Starptautiskās vadlīnijas (GINA 2024, ERS/ATS) definē aptaukošanos kā nozīmīgu astmas komorbiditāti, kas būtiski ietekmē slimības smagumu, kontroli un terapijas efektivitāti. [2; 3] Arvien vairāk pētījumos ir pierādīts, ka adipozitāte pati par sevi var radīt astmas fenotipu, kam raksturīgi izteiktāki simptomi, sliktāka atbilde uz terapiju un lielāku veselības aprūpes resursu nepieciešamību. [4]
Epidemioloģija: kāpēc problēma kļūst aktuāla?
Adipozitāte kļuvusi par Eiropas Savienības “jauno normu” — 2023. gadā ar to dzīvoja aptuveni katrs piektais pieaugušais. Pētījumi liecina, ka līdz pat 60 % jeb katrs otrais vai trešais smagas astmas pacients ir ar adipozitāti. Tas nozīmē, ka gandrīz vienai trešdaļai pacientu ir mazākas iespējas sasniegt astmas kontroli. [1; 4] Šie rezultāti ir apstiprināti vairākos kontrolētos pētījumos, kuros pacientiem ar adipozitāti, saņemot vienādu inhalējamo kortikosteroīdu devu, terapijas atbilde ir būtiski vājāka nekā pacientiem ar normālu ķermeņa masas indeksu. [7]
Svarīgi atcerēties, ka tādi simptomi kā elpas trūkums un sēkšana raksturīgi arī pacientiem ar lieko svaru un var imitēt bronhiālo astmu, tādēļ nepieciešams veikt astmas diagnostiku, izmantojot plaušu funkcionālos testus, nevis balstīties tikai uz simptomiem, kas noved pie bronhiālas astmas hiperdiagnostikas. [8]
Kas notiek adipozu pacientu plaušās?
Mehāniskie faktori
- Taukaudi ap krūšu kurvi un vēderu mehāniski ierobežo plaušu izplešanos, samazinot plaušu funkcionālo reziduālo kapacitāti (FRC), kas rezultējas ar mazo elpceļu daļēju slēgšanos jeb kolabēšanu izelpā. [4; 9]
- Mazo elpceļu kolapss izelpas laikā izraisa sliktāku ventilācijas–perfūzijas attiecību un elpas trūkumu slodzes laikā. [4; 9]
- Šauri mazie elpceļi veicina izteiktāku hiperreaktivitāti fiziskas slodzes un elpceļu infekcijas laikā. [4; 10]
Taukaudi ir aktīvs endokrīns orgāns, kas ietekmē hormonu un citu aktīvu vielu produkciju organismā: palielina leptīna produkciju, kas veicina elpceļu remodulāciju un gludo muskuļu proliferāciju, [6] samazina adiponektīna produkciju, kas mazina pretiekaisuma aktivitāti, [6; 11] producē IL–6, TNF–alfa, IL–17, kas var radīt neitrofīlu sistēmisku iekaisumu. [6; 12] Šāds iekaisuma tips nereaģē uz inhalējamiem kortikosteroīdiem (IKS), kas izskaidro terapijas neefektivitāti adipoziem pacientiem. [7; 12]
Steroīdu rezistence
Steroīdu rezistence adipozitātes gadījumā samazina gan inhalējamo, gan sistēmisko steroīdu efektivitāti. Samazinās šūnu spēja aktivizēt pretiekaisuma kaskādi, jo tiek traucēta glikokortikoīdu receptoru funkcija un signālu tālāknodošana šūnām, kā rezultātā pretiekaisuma reakcijas aktivitāte ir vājāka, un terapijas efekts mazinās. [12] Tādēļ adipoziem pacientiem, paaugstinot IKS devas, bieži nemazinās astmas simptomātika.
Komorbiditātes, kas pasliktina astmas simptomātiku
Aptaukošanās, kā iepriekš minēts, pati par sevi pastiprina astmas simptomātiku, bet tā vienlaikus var radīt citus stāvokļus, kas imitē vai pasliktina astmas gaitu: obstruktīva miega apnoja (OSA), adipozitātes hipoventilācijas sindroms (OHS), gastroezofagiālā atviļņa slimība (GEAS), depresija, trauksme, 2. tipa cukura diabēts. [4; 5]
Pētījumi norāda, ka šo blakusslimību ārstēšana būtiski uzlabo astmas simptomu kontroli. [13]
Adipozitātes–astmas fenotipi, un kas par tiem ir jāzina
- De novo astma adipoziem pacientiem: izteikts elpas trūkums, īpaši slodzes laikā, nav raksturīgas alerģiskas izpausmes, vāja atbilde uz inhalējamiem kortikosteroīdiem, reti vēro eozinofīliju un paaugstinātu FeNO. [4]
- Jau esoša bronhiālās astmas diagnoze, kam pievienojas adipozitāte: pakāpeniski pasliktinās astmas kontrole, pieaug uzliesmojumu biežums, biežāka glābējinhalatoru lietošana. [4]
- Smaga astma ar adipozitāti: smagi simptomi arī bez būtiskas plaušu funkcijas pasliktināšanās, ārstēšana ir sarežģīta, nereti nepieciešams sākt terapiju ar bioloģiskajiem medikamentiem, atbilde uz terapiju ir vāja, arī lietojot kombinētu terapiju ar inhalējamajiem kortikosteroīdiem un bioloģiskajiem medikamentiem. [14]
Diagnostiskie izaicinājumi pacientiem ar adipozitāti un aizdomām par astmu
Astmas diagnostika pacientiem ar adipozitāti ir sarežģīta, jo aptaukošanās pati par sevi var radīt simptomus, kas atgādina astmu, bet patiesībā nav saistīti ar bronhu obstrukciju. Visbiežāk sastopamais simptoms, kas raksturīgs gan bronhiālajai astmai, gan adipozitātei, ir elpas trūkums pie minimālas slodzes — tas visbiežāk liek cilvēkiem vērsties pēc medicīniskas palīdzības.
Šos simptomus lielā mērā nosaka samazināta plaušu izplešanās spēja, kas ir ierobežota apkārtējo taukaudu un palielināta abdominālā spiediena dēļ. Samazināta plaušu izplešanās spēja rada samazinātu reziduālo tilpumu plaušās, kas savukārt rezultējas ar mazo elpceļu kolapsu, nevis bronhu spazmām, kas ir raksturīgas bronhiālajai astmai. [4; 9]
Elpceļu sēkšana pacientiem ar adipozitāti ne vienmēr nozīmē obstrukciju, bet gan turbulentas plūsmas radītu skaņu šaurākos augšējos elpceļos un bieži noved pie bronhiālās astmas hiperdiagnostikas.
Aaron et al. (2008) pētījumā norāda, ka gandrīz trešdaļai adipozu pacientu, kuriem bija diagnosticēta astma, tā netika apstiprināta ar objektīviem testiem. [8]
Tāpēc pacientiem ar adipozitāti nepietiek tikai ar simptomiem — jāveic spirometrija. Ja spirometrija ir normāla, bet simptomi saglabājas, jāapsver bronhoprovokācijas testa veikšana. Jāizvērtē, vai sūdzības labāk neizskaidro komorbiditātes (OSA, GEAS, anēmija, sirds mazspēja u. c.). [2; 8]
Bieža kļūda ir spirometrijas interpretācija: samazināts izelpotais rezerves tilpums un funkcionālā reziduālā kapacitāte pacientam ar adipozitāti var radīt pseidoobstruktīvu izelpas līkni, lai gan patiesās obstrukcijas nav. Tāpēc plaušu tilpumu mērījumi, piemēram, ķermeņa pletismogrāfija un bronhoprovokācijas tests, ir īpaši svarīgi, ja terapija nav efektīva vai klīniskā aina neatbilst tipiskai astmai. [2; 4]
Svarīga praktiskā atziņa — ja pacientam ar adipozitāti simptomi ir ļoti izteikti, bet forsētās izelpas tilpums pirmajā sekundē (FEV1) un reversibilitāte ir normāla, jāapdomā, vai dominē mehāniskas vai iekaisīgas izmaiņas. Šādos gadījumos astmas terapijas eskalācija nedos labu efektu, un jāfokusējas uz svara mazināšanu, slodzes tolerances uzlabošanu un blakus slimību kontroli. [2; 4]
Kādēļ terapija nestrādā tik labi?
Kā iepriekš minēts, pacientiem ar adipozitāti ir nepieciešamas lielākas kortikosteroīdu devas rezistences dēļ. Lielas kortikosteroīdu devas paaugstina risku attīstīties tādām nopietnām komplikācijām kā infekcijas, osteoporoze un cukura diabēts. [12]
Dati liecina, ka bioloģisko medikamentu efektivitāte ir variabla — pacientiem ar adipozitāti remisijas iespējamība, saņemot bioloģisko terapiju, ir par 47 % mazāka nekā pacientiem ar normālu ķermeņa masas indeksu. [14; 17; 18]
Omalizumabs, mepolizumabs, benralizumabs un dupilumabs ir efektīvi, taču daudzos pētījumos novērots, ka uzlabojumu amplitūda pacientiem ar augstu ķermeņa masas indeksu ir mazāka. [14]
Tezepelumaba efektivitāte adipoziem pacientiem vēl nav pētīta, taču teorētiski šī medikamenta efektivitāte adipoziem pacientiem varētu būt neizmainīta, jo medikaments iedarbojas agrākā iekaisuma posmā. [2; 20]
Terapijas optimizācijas algoritms
Astmas ārstēšana pacientiem ar adipozitāti prasa citādu pieeju, ņemot vērā kortikosteroīdu rezistenci, komorbiditātes un mehāniskos elpošanas ierobežojumus. [2; 3]
1. solis: pārliecināties par diagnozes precizitāti.
- Vai plaušu funkcionālajos testos vērojama obstrukcija un reversibilitāte?
- Ja spirometrijas dati nav pārliecinoši, jāveic bronhoprovokācijas tests!
- Diferenciāldiagnostika (OSA, OHS, GEAS, hroniska sirds mazspēja u. c.). [2; 8]
2. solis: inhalatora lietošanas tehnika un pacienta līdzestība. Pacientiem ar adipozitāti nereti ir samazināts elpošanas tilpums, tāpēc biežāk jāizvēlas krājtelpas vai elpošanas sinhronizāciju neprasoši inhalatori un jāpārliecinās par pietiekamu ieelpas plūsmas ātrumu, īpaši sausā pulvera (DPI) inhalatoriem. [2]
3. solis: optimizēt pamatterapiju.
- Ja pacientam dominē astma ar zemu 2. tipa iekaisuma aktivitāti (T2–low), inhalējamie kortikosteroīdi būs mazefektīvi, tādēļ nevajadzētu pārmērīgi paaugstināt to devu;
- Ieteicama kombinētā terapija ar IKS kombinācijā ar ilgstošas darbības β2–agonistiem (IKS/LABA), daļai pacientu arī ilgstošas darbības muskarīna receptoru antagonisti (LAMA). [2; 3]
4. solis: komorbiditāšu aktīva kontrole. Ikviens pacients ar adipozitāti un bronhiālo astmu obligāti jāskrīnē uz OSA, OHS, GEAS, depresiju un trauksmi, 2. tipa cukura diabētu un hronisku rinosinusītu. Šo slimību ārstēšana bieži uzlabo astmas kontroli vairāk nekā IKS devas palielināšana. [13]
5. solis: apsvērt bioloģisko terapiju. Bioloģiskie medikamenti var būt efektīvi, taču adipozitāte samazina remisijas iespējamību gandrīz par 50 %.
- atbildes reakcija uz omalizumabu un mepolizumabu ir variabla;
- benralizumabs un dupilumabs saglabā efektivitāti, tomēr mazāk izteikti nekā pacientiem ar normālu ĶMI;
- bioloģisko terapiju jāizvēlas, vadoties no astmas fenotipa, eozinofilo leikocītu skaita asinīs un FeNO. [14]
6. solis: svara samazināšana kā terapijas pamats. Tas ir vienīgais terapijas veids, kas vienlaikus samazina simptomus, uzlabo plaušu funkciju un mazina steroīdu rezistenci:
- 5—10 % svara zudums → būtisks simptomu atvieglojums, labāks FEV1;
- GLP–1RA (semaglutīds, liraglutīds) terapija var mazināt astmas uzliesmojumus;
- bariatriskā ķirurģija — visefektīvākā metode smagas adipozitātes gadījumā. [9; 13; 21]
Visefektīvākā terapija — svara samazināšana
Pētījumos pierādīts, ka 5—10 % svara zuduma būtiski samazina astmas simptomus, uzlabojas FEV1, samazinās nepieciešamība pēc glābējinhalatora un būtiski uzlabojas dzīves kvalitāte. [13; 24]
Svarīga ir dzīvesveida maiņa, pilnvērtīgs uzturs, kā arī regulāras fiziskās aktivitātes. Bieži pacientiem nepieciešama uztura speciālista iesaiste. [13]
Arvien biežāk pacienti izvēlas farmakoterapiju kā pirmo soli svara mazināšanā, un tā kļūst arvien populārāka mūsdienu sabiedrībā. Terapija ir efektīva, bet pirms tās nozīmēšanas jāsaprot, ka dzīvesveids un uzturs ir svarīga sastāvdaļa, lai svara zudums saglabātos ilgtermiņā. [13]
Bariatriskā ķirurģija ir visefektīvākā metode smagas adipozitātes ārstēšanā, un rezultātā tā samazina arī astmas simptomus, uzliesmojumu biežumu un nepieciešamību pēc augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām. [9; 13]
Jaunie pētniecības virzieni astmas un adipozitātes jomā
Adipozitātes–astmas fenotips ir viena no visstraujāk augošajām pētniecības jomām pneimonoloģijā. Jaunie dati sniedz cerību par precīzāku terapiju pacientiem, kuri slikti reaģē uz tradicionālo ārstēšanu. [4; 13]
Pretiekaisuma ceļa agrīna blokāde: tīmusa stromas limfopoetīns (TSLP) un IL–33 inhibitori
Bioloģiskie medikamenti, kas bloķē epiteliālās izcelsmes citokīnus (TSLP, IL–33), varētu būt īpaši efektīvi pacientiem ar zemu T2 aktivitāti un neitrofīlu iekaisumu, kas ir tieši adipozitātei raksturīgais fenotips. [20]
Tezepelumabs (anti–TSLP) jau ir apstiprināts smagas bronhiālās astmas terapijā. Teorētiski tas varētu būt efektīvāks pacientiem ar aptaukošanos, jo darbojas neatkarīgi no eozinofilo leikocītu skaita. [2; 20] Ipetekimabs (anti–IL–33) šobrīd ir 3. fāzes pētījumos; pētījumos novērots efekts tieši neitrofīla iekaisuma gadījumā. [20]
Personalizētas devas bioloģiskajiem medikamentiem
Pieaug interese par to, vai bioloģisko medikamentu devas nākotnē būtu jāpielāgo ķermeņa masai. Šobrīd lielākajai daļai bioloģisko medikamentu ir fiksētas devas, tomēr pētījumi rāda, ka pacientiem ar augstāku ĶMI klīniskā atbilde ir vājāka, un šobrīd tiek izvērtēts, vai devas pielāgošana uzlabotu iznākumus. [14; 22]
Jaunās kombinētās svara samazināšanas terapijas
Inkretīnu kombinācijas (GLP–1 + GIP + glukagons), piemēram, pētījumos ar retatrutīdu, kas ir jaunās paaudzes trīskāršs hormona receptoru agonists, tika novērota nozīmīga ķermeņa svara samazināšanās pacientiem ar aptaukošanos — vidēji līdz pat 22—24 % svara zuduma pēc 48 nedēļām terapijas, salīdzinot ar placebo grupu. [21]
Pieejamie dati liecina, ka daļai pacientu ar astmu un lieko svaru klīniska remisija varētu būt sasniedzama galvenokārt ar mērķtiecīgu svara samazināšanu, nevis ar elpceļu iekaisuma farmakoloģisku nomākšanu. [13; 24]
Bioloģiskās terapijas “inhalējamā nākotne”
Šobrīd norisinās vairāki pētījumi par inhalējamajiem smagas astmas bioloģiskajiem medikamentiem, kas potenciāli varētu būt efektīvāki pacientiem ar adipozitāti, jo sistēmiskā rezistence un nepieciešamība pēc lielākām devām šajā gadījumā nav izšķiroša. Šobrīd tiek pētīti vairāki medikamenti:
- Inhalējamie TSLP inhibitori, piemēram, ekleralimabs (CSJ117) — monoklonāla antiviela, kas paredzēta tiešai TSLP blokādei elpceļos. Agrīnās fāzes pētījumos parādīts, ka inhalējama anti–TSLP terapija var samazināt alerģisku reakciju un elpceļu hiperreaktivitāti jau pēc īslaicīgas lietošanas. [20]
- Nebulizējamas bioloģiskās molekulas, kas ļauj bioloģisko terapiju nogādāt tieši bronhos un mazina sistēmisku iedarbību. Šādi preparāti izmanto nanodaļiņu tehnoloģijas, kas atvieglo antivielu transportu caur elpceļu epitēliju. [22; 23]
- Lokālās darbības IL–13 blokatori, kas tiek izstrādāti kā inhalējamas molekulas, kas tieši mērķētas uz T2 iekaisumu bez sistēmiskas iedarbības. Šī pieeja var būt īpaši noderīga pacientiem ar augstu ķermeņa masas indeksu, kuriem sistēmisko bioloģisko terapiju efekts ir vājāks. [22; 23]
Šie pētījumi norāda uz jaunu iespējamo terapijas virzienu — bioloģiskas iedarbības nodrošināšanu tieši elpceļos, apejot sistēmiskos mehānismus, kas adipozitātes gadījumā bieži ierobežo ārstēšanas efektivitāti. Inhalējamie bioloģiskie medikamenti varētu sniegt efektīvāku iekaisuma kontroli un mazāku blakņu risku, kas saistīta ar sistēmisku bioloģisko medikamentu lietošanu. [22; 23]
