PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Vai zini, kā atpazīt paraneoplastiskos sindromus?

S. Doniņa
Vai zini, kā atpazīt paraneoplastiskos  sindromus?
Paraneoplastiskais sindroms ir simptomu komplekss, ko novēro pacientiem ar ļaundabīgo audzēju un ko nevar izskaidrot ar lokālu audzēja recidīvu vai metastāžu attīstību – vēsta medicīnas vārdnīcas. Ar šo rakstu vēlētos atgādināt par plašās un daudzveidīgās sindromu grupas biežākajiem variantiem, par reizēm neatpazītajiem ļaundabīgo audzēju pavadoņiem un aicināt – īpaši jaunos kolēģus – rūpīgi ieklausīties pacienta sūdzībās un novērtēt to saistību ar objektīvo atradi.

Vēsture un izplatība

Kaut arī paraneoplastiskos sindromus apraksta jau kopš XIX gadsimta beigām, to attīstības iemesli joprojām nav pilnībā noskaidroti, patoģenēze līdz galam nav izprasta, arī klīnikā nespecifisko izpausmju un grūtās atpazīstamības dēļ tie bieži paliek neievēroti. Paraneoplastiskie sindromi bieži maskējas neiroloģisko, dermatoloģisko, reimatoloģisko un citu simptomu aizsegā un mulsina pat pieredzējušus klīnicistus, neliekot aizdomāties par ļaundabīgā audzēja diagnozi.

Saistību starp neiroloģiskiem simptomiem un ļaundabīgu audzēju novēroja franču ārsts M. Auche un 1890. gadā aprakstīja perifērās nervu sistēmas darbības traucējumus vēža slimniekiem. [10] Dažādu autoru dati rāda, ka paraneoplastiskos sindromus konstatē 2-20% pacientu, taču valda uzskats, ka tie sastopami daudz biežāk, bet netiek diagnosticēti.

Paraneoplastiskā sindroma simptomi

Paraneoplastiskiem sindromiem raksturīgie simptomu kompleksi veidojas, organismā darbojoties bioloģiski aktīvām vielām, ko izdala audzēja šūnas, kā arī organisma imūnās sistēmas izmainītās atbildes reakcijas uz audzēju dēļ. Simptomi var būt endokrīni, neiromuskulāri, ādas, hematoloģiski, gastrointestināli, nieru vai jaukti. [19]

Biežākā paraneoplastisko sindromu izpausme ir paaugstināta ķermeņa temperatūra: subfebrīla, retāk - febrīla. Šis ir visnotaļ nespecifisks simptoms un visbiežāk saistās ar labdabīgām slimībām, tālab pēc rūpīgas anamnēzes uzklausīšanas un fizikālās izmeklēšanas padziļināta izmeklēšana, lai konstatētu onkoloģiskas saslimšanas, parasti netiek veikta, ja nav citu indikatoru par iespējamu ļaundabīgu procesu. Taču paraneoplastiskie sindromi dažādos izpausmju veidos var būt pirmā ievērojamā ļaundabīga audzēja pazīme.

Pacientam ar grūti izskaidrojamiem un uz terapiju vāji reaģējošiem simptomiem no paraneoplastisko sindromu kategorijas būtu jāapsver doma par ļaundabīgā audzēja esamību un jāveic izmeklējumi šajā virzienā.

Paraneoplastisko sindromu iedalījums

Audzēja veidošanās procesā organisms imūnās atbildes reakcijas dēļ veido antivielas, kam būtu jāpiedalās pretaudzēja imūnajā atbildē un vēža šūnu iznīcināšanā. Taču dažos gadījumos šīs antivielas iesaistās mijiedarbībā ar normāliem organisma audiem, veidojot paraneoplastiskas reakcijas. [] Dažas no šādām antivielām iespējams noteikt pacienta audos. Pirmo reizi paraneoplastisko antineirālo antivielu noteikšanu aprakstīja 1965. gadā. [13]

Pēc to klīniskajām izpausmēm paraneo­plastiskos sindromus dala:

  • nespecifiskajos jeb vispārējos;
  • reimatoloģiskajos;
  • endokrīnajos;
  • nieru;
  • gastrointestinālajos;
  • neiroloģiskajos;
  • hematoloģiskajos;
  • ādas.

Vispārējie paraneoplastiskie sindromi

Drudzis

Drudzis raksturīgs nieru un hematoloģiskajiem audzējiem (īpaši Hodžkina un ne-Hodžkina limfomai), kā arī sarkomu un aknu audzēju gadījumā. Drudzis parasti vērojams vakaros: to izraisa endogēnie pirogēnie (proinflamatorie) citokīni IL-1, TNF-alfa, IL-6 un interferoni. Šos citokīnus izdala audzēja šūnas vai arī tie atbrīvojas imūnšūnu mijiedarbības rezultātā kā organisma atbildes reakcija uz audzēju. Proinflamatorie citokīni inducē prostaglandīna-2 sintēzi, tāpēc savulaik nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi tika ieteikti diferenciāldiagnostikai starp audzēja inducētu drudzi un infekciju izraisītu temperatūras kāpumu. [] Paraneoplastiskā drudža patoģenēzē nozīme arī steroīdu vielu maiņai, aknu funkcijai un t.s. perifokālā iekaisuma fenomenam.

Garšas izmaiņas

Garšas izmaiņas var skaidrot ar mikroelementu līmeņa izmaiņām organismā, to metabolisma traucējumiem. Biežākās sūdzības ir nepatika pret olbaltumvielas saturošiem produktiem, galvenokārt gaļu. Nereti pacienti atzīmē faktu, ka iecienīti ēdieni un garšas ir kļuvušas nepatīkamas, pat pretīgas. Garšas izmaiņas saistās ar pazeminātu ēstgribu, svara zudumu un vispārējā stāvokļa pasliktināšanos, vēlāk - kaheksiju. []

Slikta ēstgriba un svara zudums

Slikta ēstgriba un svara zudums vairāk raksturīgs pacientiem ar gremošanas sistēmas audzējiem, kā arī vēlīnās slimības stadijās.

Vēža kaheksija

Vēža kaheksijas etioloģija saistās ar daudziem metabolisma traucējumiem, kas veidojas audzēja skartajā organismā: cukura vielu maiņa, aminoskābju, proteīnu, tauku metabolisms organismā tiek pakārtots audzēja vajadzībām. [24] Virkne bioloģiski aktīvo vielu (interleikīni, TNF-alfa, insulīns, dažādi augšanas faktori  u.c.) iesaistītas vēža kaheksijas attīstībā. [5]

Reimatoloģiskie paraneoplastiskie sindromi

Ar šo sindromu grupu visbiežāk sastopas ģimenes ārsti un reimatologi: tieši viņi vislabāk atpazīst šīs patoloģijas un iniciē pacienta izmeklēšanu ļaundabīga audzēja konstatēšanai. Reimatoīdā artrīta un Sjogren sindroma pacientiem varētu būt augstāks risks saslimt ar vēzi. []

Onkoloģijas rokasgrāmatās parasti izdala divas reimatoīdo paraneoplastisko sindromu grupas: poliartrītu sindromi (tostarp hipertrofiskā artropātija) un ar locītavām nesaistītie sindromi.

Poliartrītu sindromi

Paraneoplastiskās artropātijas bieži izpaužas kā simetriski, seronegatīvi poliartrīti. Tos vēro gan kompakto audzēju (plau šu, krūts, olnīcu, aizkuņģa dziedzera), gan hematoloģisko audzēju gadījumā. [19] Hipertrofisko osteoartropātiju raksturo ne vien deformējošas izmaiņas pirkstos, bet arī garo stobrkaulu periostīts, kas veidojas intensīvo proliferācijas un vaskularizācijas procesu dēļ. Šo sindromu biežāk novēro pacientiem ar plaušu vēzi, mezoteliomu, timomu un barības vada vēzi. [10]

Ar locītavām nesaistītie sindromi

Tie ir muskuļu un saistaudu sindromi, retāk - vaskulīti. Dermatomiozīts ir biežāk sastopamais paraneoplastiskais muskuļu sindroms, kam raksturīgas sāpes un simetrisks proksimāls muskuļu vājums un izsitumi uz sejas, elkoņiem un ceļgaliem. [] Šis sindroms pavada plaušu un krūts vēzi. Retāk vērojami saistaudu sindromi: pie tiem attiecina sklerodermiju, sistēmas sarkano vilkēdi, sekundāru saistaudu amiloidozi, un tos saista ar antinukleāro antivielu veidošanos pacientiem ar plaušu, krūts, olnīcu, dzemdes un nieru vēzi, kā arī limfomas un mielomas gadījumā. Vaskulīti biežāk attīstās pacientiem ar hematoloģiskiem audzējiem.

Endokrīnie paraneoplastiskie sindromi

Šo sindromu manifestācija saistās ar hormonu, to prekursoru un hormoniem līdzīgo vielu veidošanos audzēja audos. Pazīstamākie saistās ar kalcija, adrenokortikotropā hormona (AKTH), antidiurētiskā hormona (ADH), gonadotropā hormona, insulīna un kalcitonīna radītajām norisēm organismā. Šo sindromu diagnostikā, interpretācijā un terapijā būtu jāveido multidisciplināra pieeja ne vien pirms, bet arī pēc audzēja speciālās terapijas.

Hiperkalciēmija

Hiperkalciēmija ir viens no visbiežāk novērotajiem paraneoplastiskajiem sindromiem. Tas saistās ar TGF-beta, IL-1, TNF-alfa, PG un limfotoksīnu savstarpējo mijiedarbību, audzējam augot. Kalcija regulācija organismā ir ļoti sarežģīta, un audzēja mijiedarbība ar makroorganismu spēj to ietekmēt. Klīniski hiperkalciēmija izpaužas diezgan nespecifiski: nogurums, slikta ēstgriba, aizcietējumi, neiroloģiskie simptomi, aritmijas - un tāpēc bieži vien netiek diagnosticēta un netiek saistīta ar vēzi. Kalcija līmeņa pieaugums asinīs raksturīgs plakanšūnu vēžiem, plaušu, krūts, nieru, olnīcu vēzim un hematoloģiskiem audzējiem. [24]

AKTH ektopiska veidošanās

Klīniskā aina paraneoplastiskā sindroma gadījumā līdzinās Kušinga slimības ainai. Plazmā atrod paaugstinātu AKTH līmeni, kā arī palielinātu kortizola koncentrāciju serumā un urīnā. Vēl laboratorajos izmeklējumos konstatē hipokaliēmiju, hiperglikēmiju un metabolu alkalozi, kas varētu būt sīkšūnu plaušu vēža, karcinoīdu, medullārā vairogdziedzera vēža, feohromocitomas u.c. endokrīni aktīvu audzēju gadījumā. []

ADH darbības traucējumi

Pārmērīga ADH atbrīvošanās un saistīšanās pie attiecīgajiem receptoriem izraisa palielinātu ūdens reabsorbciju un pastiprinātu Na ekskrēciju. Laboratorajos izmeklējumos tas parādās kā hiponatriēmija, seruma hipoosmolaritāte. Klīniskie simptomi ir neizteikti un nespecifiski, bieži arī labdabīgu slimību gadījumā: slikta ēstgriba, galvassāpes, vājums, arī psihiskas dabas traucējumi. ADH darbības traucējumus vēro daudzu audzēju gadījumā: sīkšūnu plaušu, galvas un kakla, smadzeņu, prostatas, kuņģa un zarnu trakta, krūts, sarkomas, arī hematoloģisku audzēju gadījumā. []

Gonadotropo hormonu sintēzes traucējumi

Gonadotropo hormonu sintēzes traucējumi izpaužas kā folikulu stimulējošā, lutenizējošā hormona un horiongonadotropīna (HCG) līmeņa svārstības. Praksē mēra HCG līmeni serumā, kas var būt paaugstināts germinatīvo šūnu audzēju, dažkārt arī plaušu, melanomas, nieru, aizkuņģa dziedzera un dažu gremošanas trakta audzēju gadījumā. Klīniski - neizskaidrojamas ginekomastijas, pastiprināta vairogdziedzera funkcija. []

Hipoglikēmija

Hipoglikēmija ir rets paraneoplastisks sindroms, ko vēro sarkomas un mezoteliomas pacientiem, kā arī tiem, kuru aizkuņģa dziedzera audzējs tieši producē insulīnu.

Hipokalciēmija

Hipokalciēmiju sastop reti, klīniskās izpausmes parasti nenovēro, atrod medullāra vairogdziedzera vēža pacientiem.

Nieru paraneoplastiskie sindromi

Tie galvenokārt saistās ar glomeruļu darbības traucējumiem, kad veidojas nieru disfunkcija un nefrotiskais sindroms. Hipoalbuminēmijas un proteīnūrijas dēļ klīniskajā ainā dominē tūskas. Elektrolītu disbalanss, skābju-sārmu līdzsvara traucējumi un AKTH sintēzes traucējumi, ko novēro neoplastisko procesu veidošanās gaitā, rada nieru bojājumus.

Membrānu nefropātijas

Membrānu nefropātijas ir biežākās nieru glomeruļu paraneoplastiskās slimības. Pacientiem raksturīga proteīnūrija, hipertensija, mikrohematūrija. Patoģenētiska ir imūnkompleksu (IK) veidošanās. Membrānu nefropātijas biežāk novēro plaušu, olnīcu un kuņģa vēža slimniekiem. []

IgA nefropātija un hemolītiskais urēmiskais sindroms vērojams samērā reti pacientiem ar aizkuņģa dziedzera, plaušu un kuņģa vēzi.

Sekundāra nieru amiloidoze un IK sedimentācija nefronos ar sekojošu membrānu proliferatīvu glomerulonefrītu, nefrotiska sindroma veidošanos var būt pacientiem ar hematoloģiskiem audzējiem, nieru, plaušu, vairogdziedzera audzējiem un melanomu, retāk - resnās zarnas, aizkuņģa dziedzera, krūts un olnīcu vēža pacientēm. [24]

Gastrointestinālie paraneoplastiskie sindromi

Biežākā izpausme ir caureja. Tas ir ļoti nespecifisks simptoms, paraneoplāzijas gadījumā caurejas rodas elektrolītu disbalansa dēļ, un parasti to novēro pacientiem ar rekrosigmoidālās daļas audzējiem, kā arī pacientiem ar medullāru vairogdziedzera vēzi un tiem mielomas, olnīcu vēža un melanomas pacientiem, kuru audzēji izdala bioloģiski aktīvas vielas, kas veicina uzsūkšanās traucējumus zarnu traktā.

Neiroloģiskie paraneoplastiskie sindromi

Tie var skart jebkuru nervu sistēmas daļu, bieži nespeciālistam grūti atpazīstami un saistāmi ar ļaundabīga audzēja klātbūtni. Skaidri definēti simptomātiski neiroloģiskie paraneoplastiskie sindromi ir 24] Pārsvarā tie ir asimptomātiski vai ar niecīgām klīniskām izpausmēm, kad laboratori atrod antivielas pret kādu no nervu sistēmas komponentiem. Šo sindromu patoģenēze ir multifaktoriāla, nav skaidri definēta, korelē ar vairāku latentu/persistējošu vīrusu aktivizāciju, autoantivielu veidošanos, dažādu nervu sistēmu ietekmējošu bioloģiski aktīvu vielu izdali organismā. Aizvien biežāk tiek uzsvērta imūnsistēmas nozīme, tās spēja veidot antivielas pret kādu no ektopiski ekspresētu nervu sistēmas komponentiem raksturīgu antigēnu. Šāda ektopiska ekspresija ir uz malignas šūnas, tiek rosināta imūnā reakcija pret nervu sistēmas komponentiem. Paraneoplastisko neiroloģisko sindromu gadījumā pacientu serumā vai likvorā atrod antivielas, kas palīdz diagnosticēt šo sindromu un reizēm arī audzēju. []

Raksturīgākie paraneoplastiskie neiroloģiskie sindromi: paraneoplastiskais encefalomielīts (diagnostika - magnētiskā rezonanse), cerebellārā deģenerācija (raksturīga klīnika ar simetrisku cerebellāru ataksiju, dizartriju, disfāgiju, diplopiju, likvorā var būt pleiocitoze, serumā - antivielas), limbiskais encefalīts (personības izmaiņas, serumā var būt Ma1 un Ma2 antivielas), sensomotoras neiropātijas. Šīs kategorijas paraneoplāzijas biežāk sastop sīkšūnu plaušu, krūts, olnīcu, prostatas vēža, sarkomas un dažu hematoloģisko audzēju slimniekiem.

Hematoloģiskie paraneoplastiskie sindromi

Tos iedala ar eritrocītiem, leikocītiem un trombocītiem saistītās patoloģijās, kā arī koagulācijas un vaskulāros traucējumos.

Ar eritrocītiem saistītās patoloģijas

Ar eritrocītiem saistītās patoloģijas: anēmija, autoimūna hemolītiska anēmija, mikroangiopātiska hemolītiska anēmija, eritrocitoze. Visbiežāk atrod daudzfaktoriālas ģenēzes anēmiju, kas parasti ir normohroma vai hipohroma, feritīna līmenis ir normāls vai ar tendenci paaugstināties. Kaulu smadzeņu morfoloģija parasti ir normāla. Anēmija raksturīga ļoti daudziem plašiem audzējiem. [21] Autoimūnā hemolītiskā anēmija parasti asociējas ar hematoloģiskiem audzējiem. Eritrocitozi saista ar pastiprinātu eritropoetīna veidošanos nieru audzēja gadījumā, retāk eritrocitozi vēro aknu audzēju gadījumā.

Ar leikocītiem saistītās patoloģijas

Ar leikocītiem saistītās patoloģijas ir leikocitoze, eozinofīlija un monocitoze, ko atrod daudzu ļaundabīgo audzēju pacientiem. [31]

Ar trombocītiem saistītās patoloģijas

Ar trombocītiem saistītās patoloģijas: trombocitoze, idiopātiskā trobocitopēniskā purpura un trombocītu funkcijas traucējumi, ko saista ar dažādu tipu citokīnu mijiedarbību audzēja augšanas procesā. 

Šai sindromu grupai pieskaita arī recēšanas un vaskulāros traucējumus, kas pacientiem var veidoties saistībā ar ļaun da bīgu audzēju. Visbiežāk klīniskajā praksē vēro tromboflebītu, ko skaidro ar metabolajiem traucējumiem un dažādu bioloģiski aktīvu vielu pastiprinātu sintēzi galvenokārt adenokarcinomas skartajā organismā. Diseminētais intravazālās koagulācijas sindroms ir viens no bīstamākajiem paraneoplastiskajiem sindromiem; tas veidojas samērā reti dažu hematoloģisko audzēju un adenokarcinomu gadījumā.

Ādas paraneoplastiskie sindromi

Ļaundabīgo audzēju gadījumā izpausmes ādā var būt ļoti dažādas, taču specifiski audzēji saistās ar specifiskām izmaiņām ādā, izmaiņas ādā bieži korelē ar audzēja gaitu, daudzos gadījumos novēro ciešu saistību starp dermatozēm un ļaundabīga audzēja esamību. [24] Āda ir organisma metabolo norišu atspulgs, tā daudz ko var pastāstīt par procesiem organismā, ja vien ādu pazīst un spēj šo informāciju nolasīt. Tikai pēc apraksta ādas veidojumus ir grūti atpazīt, tie jāredz. Biežāk novērotie ādas sindromi ir ihtioze, eritrēma, latenti/persistējošo vīrusu ādas izpausmes reaktivizācijas laikā.

Par ļaundabīga audzēja klātbūtni var liecināt ihtioze, kas saistās ar audzēju asociēto eozinofīliju un ir viena no biežākajām ādas patoloģijām audzēju gadījumā, īpaši Hodžkina limfomas pacientiem.

Acantosis nigricans un ādas melanoze raksturīga pacientiem ar metastātisku melanomu, aizkuņģa dziedzera vēzi vai citas lokalizācijas adenokarcinomu.

Herpes zoster var būt kā viena no ļaundabīgā audzēja paraneoplastiskajām pazīmēm, jo biežās, audzējus pavadošās imūnsupresijas dēļ aktivizējas latenti vīrusi un izpaužas klīniski, bieži uz ādas.

Eritrodermija un dažādas eritēmas bieži ir vienīgās vizualizējamās izpausmes, kas saistās ar audzēju un ir raksturīgas vairākumam plašo audzēju. []

Pacienta āda nedrīkst palikt neievērota, tai būtu jāvelta uzmanība katras vizītes laikā un neizprotamu vai neizskaidrojamu ādas pārmaiņu gadījumā būtu jākonsultējas, lai, iespējams, diagnosticētu ļaundabīgu audzēju.

Paraneoplastisko sindromu diferenciāldiagnostika

Paraneoplastisko sindromu diferenciāldiagnostika ir ļoti plaša un skar daudzas medicīnas nozares. Biežākās diferenciāldiagznozes:

  • vēdera aortas aneirisma;
  • anēmija;
  • antitrombīna deficīts;
  • uzmanības deficīta sindroms;
  • hroniska noguruma sindroms;
  • kaulu smadzeņu bojājums;
  • dermatomiozīts;
  • 1.tipa cukura diabēts;
  • akūts glomerulonefrīts;
  • jauktas saistaudu slimības;
  • mielodisplastiskais sindroms;
  • nefrotiskais sindroms;
  • psihiski traucējumi;
  • polimialģija;
  • sklerodermija;
  • virspusējo vēnu tromboflebīts;
  • sistēmas sarkanā vilkēde;
  • nediferencētas saistaudu slimības.

Pacientu ar paraneoplastiskiem sindromiem aprūpē iesaistās multidisciplināra ārstniecības personu komanda, kas spēj nodrošināt vispusīgu medicīnisko palīdzību. Lai ārstētu, ir jādiagnosticē, tāpēc, iztaujājot un uzklausot pacientu ar nespecifiskām, reizēm šķietami nenozīmīgām sūdzībām un simptomiem, - memento cancrum!

Literatūra

  1. Auche M. Rev Med, 1890; 10: 785-807.
  2. Hobbs CB, Miller AL. J Clin Pathol, Mar 1966; 19(2): 119-127.
  3. Pittock SJ, Kryzer TJ, Lennon VA. Ann Neurol, Nov 2004; 56(5): 715-719.
  4. Kawasoe T, Yamamoto Y, Okumura Y, et al. Breast Cancer, 2006; 13(2): 202-204.
  5. Chang JC, Gross HM. Am J Med, 1984; 76: 597-603.
  6. Rankin W, Grill V, Martin TJ. Cancer (Phila), 1997; 80(suppl 8): 795-806.
  7. Puccio M, Nathanson L. Semin Oncol, 1997; 24: 277-287.
  8. Langstein HN, Norton JA. Hematol Oncol Clin N Am, 1999; 5: 103-123.
  9. Todorov P, Cariuk P, McDevitt C et al. Nature 1996; 379:739-742.
  10. Rosenthal A, McLaughlin J, Gridley G, et al. Cancer, 1995; 75: 1608-1611.
  11. Porter D, Madhok R, Capell H. Ann Rheum Dis, 2001; 50: 275-276.
  12. Bennet R, Ginsberg M, Thomsen S. Arthriris Rheum, 1976; 19: 953-958.
  13. Drenth J, de Kleijn E, de Mulder P. Cancer, 1995; 75: 1608-1611.
  14. Martinez-Lavin M. Clin Exp Rheumatol, 2002; 10(suppl 7): 49-50.
  15. Dalakas M. Boston: Butterworth, 1998.
  16. Odell WD. Semin Oncol, 1997; 24: 299-317.
  17. Yeung SCJ, Gagel RF. Cancer Medicine 6th ed. NY: Dekker, 2003: 2609-2622.
  18. Gadgeel SM, Wozniak AJ. Oncology. An Evidence-Based Approach. Springer, 2006: 1506-1508.
  19. Meinardi JR, van den Berg G, Wolffenbuttel BH, et al. Neth J Med, Jan 2006; 64(1): 23-27.
  20. Lokich JJ. Cancer, 1982; 50: 2111-2114.
  21. Blackman MR, Weintraub BD, Rosen SW, et al. J Natl Cancer Inst, 1980; 65: 81-93.
  22. Lee J, Yamauchi H, Hooper J. Ann Intern Med,1966; 64: 41-51.
  23. Maesaka J, Mittal S, Fishbane S. Semin Oncol, 1997; 24: 273-281.
  24. Darnell R, Posner J. N Engl J Med, 2003; 349: 1543-1554.
  25. Graus F, Ribalta T, Campo E, et al. Neurology, 1990; 40: 219-222.
  26. Jean W, Dalmau J, Ho A, et al. Neurology, 1994; 44: 140-147.
  27. Spivak JL. Semin Oncol, 1994; 21(2 suppl 3): 3-8.
  28. Estrv Z, Talpaz M, Mavligit G, et al. Am J Med, 1992; 31: 861-865.
  29. Cohen P, Kurzrock R. Semin Oncol, 1997; 24: 334-359.
  30. McLean D, Haynes H. Dermatology in General Medicine. NY McGraw-Hill, 1999: 2106-2120.
  31. Appell M, Ward W, Tyring S. Cancer, 1988; 62: 548-550.