pēc ar zālēm pildīta bioabsorbējoša stenta (karkasa) ABSORB implantācijas:

• duālā antiagregantu terapija ordinējama 12 mēnešus, pēc tam jāturpina sirds aspirīns;
• indicēta agrīna, intensīva, ilgstoša statīnu lietošana (ar ZBLH mērķi < 1,8 mmol/l);
• svarīga arī citu kardiovaskulāro riska faktoru rūpīga kontrole (paaugstināts asinsspiediens, glikēmija, smēķēšana u.c.);
• neaizmirstiet sirdsdarbības frekvenci! Sinusa ritma gadījumā, lai sasniegtu mērķa 55-60 × min., izrakstiet bēta blokatorus, ivabradīnu vai to abu kombināciju;
• iedrošiniet pacientu - kopīgiem spēkiem viņš izveseļosies!

  

Kopsavilkums

• Absorbējoša stenta jeb asinsvada karkasa implantācija nākotnē mainīs koronārās angioplastijas būtību.
• Vēl lielāka nozīme būs stenta implantācijas tehnikai, pret aterosklerozi vērstai terapijai un riska faktoru intensīvai modifikācijai pēc revaskularizācijas.
• Daudzos gadījumos tā jau šodien dod iespēju atjaunot pacienta sirds asinsvadus bez metāla režģa paliekām.

  

Klīniskais gadījums

Pacients, 46 gadi, sūdzību nav. Sirds pārbaudes laikā veikta veloergometrija, konstatētas išēmiskas izmaiņas EKG slodzes laikā. Riska faktori: ar darbu saistīta atbildība un stress, citu atzīmējamu riska faktoru nav. Ģimenes anamnēze negatīva.

Koronārā angioplastija: caur a. radialis dx veikta koronārā angiogrāfija. Pacientam konstatēts garš aterosklerotisks bojājums labajā koronārajā artērijā (skat. 4. attēlu). Veiktas atkārtotas predilatācijas ar balonkatetru 3,5 mm - 40 mm ar 9 atmosfēru spiedienu (skat. 5. attēlu). 6. attēlā redzams neapmierinošs rezultāts pēc balonagioplastijas - elastīgā sašaurināšanās un asinsvada sienas disekcija. Tiek implantēti divi bioabsorbējošie stenti RCA vidējā trešdaļā - Absorb 3,0 mm - 28 mm un 3,5 mm - 18 mm ar 7-9 atmosfērām (pozicionēšana 7. attēlā). Veikta postdilatācija ar augstspiediena balonkatetru 4 mm - 15 mm, 10-17 atm.). Rezultātu pēc angioplastijas skat. 8. attēlā.