Aptaukošanās ir saistīta ar vielmaiņas un kardiovaskulārajām saslimšanām, kas būtiski paaugstina insulta, koronārās sirds slimības un miokarda infarkta risku.Ogļhidrātiem bagātas maltītes kombinācijā ar mazkustīgu dzīvesveidu ir veicinājušas aptaukošanās epidēmijas izplatību un ar to saistītu mirstības un saslimstības pieaugumu. Šajā rakstā apkopota informācija par aptaukošanās farmakoloģiskās ārstēšanas iespējām un nākotnes perspektīvām.
Aptaukošanās farmakoloģiskā ārstēšana no sendienām līdz mūsdienām
Aktualitāte
2008. gadā Pasaules Veselības organizācija ziņoja, ka pasaulē apmēram 500 miljoni pieaugušo ir aptaukojušies, paredzams, ka 2015. gadā tie būs jau 700 miljoni. Apmēram divas trešdaļas amerikāņu ir ar lieko svaru vai aptaukošanos. Lielbritānijā vīriešu populācijā aptaukošanās izplatība pieaugusi no 13,2% 1993. gadā līdz 23,1% 2005. gadā, bet sieviešu populācijā pieaugums šajā pašā periodā ir no 16,4% uz 24,8%. Diēta un fiziskās aktivitātes vēl arvien ir galvenās stratēģijas svara samazināšanai, bet atsevišķiem indivīdiem tās bieži vien ir neefektīvas. Tāpēc vēl arvien ir saglabājusies farmācijas kompāniju interese par efektīvu farmakoloģisko preparātu izveidi.
Lai ASV kādu medikamentu apstiprinātu, ka tas ir pretaptaukošanās medikaments, šim preparātam jābūt vismaz par 5% efektīvākam nekā placebo pēc gada terapijas vai vismaz 35% dalībnieku jāsasniedz svara samazinājums vairāk nekā 5%. Eiropas Medicīnas aģentūras (EMA) vadlīnijas pieprasa 10% vai vairāk svara samazinājumu pēc 1 gada ārstēšanas, tam ir jābūt vismaz par 5% vairāk nekā pēc placebo lietošanas. Kā citu svarīgu iznākumu EMA min, ka jāstimulē svara pieauguma profilakse pēc terapijas pārtraukšanas.
Abas aģentūras uzsver arī to, ka medikamentiem jāuzlabo pacienta stāvoklis attiecībā uz blakussaslimšanām, piemēram, kardiovaskulāro risku. Preparāti, kas palīdz samazināt svaru, bez specifiskas kardiovaskulāro risku samazināšanas uzskatāmi par kosmētiskiem preparātiem, un lietot klīniskajā praksē tos neiesaka.
Lai gan prasības jaunu medikamentu apstiprināšanai ir augstas, tirgū ir potenciāls jaunu, drošu un efektīvu medikamentu ienākšanai. Tomēr pašlaik apstiprinātās terapijas neapstiprina šo potenciālu, par to liecina ierobežotie pētījumi par efektivitāti un/vai nepieņemami blakusparādību profili.
Pārvaldot aptaukošanos, ļoti būtiski, lai būtu stabila efektivitāte un drošība, jo aptaukošanās ir hronisks stāvoklis, kas pieprasa pastāvīgu terapiju vairāku gadu garumā, lai vēlamo svaru sasniegtu un pēc tam noturētu. Šis apkopojums sniedz ieskatu par pašreizējās un bijušās aptaukošanās farmakoterapijas efektivitātes un drošības novērtējumu, kā arī mērķiem, kam konkrētais preparāts ir paredzēts.
Aptaukošanās farmakoterapija
Ārstēšanas pamatu pamats ir svara redukcija, samazinot enerģijas uzņemšanu (samazinot pārtikas absorbciju vai samazinot apetīti), paaugstinot enerģijas izdalīšanos vai stimulējot abus šos efektus. Droši medikamenti, kas iedarbotos uz tauku šķelšanas mehānismu, līdz šim nav atklāti. Ir vairākas medikamentu kategorijas – gan medikamenti, kas jau pieejami tirgū, gan nākotnes medikamenti, – un tos var iedalīt: perifēri darbojošies aģenti, kas mazina gremošanas efektivitāti; līdzekļi, kas modificē homeostatisko ēdiena uzņemšanas un iztērētās enerģijas regulāciju, ko tālāk var izdalīt centrālā un perifērā darbībā; preparāti, kas kavē ēdiena uzņemšanu, iedarbojoties uz sāta centru smadzenēs.
Perifēras darbības preparāts, kas mazina gremošanas efektivitāti
Orlistats
Orlistats ir vienīgais šīs grupas pretaptaukošanās medikaments, kas vēl arvien ir tirgū pēc sibutramīna izņemšanas no tirgus 2010. gadā. Tas ir stabils lipstatīna analogs, dabīgs lipāzes inhibitors, ko ražo Streptomyces toxytricini, to indicē aptaukošanās ārstēšanai kopā ar samazinātu kaloriju diētu. Orlistats lokāli iedarbojas uz aizkuņģa dziedzera un kuņģa lipāzes kavēšanu, tādā veidā kavējot arī triglicerīdu hidrolīzi. Rezultātā apmēram divas trešdaļas ar uzturu uzņemto triglicerīdu uzsūcas tievajās zarnās. Orlistata (120 mg trīs reizes nedēļā) efektivitāte pierādīta vairākos ilgstošos nejaušinātos pētījumos, vidējais svara samazinājums, lietojot orlistatu, ir par 2–4 kg vairāk nekā tad, ja ievēro tikai diētu vai veic tikai fiziskās aktivitātes. Biežākās blakusparādības – caureja, meteorisms, vēdera uzpūšanās, vēdersāpes un dispepsija.
Savienojumiem, kuri kavē glikozidāzi (akarboze un miglitols) un tādējādi cieti, kas inducē ogļhidrātu uzsūkšanos gremošanas traktā, ir maza ietekme uz svaru.
Apetītes modulācija un enerģijas patēriņš
Enerģijas uzņemšanas un patēriņa līdzsvaru pamato komplekss signāls, kura izcelsme ir perifērijā ar difūziem neironu tīkliem smadzenēs. Reaģējot uz šiem signāliem, smadzenes producē saskaņotu reakciju uz visām izmaiņām uzturvērtību stāvoklī, lai saglabātu enerģijas homeostāzi. Šī reakcija var izpausties ar izmainītu ēstgribu un/vai enerģijas patēriņu. Iedomāta sāta hormona un neirotransmiteru iesaistīšanās enerģijas regulēšanas ciklā ir galvenais mērķis pretaptaukošanās medikamentu attīstībai pēdējo desmit gadu laikā. Tomēr vēl arvien nav izdevies atrast pretaptaukošanās medikamentu, kas darbotos uz šo ciklu. Patiesībā visi trīs pretaptaukošanās aģenti (5-HT2C receptoru agonists lorkaserīns, fentermīna–topiramāta kombinācija un naltreksona–bupropiona kombinācija) sliktā drošības profila dēļ pēc FDA 2010. gada pārskata ir izņemti no tirgus.
Centrālās darbības aģenti, kas ietekmē ēdiena uzņemšanas homeostatisko regulāciju
Melanokortīna 4 receptoru agonists
Melanokortīna 4 receptors (MS4R) zināms kā apetītes regulētājs. MC4R trūkums ir visbiežākais aptaukošanās iemesls. Pēc teo ri jas MD4R agonists var veicināt svara samazināšanos pacientiem ar iztrūkstošu MC4R. Tomēr II fāzes klīniskajos pētījumos šāda medikamenta efektivitāte netika pierādīta.
Iedarbošanās uz serotonīna sistēmu
Pretaptaukošanās medikamentus, kas iedarbojas uz serotonīna (5-HT) sistēmu, parasti iegūst no b fenetilamīna, kam ir tāda pati pamatstruktūra kā neirotransmiteram dopamīnam, noradrenalīnam un adrenalīnam. No 14 atklātiem 5-HT receptoru apakštipiem ar ķermeņa svara modulāciju saista 5-HT1B, 5-HT2C un 5-HT6 receptorus. Šo apakštipu modulācija vai nu tieši, izmantojot receptoru agonistus, vai netieši, izmantojot paaugstinātu pieejamo endogēno 5-HT, rezultējas ar samazinātu uztura patēriņu, savukārt šo receptoru aktivācija rada pretēju efektu.
Serotonīna atpakaļsaistes inhibitori
Sibutramīna lietošana ASV tika apstiprināta 1997. gadā, un tas bija pirmais preparāts, kas bloķēja noradrenalīna un 5-HT atpakļsaistīšanos. Par sirds un asinsvadu problēmām ziņoja diezgan drīz pēc medikamenta lietošanas sākšanas, tas bija 13 gadu pirms liela pētījuma noslēgšanās. Pētījumā iekļāva 10 000 pacientus ar kardiovaskulāriem notikumiem anamnēzē, un viņus novēroja 3,4 gadus, pētījuma rezultāti uzrādīja augstāku kardiovaskulāro risku pacientiem, kas lietoja sibutramīnu, salīdzinājumā ar placebo (11,4% pret 10%; p
Otrs serotonīna atpakaļsaistes inhibitors ir izstrādes stadijā. Tesofensīns klīniskajos pētījumos aprakstīts kā noradrenalīna, dopamīna un 5-HT atpakaļsaistes inhibitors, kas sākumā tika izstrādāts Alcheimera un Parkinsona slimības ārstēšanai. Tiek ziņots, ka tesofensīns samazina svaru pacientiem ar lieko svaru, kuri šo medikamentu lieto abu šo slimību ārstēšanā. Ir pierādīta devas–atbildes sakarība: lietojot devu 0,125 mg, pēc 14 nedēļu terapijas svara samazinājums ir 2,1%; lietojot 0,25 mg – 8,2%; lietojot 0,5 mg – 14,1%; lietojot 1 mg – 20,9%. Pētījuma autori lēš, ka tesofensīna efektivitāte ir salīdzināma ar sibutramīnu. II fāzes devas atkarības pētījumā pēc 24 nedēļām tesofensīns uzrāda arī ieguvuma efektu uz hiperlipidēmiju un glikozes metabolismu. Tomēr tiek ziņots par blakusparādībām attiecībā uz asinsspiedienu un sirds ritmu, bet pacientiem, kas lietoja 1 mg, novēroja lielākas dusmas un naidīgumu. Interesanti, kādi būs III fāzes pētījuma rezultāti.
Serotonīna receptoru agonisti un antagonisti
Starp plaša spektra serotonīna receptoriem trīs apakštipi ir interesanti attiecībā uz ķermeņa svara izmaiņām: 5-HT1B, 5-HT2C un 5HT6 receptori. Pierādījumi rāda, ka 5-HT1B receptoru agonists samazina pārtikas uzņemšanu grauzējiem. Tomēr 5-HT1B receptoru agonistu šobrīd lieto, ārstējot migrēnu, un tā lietošana saistīta ar kardiovaskulārām blakusparādībām, piemēram, sāpēm krūtīs un miokarda infarktu.
5-HT2C receptoru analogs raisa īpašu interesi pretaptaukošanās ārstēšanā. Fenfluramīns un tā aktīvākais izomērs deksfenfluramīns plaši tika izrakstīti 1980. un 1990. gados, bet, tā kā bija nozīmīgas klīniskās problēmas, šo medikamentu izmantošana tika pārtraukta.
1990. gadu vidū kā ļoti iedarbīgs efektivitātes nomācējs plaši tika nozīmēta fenfluramīna un fentermīna kombinācija, samazinot svaru vidēji par 10%. Šī kombinācija no tirgus tika izņemta 1997. gadā, kad deksfenluramīns uzrādīja saistību ar kardiālu valvulopātiju un pulmonālu hipertensiju.
Nesenā III fāzes pētījumā tika analizēti 3182 aptaukojušies pacienti, ko nejaušināti sadalīja 2 grupās: 1 gadu viena grupa saņēma 10 mg lorkaserīna, otra grupa saņēma placebo divas reizes dienā. Vidējais svara samazinājums bija 5,8 kg lorkaserīnu saņēmušo pa cientu grupā, salīdzinot ar 2,2 kg placebo grupā. Pēc 2 gadiem placebo grupas pacienti otrā gada laikā atguva zaudēto svaru, lorkaserīnu saņēmušo pacientu grupā svara pieaugums bija neliels. Tika secināts, ka lorkaserīns nav cēlonis nopietniem garastāvokļa traucējumiem vai kardiālai valvulopātijai. Pirms šā medikamenta apstiprināšanas vēl jāveic pētījumi par lorkaserīna drošību.
Glikonam līdzīgā peptīda 1 (GLP-1) receptoru agonists
Hroniska subkutāna GLP-1 infūzija 2. tipa cukura diabēta pacientiem var samazināt svaru un uzlabot glikozes homeostāzi. Pirmie pieejamie mimētiķi bija eksenatīds un liraglutīds, kas uzrādīja uzlabotu glikozes kontroli un devas atkarīgu svara samazinājumu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Šie preparāti ir apstiprināti 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai, bet šobrīd vēl nav apstiprināti aptaukošanās ārstēšanai.
Biežāk novērotās blakusparādības GLP-1 mimētiķiem ir slikta dūša un vemšana.
Medikamentu kombinācijas aptaukošanās ārstēšanā
Monoterapija, kas selektīvi iedarbojas uz vienu specifisku CNS sistēmu, reti ļauj sasniegt vairāk par 5% svara samazinājuma. Pirmās medikamentu kombinācijas, ko šobrīd pēta III fāzes pētījumos, ir fentermīns–topiramāts, bupropions–zonisamīds un bupropions–naltreksons.
Fentermīna–topiramāta kombinācija uzrāda efektivitāti, tā iekļauj zemas devas amfetamīna derivātu fentermīnu un antikonvulsantu topiramātu. Pēdējos trīs III fāzes pētījumos, pētot trīs dažādas devas kombinācijas, šī medikamentu kombinācija uzrādīja nozīmīgu svara samazinājumu: no 8,3 kg pēc 28 nedēļu ārstēšanas līdz 10,7 kg samazinājuma pēc 56 nedēļu ārstēšanas. Netika novēroti garastāvokļa traucējumi.
Pārējo kombināciju efektivitātes un drošības pētījumi vēl turpinās.
Wiebke Fenske; Jennifer Parker; Stephen R Bloom. Pharmacotherapy for Obesity. A Field in Crisis? Expert Rev Endocrinol Metab, 2011; 6(4): 563-577.
Nejaušināts pētījums par aptaukošanās ārstēšanu ģimenes ārsta praksē
Pētnieki meklē jaunas iespējas, kā ārstēt aptaukošanos rutīnas vizīšu laikā. Pētījumi, kad ģimenes ārsti pacientiem iesaka diētu un fiziskās aktivitātes, pierāda svara samazinājumu par 2,5 vai mazāk kilogramiem pēc 6–18 mēnešu ārstēšanas. Šā pētījuma laikā pacientiem reizi mēnesī bija īsas konsultācijas pie ārsta par dzīvesveidu, pētījums ilga 2 gadus, un tas bija nejaušināts pētījums. Lai dzīvesveida pārrunu efektivitāti salīdzinātu ar ierasto aprūpi, pētījumā tika iekļauta trešā iejaukšanās, lai palielinātu svara zudumu: kopā ar dzīvesveida izmaiņām tika nozīmēts ēdiena aizvietojums ar šķidrumu vai svaru samazinoši medikamenti atbilstīgi ārstēšanas algoritmam. Gan orlistats, gan sibutramīns palielina svara samazinājumu par apmēram 3–5 kg, salīdzinot ar placebo. Primārais mērķis bija pierādīt, ka 24 mēnešu laikā attiecībā uz svara samazinājumu dzīvesveida izmaiņas uzrāda labākus rezultātus nekā tipiskā aprūpe.
Metode
Nejaušināti tika atlasīti 390 aptaukojušies pacienti no 6 ģimenes ārstu praksēm un iedalīti vienā no trim programmām:
- 1. programma: tipiskā aprūpe – regulāras vizītes reizi ceturksnī pie ģimenes ārsta un izglītošana par svara pārvaldību un konsultācijas par dzīvesveidu;
- 2. programma: īsi dzīvesveida ieteikumi – apmeklējumus pie ģimenes ārsta un nodarbības pie dzīvesveida trenera, kas māca, kā kontrolēt svaru;
- 3. programma: īsi dzīvesveida ieteikumi (tas pats, kas otrajā programmā) plus ēdiena aizvietošana vai svaru samazinošu medikamentu lietošana.
Rezultāti
No 390 dalībniekiem pētījumu pabeidza 86%, vidējais svara samazinājums pacientiem 1. programmā bija 1,7 ± 0,7 kg, 2. programmas dalībniekiem svara samazinājums bija 2,9 ± 0,7 kg, bet 3. programmas dalībniekiem – 4,6 ± 0,7 kg. Sākotnējais svara samazinājums par vismaz 5% bija attiecīgi 21,5% pirmajai grupai, 26% otrajai grupai un 34,9% trešajai grupai. Uzlabotie dzīvesveida ieteikumi bija pārāki par parasto aprūpi (attiecīgi p=0,003 un p=0,02), taču citas būtiskas atšķirības starp grupām nenovēroja. Netika novērotas atšķirības starp grupām attiecībā uz nopietnām blakusparādībām.
Secinājums
Uzlabota svara samazināšanas programma ļauj samazināt svaru klīniski nozīmīgi un ilgtermiņā apmēram trešdaļai pacientu.
Wadden TA, Volger S, Sarwer DB, et al. A Two-Year Randomized Trial of Obesity Treatment in Primary Care Practice. N Engl J Med, 2011; 365: 1969-1979.
Komentē Dr. I. Konrāde:
Gandrīz puse gadsimta pagājusi tādu maģisko zāļu meklējumos, kas efektīvi spētu samazināt ķermeņa svaru. Aptaukošanās ierobežošana kļuvusi par veselības aprūpes galveno uzdevumu, ar ko saistītas miljoniem vērtas finanšu investīcijas: 14 gados adipozu cilvēku proporcija pasaulē pieaugusi no 15% līdz 27%!
Dzīvesveida izmaiņas, pārtika, kas bagāta ar tādiem garšas pastiprinātājiem kā monoglutamāts, kad dabiskā garša vairs nešķiet pietiekami spilgta, un ikdienas stress ir pamats, kas izjauc normālo apetītes regulācijas asi. Tā taukaudos veidojas adipokīni, piermēram, leptīns un adiponektīns, kuru uzdevums ir mazināt insulīnrezistenci, samazināt uzņemto kaloriju daudzumu un veicināt pamatvielmaiņu, modulējot dzimumhormonu un citu neiroendokrīno hormonu, kā arī autonomās nervu sistēmas darbību. Savukārt gremošanas sistēma tāpat cieši iesaistīta apetītes–sāta sajūtas veidošanā: tā dažādās daļās endokrīno šūnu sastāvs ir atšķirīgs un lokalizācija cieši saistīta ar sekretētā peptīda funkciju. Apetīti galvenokārt veicina kuņģa gļotādas endokrīno šūnu sekretētais grelīns, I šūnu sekretētais CCK (holeciskokinīns) tievo zarnu proksimālajā daļā paātrina ēstgribas apmierināšanu (resp., cilvēks ātrāk pārtrauc maltīti), bet jau pieminētie L šūnu hormoni GLP-1, GLP-2, PYY un oksintomodulīns distālajās tievajās zarnās veicina ilgstošu sāta sajūtu (resp., attālina nākamo ēdienreizi).
Kāpēc visas šīs efektīvās sistēmas nestrādā? Pieminēto bioloģiski aktīvo vielu koncentrācija asinīs parasti arī cilvēkiem ar aptaukošanos ir normāla, bet situāciju raksturo kā receptoru rezistenci. Tāpēc lielākā daļu bioloģiski aktīvo vielu jālieto lielākā koncentrācijā, nekā fizioloģiski tas nepieciešams, tiek izjaukts dabiskais līdzsvars – attīstās komplikācijas, ar kurām jārēķinās: kanabinoīdu receptoru (CB1) anatagonistam – depresija un suicīdu pieaugums, sibutramīnam – simpatoadrenālās sistēmas aktivācija, kas riska grupām var izraisīt fatālas aritmijas un palielināt mirstību. Arī plaši pētītie zarnu hormoni slēpj sevī nezināmo.
Skaidrs, ka šobrīd efektīva un droša medikamenta adipozitātes terapijai nav: atliek pašiem atlicināt laiku aerobām fiziskajām aktivitātēm un gūt baudījumu no veselīga uztura. Tāpat arī šeit aplūkotais pētījums liecina, ka vienkāršas informatīvas lapiņas izsniegšana pacientam būtisku uzlabojumu dzīvesveidā neradīs, tas prasa smagu un pacietīgu darbu! Mūsu pašu piemērs, plašākas aktivitātes medijos būs tās garšvielas, kas var palīdzēt!
