AKEI un ARB loma mūsdienu kardioloģijā nezūd

Renīna–angiotenzīna sistēmu atklāja Roberts Tīgerštets (Robert Tigerstedt) pirms vairāk nekā gadsimta, bet aptuveni 50 gadus vēlāk Leonards T. Skegs (Leonard T. Skeggs) identificēja angiotenzīnu konvertējošo enzīmu. Kad farmakologs Serhio Enrike Ferreira (Sérgio Henrique Ferreira) 1970. gadā atklāja, ka odzes (Bothrops jararaca) inde spēj pastiprināt bradikinīna darbību, sākās angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru (AKEI) izstrāde. 1975. gadā tika izstrādāts kaptoprils, ko Amerikā sāka lietot 1981. gadā. Tam sekoja enalaprils (1985), lizinoprils (1987), benazeprils, fosinoprils, kvinaprils, ramiprils (visi 1991. g.), perindoprils (1993), moeksiprils un trandaloprils (1996) — tie ir –prili ar dažādu darbības ilgumu un izvades ceļiem.

Nieru aferentajās arteriolās esošās jukstaglomerulārās šūnas pārvērš asinīs esošo prorenīnu par renīnu, tad ar aknu izdalītā angiotenzino­gēna palīdzību veidojas angiotenzīns I (A I). Šim peptīdam nepiemīt nekāda zināma bioloģiskā aktivitāte. Angiotenzīnu konvertējošais enzīms, kas atrodas uz asinsvadu endotēlija virsmas, galvenokārt plaušu endotēlijā, veido aktī­vo angiotenzīnu II (A II) — spēcīgu vazokonstriktoru. Angiotenzīns II ir iesaistīts arī daudzos patofizioloģiskajos stāvokļos, izraisot:

• oksidatīvo stresu, 
• asinsvadu gludo muskuļu kontrakcijas,
• endotēlija disfunkciju, 
• fibrozi, 
• hipertrofisku, antiapoptotisku darbību,
• proaritmogēnu iedarbību. 

Līdz ar to A II ir iesaistīts hiperten­sijas, aterosklerotiskās slimības, sirds mazspējas un nieru slimību patoģenēzē. A II ir īss dzīves ilgums — aptuveni viena līdz divas minūtes. Pēc tam angiotenzināzes, kas atrodas sarkano asins šūnu un asinsvadu gultnēs daudzos audos, to ātri noārda par angiotenzīnu III.

Angiotenzīns III paaugstina asinsspiedienu un stimulē aldosterona sekrēciju no virsnieru garozas, tam piemīt 100 % angiotenzīna II virsnieru garozas stimulējošā aktivitāte un 40 % vazopresorā aktivitāte.

Arī angiotenzīnam IV piemīt virsnieru garozas un vazopresorā aktivitāte. Angiotenzīns II stimulē arī hormona aldosterona sekrēciju no virsnieru garozas. Aldosterons izraisa nieru kanāliņu nātrija reabsorbcijas palielināšanos, kas savukārt veicina ūdens reabsorbciju asinīs, vienlaikus izraisot kālija izdalīšanos (lai uzturētu ārpusšūnu šķidruma daudzumu organismā), kas arī paaugstina asinsspiedienu.

A II tālāk iedarbojas uz AT receptoriem; zināmi ir vairāki, bet nozīmīgākie ir AT1 un AT2 receptori. AT1 ir plaši izplatīts sirdī, asinsvados, nierēs, virsnieru dziedzeros, hipofīzē un centrālajā nervu sistēmā. AT1 izsauc vazokonstrikciju, Na+ un ūdens reabsorbciju, iekaisumu, fibrozi, oksidatīvo stresu, audu remodelāciju un paaugstinātu asinsspiedienu. 

AT2 galvenokārt atrodas augļa audos, un pieaugušā vecumā izdale samazinās. Pieaugušajiem tas ir izplatīts sirdī, nierēs, virsnieru dziedzeros un smadzenēs. AT2 mediē angiotenzīna II pretējo un aizsargājošo iedarbību. Tas kavē iekaisumu, fibrozi un centrālo simpātisko atteci un izraisa vazodilatāciju. AT2 stimulēšana izraisa vazodilatāciju un nātrijurēzi, kas ir pretēja AT1 darbībai.

Angiotenzīna konvertāzes enzīma inhibitori (AKEI) jeb –prili kavē A I pārveidošanos par A II. Tomēr ir papildu ceļš, kas veido A II — himāze, kas tika identificēta kā galvenais angiotenzīnu II veidojošais enzīms. Lokalizēta vairākos audos, tostarp sirdī, asinsvados un plaušās. Cilvēka sirdī himāzi sintēzē un uzglabā tuklās šūnas un endotēlija šūnas.

Tātad nepieciešams bloķēt AT1 receptorus, ko veic angiotenzīna receptoru blokatori (ARB) jeb –sartāni. Septiņdesmito gadu sākumā tika izstrādāts saralasīns, bet tam nebija biopieejamības un bija īss darbības ilgums. 1982. gadā Takeda pētnieki atklāja vājus A II antagonistus. Pētījumi turpinājās — 1986. gadā losartāns kļuva par pirmo veiksmīgo A II antagonistu, kas tika apstiprināts ASV 1995. gadā un ko tirgoja Merck. Process no Takeda struktūrām līdz galīgajai vielai, losartānam, prasīja vairāk nekā piecdesmit cilvēkgadus bioloģisko testu un ķīmisko modifikāciju veikšanā. Valsartāns (Novartis), kandesartāns (Takeda) un irbesartāns (Sanofi) tika izstrādāti 1990. gadā. Telmisartānu 1991. gadā atklāja un izstrādāja Boehringer Ingelheim. Olmesartāna medoksomilu 1995. gadā izstrādāja uzņēmums Sankyo, un tas ir jaunākais ARB tirgū, kas tika laists apgrozībā 2002. gadā.

Vairāki jauni nepeptīdu ARB pašlaik tiek klīniski pētīti vai atrodas pirmsklīniskajā izstrādes stadijā. Tiek pētītas arī citas ARB īpašības, piemēram, telmisartāna pozitīvā ietekme uz lipīdu un glikozes metabolismu un losartāna ietekme uz urīnskābes līmeņa pazemināšanu. 

AKEI un ARB salīdzinājums

Paaugstināts asinsspiediens ir vairāk nekā 1,25 miljardiem cilvēku vecumā no 30 līdz 79 gadiem visā pasaulē. Hipertensija ir galvenais ar sirds un asinsvadu slimībām saistītās mirstības, visu iemeslu mirstības un dažādu kardiovaskulāro slimību cēlonis, ko zinātne un medicīna cenšas novērst. Tā ir viens no galvenajiem riska faktoriem, kas saistīts ar hronisku nieru slimību (HNS) un demenci. 2015. gadā paaugstināts sistoliskais asinsspiediens (SAS ≥ 115 mmHg) bija saistīts ar aptuveni 8,5 miljoniem nāves gadījumu visā pasaulē. 

Visas starptautiskās un lielākā daļa reģionālo vadlīniju uzsver renīna–angiotenzīna–aldosterona sistēmas inhibitoru (RAAS) centrālo nozīmi antihipertensīvā ārstēšanā, t. i., AKEI un ARB.

Lai gan asinsspiediena pazemināšanas ziņā tie ir līdzvērtīgi, tomēr daudzās vadlīnijās AKEI ierādīta pirmā vieta, bet ARB minēti kā alternatīva AKEI nepanesamības gadījumos, īpaši citu sirds un asinsvadu blakusslimību ārstēšanai, — kad veidojas arteriālās hipertensijas blaknes, arteriālas hipertensijas ārstēšanai pacientiem ar dažādām blakusslimībām — sirds mazspēju, koronārajiem sindromiem, 2. tipa cukura diabētu, mirdzaritmiju, perifēro artēriju slimību, hronisku nieru slimību.

Tiešu nejaušināti kontrolētu pētījumu (RCT), kuros salīdzināti klīniskie rezultāti AKEI ar ARB, ir maz — ONTARGET, OPTIMAAL un VALIANT, tāpēc izmanto metaanalīzi, lai netieši salīdzinātu dažādu antihipertensīvo zāļu pētījumu rezultātus. AKEI ir saistīti ar ievērojami samazinātu visu iemeslu mirstības un kardiovaskulāru notikumu risku, kas nav novērojams ARB gadījumā. Plaša 18 RCT datu metaanalīze pacientiem ar hipertensiju liecināja par ievērojami zemākiem riskiem visu iemeslu mirstības, kardiovaskulāras mirstības un miokarda infarkta gadījumā par labu AKEI, salīdzinot ar attiecīgo kontroles grupu, savukārt ARB neuzrādīja nekādu ietekmi uz šiem iznākumiem.

Indikācijas un ieguvumi

RCT novērotās atšķirības kardiovaskulārajos un nieru darbības rezultātos var būt saistītas ar AKEI un ARB atšķirīgajiem darbības mehānismiem. AKEI paaugstina bradikinīna līmeni, pastiprina bradikinīna reakciju un stimulē slāpekļa oksīda veidošanos. Bradikinīna līmeņa paaugstināšanās, lietojot AKEI, stimulē vazodilatāciju, asinsvadu caurlaidību un prostaglandīnu veidošanos, kā arī veicina fibrinolītiskā līdzsvara atjaunošanos, uzlabo endotēlija funkciju, uzlabo hipoksijas izraisītu neovaskularizāciju un samazina išēmiju. 

Tomēr ARB papildus AT1 receptoru bloķēšanai stimulē AT2 receptorus, kas samazina asinsspiediena izraisīto asinsvadu remodelāciju, nomācot perivaskulāru fibrozi, koronāro artēriju sabiezēšanu un asinsvadu bojājumu. Papildus šiem kardiovaskulārajiem ieguvumiem ARB ir saistīti ar aizsargājošu iedarbību nierēs (ko attiecina uz nieru RAAS blokādi) un smadzenēs (saistībā ar vidējās smadzeņu artērijas biezuma samazināšanos un mazāku smadzeņu asinsrites samazināšanos išēmijas laikā). 

Lai arī AKE inhibitoriem un ARB ir atšķirīgi darbības mehānismi, tie abi ir saistīti ar pretiekaisuma iedarbību un samazinātu oksidatīvo stresu.

Indikācijas RAB terapijai (kopsavilkums — ACC Amerikas Kardioloģijas koledža, AHA Amerikas Sirds asociācija, ESC Eiropas Kardioloģijas biedrība, ESH Eiropas Hipertensijas biedrība, ISH Starptautiskā Hipertensijas biedrība, LASH Latīņamerikas Hipertensijas biedrība, NICE Nacionālais veselības un aprūpes izcilības institūts, PVO Pasaules Veselības organizācija, KDIGO) apkopotas zemāk.

Arteriāla hipertensija

Pirmās izvēles līdzekļi sākotnējai terapijai ietver AKEI vai ARB (I, A). ARB varētu būt ieteicamāki pacientiem ar afroamerikāņu izcelsmi, jo, lietojot AKE inhibitorus, rodas angioedēmas risks. ARB lietošana ir saistīta ar zemāku ārstēšanas pārtraukšanas biežumu blakusparādību dēļ.

Koronāro artēriju slimība

• AKE inhibitori jāordinē visiem koronārās sirds slimības pacientiem ar stabilu stenokardiju, kuriem ir hipertensija, diabēts, kreisā kambara izsviedes frakcija ≤ 40 % vai hroniska nieru slimība, ja vien nav kontrindikāciju (I, A).
• Šiem pacientiem ieteicams lietot ARB, ja ir AKEI nepanesamība (I, A).
• AKE inhibitori ir ieteicami kā pirmās izvēles līdzeklis pacientiem ar nesen pārciestu miokarda infarktu.
• AKE inhibitoru lietošana jāsāk 24 stundu laikā visiem STEMI pacientiem ar priekšējo infarktu, sirds mazspēju vai kreisā kambara izsviedes frakciju ≤ 40 %, diabētu, ja vien nav kontrindicētu gadījumu (I, A).
• Šiem pacientiem ARB jālieto, ja ir AKE nepanesamība (I, B).
• AKE inhibitori ir pamatoti lietojami visiem STEMI pacientiem, ja vien tie nav kontrindicēti (IIa, A).
• AKE inhibitoru lietošana jāapsver pacientiem ar koronāru sirds slimību (KKS) ar ļoti augstu kardiovaskulāro notikumu risku (IIa, A).

Akūta vai hroniska sirds mazspēja

• AKE inhibitori ir ieteicami pacientiem ar hronisku HFrEF, ja ARNI nav panesami (I, A).
• ARB ieteicams lietot, ja ir AKEI nepanesamība (I, A).
• AKE inhibitori ir ieteicami, lai samazinātu SM hospitalizācijas un nāves risku HFrEF (I, A) gadījumā.
• Pacientiem ar HFpEF.
• Atsevišķiem pacientiem, īpaši pacientiem ar zemu kreisā kambara izsviedes frakciju (KKEF), var apsvērt ARB lietošanu, lai samazinātu hospitalizācijas nepieciešamību (2b, B).

Diabēts

• AKE inhibitori vai ARB ieteicami kā pirmās izvēles terapija hipertensijas ārstēšanai pacientiem ar diabētu un koronāro sirds slimību.
• AKE inhibitori vai ARB ir īpaši ieteicami pacientiem ar hipertensiju, mikroalbuminūriju, albuminūriju, proteinūriju vai kreisā kambara hipertrofiju (I, A).
• AKE inhibitori ir ieteicami, lai novērstu nopietnus kardiovaskulārus notikumus visiem pacientiem ar sirds un asinsvadu sistēmu (KKS) vai AKS un sistolisku kreisā kambara disfunkciju; pacientiem, kuri nepanes AKEI, jālieto ARB.

Hroniska nieru slimība

• AKE inhibitori jāapsver kā nieru slimības progresēšanas palēninātājs (IIa, BR). ARB var apsvērt, ja ir AKEI nepanesamība (IIb, C–EO).
• AKE inhibitori vai ARB ir ieteicami pacientiem ar mikroalbuminūriju vai proteinūriju (I, A).
• AKE inhibitori vai ARB pacientiem ar hipertensiju un proteinūriju.

Papildu ieguvumi

• Renīna–angiotenzīna sistēma ir svarīgs cirozes un portālās hipertensijas regulators. Aknu fibrozei progresējot, paaugstinās A II, īpaši AT1 receptora līmenis. ARB aknu cirozē veicina vazodilatāciju, pretaugšanas, proapoptotisku un pretiekaisuma iedarbību, tādējādi mazinot aknu fibroģenēzi un portālo hipertensiju. 
• Autoimūnas dermatoloģiskās slimības aptver daudzveidīgu slimību grupu (tostarp psoriāzi, sistēmisko sklerozi, vitiligo, sarkano vilkēdi un citas), kam raksturīgas patoloģiskas imūnās atbildes, kas vērstas pret ādu un ar to saistītajām struktūrām. Pēdējos gados jauni pierādījumi liecina par iespējamu renīna–angiotenzīna sistēmas iesaistīšanos šo slimību patoģenēzē un progresēšanā. Visām RAS komponentēm ir būtiska nozīme iekaisuma un citu imūnreakciju kontrolēšanā. AT1R aktivācija izraisa dažādas signālu kaskādes, kas saistītas ar iekaisumu, fibrozi un audu remodelāciju. ARB, AKEI vai alternatīvu RAS ceļa modulatoru mērķtiecīga iedarbība varētu potenciāli mazināt iekaisuma reakcijas, samazināt audu bojājumus un mazināt slimības izpausmes. Pētījumā ar losartāna ziedi mazinājās rētas pēc audu bojājuma.
• Ir ziņots, ka pārspīlēta smadzeņu RAS darbība ir saistīta ar dažādu neirodeģeneratīvu slimību, piemēram, Alcheimera slimības, amiotrofās laterālās sklerozes, multiplās sklerozes, Parkinsona slimības un citu neiroloģisku traucējumu, tostarp traumatiskas smadzeņu traumas un insulta, attīstību un progresēšanu, kā arī saistīta ar kognitīvo traucējumu un atmiņas deficīta attīstību, īpaši hipertensīviem pacientiem. ARB un AKEI ir potenciāla neiroprotektīva loma pret Alcheimera slimības patoģenēzi, nomācot oksidatīvo stresu un iekaisuma izraisītu smadzeņu neironu bojājumu. Smadzeņu RAS modulācija ar ARB un AKEI var būt efektīva, lai samazinātu Parkinsona slimības neiropatoloģijas risku.
• Ir daudz publikāciju par RAS blokatoru lomu mirdzaritmijas (arī pēc radiofrekvences kateterablācijas) attīstības aizkavēšanā. Novērojams pozitīvs efekts aritmogēnās kardiomiopātijas gadījumos, ventrikulāro ekstrasistoļu mazināšanā utt.; visos gadījumos darbība tiek saistīta ar fibrozes mazināšanu, sirds remodelācijas aizkavēšanu, pretiekaisuma darbību, kā arī hipertensijas un sirds mazspējas mazināšanu. 
• Profilaktiska AKEI vai ARB terapija pacientiem ar krūts vēzi, kuriem tiek veikta ķīmijterapija, ievērojami samazina kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanos. 

RAS blokatoru kontrindikācijas

• Smaga aortas stenoze — palielina spiediena starpību starp kreiso kambari/asinsvadiem.
• Smaga hiperkaliēmija.
• Simptomātiska hipotensija.
• Renovaskulāra hipertensija (divpusēja nieru artērijas stenoze vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenoze) — normāli eferentā arteriola ir šaurāka nekā aferentā, tādējādi uztur nieru kapilāru spiedienu; novēršot šo sašaurinājumu, var veidoties pēkšņs glomerulārās filtrācijas samazinājums.
• Grūtniecība — RAS blokatoru lietošana visos trimestros izraisa iedzimtas anomālijas, nedzīvi dzimušus bērnus un jaundzimušo nāvi.

• Angioedēma.

AKE inhibitori/ARB nav kontrindicēti, taču tie jālieto piesardzīgi šādos gadījumos:

• vidēja nieru mazspēja (seruma kreatinīns < 30 mg/dl),
• viegla hiperkaliēmija (K + < 5,5 mEq/l),
• asimptomātiska hipotensija.

Lietojot AKEI, bieža blakusparādība ir klepus, kas saistīts ar bradikinīna darbību; tad vēlams mainīt terapiju uz ARB, kam klepus blakne novērojama ļoti reti.

Noslēgumā

Kardiovaskulāro slimību attīstības patoģenēze ir multifaktoriāls kopums, tomēr visur ļoti svarīga nozīme ir tieši renīna–angiotenzīna–aldosterona sistēmai, kuru visprecīzāk bloķē RAB. Nenoliedzami mūsdienu terapijā ar labiem rezultātiem kardiovaskulāro problēmu risināšanā stabili ienāk jaunie medikamenti, tādi kā ARNI, SGLT2 inhibitori, GLP1 RA, finerenons, vericiguats, bet tikai renīna–angiotenzīna sistēmas blokatoriem ir ļoti augsta līmeņa indikācijas gandrīz visās ESC vadlīnijās.

SAĪSINĀJUMI

AKEI — angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori
ARB — angiotenzīna receptoru blokatori
RAB — renīna–angiotenzīna sistēmas blokatori
RAAS — renīna–angiotenzīna–aldosterona sistēma
A I — angiotenzīns I
A II — angiotenzīns II
RCT — nejaušināti kontrolēti pētījumi
SAS — sistoliskais asinsspiediens
STEMI — ST elevācijas miokarda infarkts
KSS — koronārā sirds slimība
HFrEF — sirds mazspēja ar samazinātu izsviedes frakciju
HFpEF — sirds mazspēja ar saglabātu izsviedes frakciju
KKEF — kreisā kambara izsviedes frakcija
ARNI — angiotenzīna receptoru neprilizīna inhibitors
SGLT2 — nātrija glikozes līdztransportviela 2
GLP1 RA — glikagonam līdzīgā peptīda 1 receptoru agonisti